阿尔茨海默病与自噬

王行健 郑 玮

(中国医科大学基础医学院组织学与胚胎学教研室，辽宁 沈阳 110122)

阿尔茨海默病与自噬

王行健 郑 玮

(中国医科大学基础医学院组织学与胚胎学教研室，辽宁 沈阳 110122)

阿尔茨海默病；自噬；基因

阿尔茨海默病(AD)是一种普遍流行于老年群体的以记忆、行为、学习功能障碍为主要特征的神经退行性疾病，占全部老年期痴呆的80%左右〔1〕。自噬(Autophagy)是一种正常的、调节性的回收衰老细胞组分、清除结构或功能异常细胞器或蛋白聚合物的细胞生理过程〔2,3〕。自噬分为三种方式：有自噬体形成的大自噬、溶酶体膜内陷发生的小自噬、针对错误结合蛋白的分子伴侣介导自噬(CMA)(下文中“自噬”均指“大自噬”)。在神经系统中，自噬活动旺盛、自噬体清除速率较高，实时清除异常细胞组分防止蛋白凝集，起到维持神经细胞稳态的作用〔4〕。研究表明，自噬异常与AD、帕金森综合征、肌萎缩型脊髓侧索硬化症等多种神经退行性疾病关系密切〔3〕。笔者通过查阅大量文献，概述自噬的过程及调控机制，阐明自噬与AD相关病理变化的关系，总结与AD的发生关系密切的自噬基因，并列举通过调节自噬干预AD的研究进展，为AD与自噬的进一步研究提供方向。

1 自噬过程及调控

早在1963年，de Duve等就在电镜下观察到了自噬过程。但是直到近20年，对自噬分子机制的认识才逐渐深入。

1.1 自噬的过程 自噬过程可概括为三个阶段〔5〕：①在相关刺激的诱导下，内质网或高尔基体膜脱落形成双层膜结构——吞噬泡，在被吞噬组分周围延伸并逐渐融合；②完全融合的吞噬泡包绕被吞噬组分形成自噬体；③自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autolysosome)，被吞噬组分被溶酶体中的酶类水解，氨基酸等水解产物被释放至细胞质再次利用〔6〕。

1.2 自噬的核心分子机制 由自噬相关基因(ATg)编码的自噬相关蛋白(Atg蛋白)是自噬过程分子机制的主要参与者。自噬分子机制中最重要的是自噬体的形成，称为核心分子机制〔7〕。相应地，参与这一过程的Atg蛋白称为核心Atg蛋白。在自噬体形成的过程中，核心Atg蛋白被招募至吞噬泡形成位点(PAS)，参与吞噬泡的产生与融合，启动自噬过程。

有4类核心Atg蛋白依次发挥作用〔8〕：①unc- 51- like 激酶(ULK)复合物：哺乳动物的ULK复合物ULK1、ULK2类似于酵母中启动自噬的Atg1蛋白，在雷帕霉素靶蛋白复合体(mTORC)1的调控下诱导自噬体的形成。②双泛素样蛋白耦联系统(Atg12 和 Atg8/LC3)：Atg12与Atg8/LC3是两种泛素样蛋白，共同参与吞噬泡膜的延长与扩展，构成双泛素样蛋白耦联系统。其中Atg12在Atg5、Atg7、Atg10、Atg16L等自噬相关蛋白或蛋白复合体的配合下发挥作用。而Atg8/LC3在Atg4的作用下产生微管相关蛋白 1 轻链 3- Ⅰ(MAP1LC3- Ⅰ,LC3- Ⅰ)，LC3- Ⅰ与磷脂酰乙醇胺结合形成MAP1LC3- Ⅱ(LC3- Ⅱ)。LC3- Ⅱ持续黏附于吞噬泡膜，直到与溶酶体融合后仍不解离，因此可作为自噬的标志性分子〔9〕。另外，最近研究证实，Atg12 与 Atg8/LC3之间存在复杂的相互作用，但是其详细机制仍待进一步研究。③磷脂酰肌醇- 3- 激酶(PI3K)/ Vps34复合物：哺乳动物中PI3K- Ⅰ类与PI3K- Ⅲ类复合物参与自噬体的成熟。PI3K- Ⅰ类复合物包括Vps34,Vps15,Atg6,and Atg14，其中Vps34的脂激酶活性有助于招募更多下游Atg蛋白。PI3K- Ⅲ类复合物包括hVps34、Beclin- 1以及p150，其中Beclin- 1是重要的自噬调节位点〔10〕。④Atg9/mAtg9与VMP1：跨膜蛋白Atg9/mAtg9、囊泡膜蛋白VMP1以及与Atg9/mAtg9运动相关的Atg18/WIPI- 1也参与哺乳动物的自噬过程〔8〕。

1.3 自噬的调控 虽然自噬调控网络的复杂机制仍待研究，但其中一些调控因子的作用已被证实。这些调控因子主要通过作用于核心Atg蛋白影响自噬的核心分子机制，进而促进或抑制PAS的形成、调节自噬过程〔3〕。

研究较为透彻的调控机制包括：①针对ULK复合物的调控：mTORC1与ULK相互作用调控自噬体的形成。当细胞自噬水平较低时，mTORC1活化，磷酸化ULK复合物组分，抑制自噬体的形成。而当细胞接收到自噬诱导信号后，mTORC1受抑制，ULK复合物组分去磷酸化并移至内质网、高尔基体，参与自噬体的形成〔11〕。mTORC1是雷帕霉素作用的靶点，雷帕霉素可通过抑制mTORC1诱导自噬。此外，AMPK信号传导通路、抑癌基因p53等也可通过间接作用于mTOR调节自噬〔12,13〕。②针对PI3K通路调控：相关研究表明，3- 甲基腺嘌呤抑制剂(3- MA)〔14〕、渥曼青霉素(Wm)〔15〕等物质均可通过抑制PI3K复合物负向调控自噬过程。另外，Bcl- 2可通过干扰Beclin- 1与hVps34的结合影响PI3K通路，进而抑制自噬。相反地，神经元中BECN1等物质可促进Beclin- 1合成，进而促进自噬〔16〕。最近的研究还发现，死亡诱导蛋白激酶(DAPK)可通过磷酸化激活Beclin- 1诱导自噬〔17〕。

2 自噬与AD的病理变化

AD 的两个特征性病理改变：①临床症状累积脑区的神经元细胞内tau蛋白过度磷酸化造成的神经元纤维缠结(NFTs)；②弥漫于整个大脑皮层的β 淀粉样蛋白(Aβ)老年斑〔18〕。此外，神经细胞炎症表现、颗粒泡变性、平野小体和脑血管的改变也有报告〔19,20〕。

2.1 自噬与Aβ代谢 Aβ由β淀粉样前体蛋白(APP)经β- 分泌酶、γ- 分泌酶级联切割产生。成熟于高尔基体的APP经细胞内网状结构向细胞膜转运。转运过程中，APP通过细胞内吞自噬途径被有网格蛋白包被的囊泡内化形成自噬体，并与内体融合，随后先被内体中的β- 分泌酶水解产生羧基末端片段(APP- CTF)，再被γ淀粉酶进一步降解产生Aβ〔21〕。

正常情况下，细胞囊泡通过溶酶体途径代谢速率很高，由细胞自噬途径产生的Aβ量很少，不会造成Aβ堆积。转基因AD小鼠实验表明〔22〕，与自噬体形成关系密切的Beclin- 1表达降低更易于出现Aβ堆积，提示了自噬异常对Aβ堆积的作用。Yu等〔23〕针对AD患者脑组织的尸检结果也发现大量含有Aβ1～40、Aβ1～42、APP以及分泌酶的自噬囊泡，进一步表明，自噬体转运异常或溶酶体对自噬体内容物降解效率的下降，是导致自噬体堆积、大量Aβ形成，并在细胞外堆积形成老年斑的重要原因。

过度堆积的Aβ亦可反作用于自噬。Hung等〔24〕的实验表明，给予外源Aβ1～42的神经细胞更易于表达低水平LC3- Ⅱ(自噬标记物)提示了Aβ对神经细胞自噬的抑制作用。Aβ的输水羧基端可能通过影响生物膜系统的结构和功能干扰正常的自噬过程：①Aβ影响内质网、高尔基体的运输作用，使自噬体的转运以及与溶酶体融合的过程受到影响〔25〕；② Aβ对溶酶体膜稳定性的破坏也会影响溶酶体的功能，进而抑制自噬底物的降解。但是最近又有研究发现Aβ可通过诱导Atg12、刺激自噬囊泡(AV)的形成、上调溶酶体讲解机制促进自噬〔26〕。总之，Aβ对自噬的影响相对复杂，促进作用与抑制作用哪方面效果更显著仍待研究。

2.2 自噬与tau蛋白过度磷酸化 除Aβ过度堆积外，NFT是AD另一特征性病理改变。NFT是指神经元细胞核周围的无膜束状异常纤维包涵体，主要由过度磷酸化的tau蛋白形成〔21〕。

Tau蛋白对稳定微管结构起重要作用。在正常的脑组织中，tau蛋白主要以低磷酸化的活性形式存在；而在AD患者的脑组织中，磷酸化的ADP- tau和PHF- tau蛋白比例明显增高〔27〕。过度磷酸化后的tau蛋白失去促进微管组装的生物学活性，且表现出抗蛋白水解酶的神经毒性〔28,29〕。

早期的动物实验表明，当使用氯喹、3- MA等自噬抑制剂处理，或通过激活mTOR通路抑制自噬时，tau蛋白磷酸化程度增高、AD相关病理表现更为严重〔30〕。进一步研究证实，过度磷酸化的tau蛋白是在自噬受体NDP52的协助下通过溶酶体自噬途径清除〔31〕。因此，当自噬过程出现异常时tau蛋白清除会受到影响。

过度磷酸化的tau蛋白堆积会进一步影响自噬过程。在神经细胞的自噬过程中，自噬体需要沿微管运输至细胞体与溶酶体融合〔32〕，因此由tau蛋白异常引起的微管结构不稳定会抑制自噬，加剧AD的病理进程。最近研究发现，tau蛋白与Aβ对AD的病理改变有协同作用：tau蛋白的过度磷酸化受Aβ诱导；Aβ堆积导致临床症状也有赖于tau蛋白的参与〔27〕。但是，精细的调控机制仍待进一步研究。

3 自噬与AD相关基因的作用途径

早在20世纪90年代开始，研究人员就已通过关联分析的方法发现了3种与早发型AD相关的致病基因：APP、早老素(PS)1和PS2及与迟发型AD关系密切的风险因素——载脂蛋白(Apo)E。但是在接下来的15年中，几乎没有再发现其他与AD明确相关的基因。直到近几年，随着基于全基因组基因分型与二代测序技术的全基因组关联分析(GWAS)研究代替传统的基因关联分析，才又陆续发现20余个与AD有低风险关联的基因组。

对迄今为止发现的作用于自噬的AD相关基因进行汇总，可将其分为4类〔33〕：①Aβ代谢相关基因；②胆固醇代谢相关基因；③内吞作用相关基因；④免疫应答相关基因。这些基因中参与自噬调控者为数不少。

3.1 Aβ代谢相关基因 与Aβ代谢相关的AD基因主要包括APP、PS1、PS2以及ApoE。其中，异常的APP、PS1、PS2基因常见于遗传性早发型AD家系中，呈常染色体显性遗传；患者发病年龄以45～55岁为主，较晚者也在65岁之前发病〔33〕。ApoE基因与典型的迟发型AD有关。患者60～70岁发病，且纯合子发病风险高于杂合子。

APP基因位于21号染色体长臂，是最先发现的AD相关基因。淀粉级联假说认为，在遗传性早发型AD家系中，APP基因错义突变导致APP蛋白α、β或γ分泌酶切割位点附近氨基酸序列改变，破坏APP、Aβ稳态，进而致使自噬体中Aβ堆积。特别地，唐氏综合征患者由于21号染色体基因剂量增加，结构正常的APP蛋白表达量增多，也会引起一定程度的Aβ堆积，在成熟期之前就表现出AD症状。

PS基因突变是引起遗传性早发型AD最普遍的遗传因素。PS基因包括位于14号染色体的PS1基因以及与之同源的位于1号染色体的PS2基因，为常染色体显性遗传。PS的裂解片段为γ- 分泌素的组分之一。早期研究认为，PS裂解片段结构改变影响γ- 分泌素的正常功能、诱使APP异常代谢产生大量Aβ42是PS基因突变引发AD的主要机制〔34〕。而近些年的研究发现，PS对细胞自噬的影响也在AD发生中起关键作用：①PS通过与溶酶体膜双孔钙通道(TPCs)相互作用，促进溶酶体内外Ca2+转运，而Ca2+在自噬体- 溶酶体融合以及后续的自噬内容物降解过程中起重要作用〔35,36〕；②PS1全蛋白与囊泡ATP酶的V0a1亚单位相互作用，维持ATP酶的活性，参与溶酶体酸化、自噬底物降解等一系列过程〔37〕。PS基因突变会导致自噬体- 溶酶体融合、自噬底物降解等自噬过程受影响，进一步促进Aβ、磷酸化tau蛋白等有害物质堆积，加剧AD病理变化。

解聚素与金属肽酶结构域(ADAM10)是主要的α- 分泌酶。α- 分泌酶具有神经营养及神经保护作用，在Aβ结构域内裂解APP形成非淀粉样片段〔38〕。ADAM10基因突变导致α- 分泌酶结构异常，与遗传性迟发型AD有关。Maurer等〔39〕的实验证实，自噬可调控小鼠上皮细胞中ADAM10水平，但是两者之间的关系仍待进一步研究〔40〕。

3.2 胆固醇代谢相关基因 与胆固醇代谢相关的AD基因主要包括ApoE、CLU、ABCA7、SORL1等，其中ApoE是与迟发型AD关系最为直接的风险因素，也是发现较早的AD相关基因之一；而CLU、ABCA7、SORL1等基因是近几年采用GWAS分析才陆续发现的〔41,42〕。

ApoE基因位于19号染色体长臂，可调控脂蛋白代谢〔43〕。神经系统中，ApoE主要在星型胶质细胞中表达〔44〕，在胆固醇运输、神经可塑性及神经感染中发挥重要作用〔45〕。大量实验研究表明，ApoE可与Aβ结合并调节其清除过程〔45,46〕。ApoE以ApoEε2、ApoEε3、ApoEε4等三种形式存在，不同形式对AD的影响各不相同。其中ApoEε3为ApoE最普遍的存在形式，对AD的影响并不明显；ApoEε4通过加快Aβ纤维形成、促进脑实质内Aβ堆积〔45〕增加迟发型AD风险、使发病年龄提前，且严重程度与携带基因数量相关；相反地，ApoEε2可降低AD发病风险、推迟发病年龄〔47〕。自噬参与ApoEε4诱发AD的发病机制：①Nixon〔3〕实验证明，ApoEε4加剧Aβ对溶酶体膜稳定性的影响，抑制自噬体- 溶酶体融合及自噬底物降解；②ApoEε4导致的Aβ堆积也会通过影响自噬进一步加重AD。

CLU基因位于8号染色体短臂，编码丛生蛋白〔33〕。丛生蛋白也是一种Apo。早期的离体实验提示，丛生蛋白可与Aβ相互作用促进纤维形成；Demattos 等〔44〕实验也证明，CLU基因敲除小鼠可溶性Aβ水平升高、纤维形成减少、神经元营养状态恶化。但后续研究发现，CLU基因对AD的发生也有抑制作用：①丛生蛋白可通过补体系统调节免疫应答中攻膜复合体的形成，负向调控神经炎症反应；②CLU基因中的数个单核苷酸多态片段(SNPs)可防止迟发型AD的发生〔48〕。最近又有文献报告，在癌症应急刺激下，丛生蛋白可通过促进LC3脂化诱导自噬体形成〔49〕。CLU基因对AD发生的综合效应及其在神经细胞中与自噬的关系仍待进一步研究。

ABCA7基因位于19号染色体长臂，编码ATP结合盒转运蛋白(ABC)A7〔50〕。ABCA7属于ABC转运蛋白超家族，可通过促进胆固醇外流、抑制Aβ分泌防止AD发生〔51〕。但是ABCA7与自噬的关系尚无报道。

3.3 内吞作用相关基因 内吞作用参与APP的正常降解，对释放神经递质、维持突触活性都有重要作用，可降低AD患者神经毒性、延缓AD病程进展。GWAS分析已证实，BIN1、PICALM、CD2AP、EPHA1、SORL1等内吞作用相关基因与AD发病风险密切相关〔33〕，其中的BIN1、CD2AP基因也参与自噬过程的调控〔40〕。

CD2AP基因位于6号染色体长臂，编码CD2相关蛋白(CD2AP)。CD2AP是一种支架蛋白，参与细胞骨架构建以及胞内物质转运。研究发现，CD2AP中的数个SNP与AD发病风险有关〔52〕。Shulman等〔53〕的实验表明，敲除AD模型果蝇的CD2AP基因会导致tau蛋白聚集，产生神经毒性。CD2AP参与囊泡转运、保证自噬活动的进行，这也是CD2AP基因与AD发病风险相关的原因之一〔54〕。

BIN1基因位于2号染色体长臂，其编码产物BIN1蛋白可调节内吞作用、细胞内物质运输、免疫应答、Ca2+稳态等细胞生理过程〔40〕。BIN1蛋白参与tau、CLIP- 170等微管蛋白的加工，影响自噬过程中的芽状体、自噬体形成，可改变AD患者神经元细胞中APP的转运与降解，延缓病程进展。

3.4 免疫应答相关基因 由免疫应答失调引起的神经感染也是AD的特征之一。GWAS分析发现，数个免疫应答相关基因的变异与迟发型AD有关。这些基因包括TREM2、CR1、CD33、 MS4A、 ABCA7、EPHA1等〔55～58〕。其中TREM2基因也与自噬存在关联。

TREM2基因位于6号染色体长臂，其编码产物TREM2参与病变神经组织中碎片物质的清除〔40〕。正常的TREM2为ApoE受体而其突变类型R47H丧失结合ApoE的能力，通过影响自噬功能、影响Aβ代谢诱发AD〔59〕。Lucin等〔60〕的实验还发现，TREM2在小神经胶质细胞中的表达水平受自噬调控物质beclin- 1的调控。TREM2与自噬的关系仍待进一步研究。

4 调节自噬治疗AD的临床应用

自噬作为一种神经保护机制，其异常参与AD的特征病理改变，与AD的发生、发展密切相关。因此，针对自噬的调控也为减少Aβ、tau蛋白堆积，延缓AD病程提供了新的途径〔61〕。目前，已应用于临床的或是在动物实验中证明有效的小分子药物主要针对mTOR通路调控自噬体的形成，或作用于溶酶体促进自噬底物的降解。另有研究表明，一些传统中药也可通过诱导自噬治疗或延缓AD〔9〕。

4.1 作用于mTOR通路的小分子药物 研究发现，AD患者的中枢神经系统中，在Aβ作用下，自噬抑制物质mTOR的活性有所提高，进一步恶化神经病理改变〔62〕。大量动物、临床试验证实，雷帕霉素、西罗莫司脂化物、RSVA314、RSVA405等mTOR抑制剂可通过恢复自噬功能改善AD症状〔6,21〕。

雷帕霉素是一种FDA许可的抗生素类药物，最初作为免疫抑制剂用于抑制器官移植后的免疫排斥反应。早期动物实验发现，对于3xTg- AD转基因小鼠，雷帕霉素可通过抑制mTORC1形成解除其对自噬体的抑制作用，进而诱导自噬、提高可溶性Aβ水平、提升记忆力水平。进一步临床试验证实，雷帕霉素对AD患者的脑组织中也发挥类似的作用〔63〕。最近，Caccamo等〔64〕的研究发现雷帕霉素在过度表达变异tau蛋白的小鼠模型中对运动神经元具有保护作用，提示雷帕霉素除缓解Aβ堆积外可能对tau蛋白清除也有促进作用。但相关分子机制及其与自噬的关系仍待进一步探索。

西罗莫司脂化物是一种新发现的雷帕霉素类似物，也可通过增强自噬提高Aβ和高磷酸化tau蛋白的清除效率〔65〕。动物实验还发现西罗莫司脂化物对改善APP/PS1、P301S转基因小鼠的空间学习能力和记忆力作用显著〔65,66〕，但其能否在临床上能起到同样作用仍待验证。

RSVA314、RSVA405是两种白藜芦醇类似物。Vingtdeux等〔67〕的实验证明，RSVA314、RSVA405均可通过激活AMPK通路抑制mTOR的活性，进而促进自噬、提高Aβ降解效率、治疗AD。

4.2 针对溶酶体的自噬诱导途径 自噬体中的自噬底物最终都要通过溶酶体途径降解。因此，提高溶酶体的清除功能可作为改善自噬功能、治疗AD的另一途径。经动物实验证实有效的可通过溶酶体途径治疗AD的小分子药物主要包括GTM- 1、PADK等〔68,69〕；同时，动物实验还证明，Cystatin B基因敲除疗法也可通过该途径减轻AD症状〔70〕。

GTM- 1是一种近几年新发现的自噬诱导剂，其AD治疗作用已被越来越多的实验所证实〔68,71〕。Chu等〔68〕的3xTg- AD转基因小鼠实验表明，GTM- 1可减弱抗毒胡萝卜内酯和天冬酰胺等物质对自噬体- 溶酶体融合的抑制，提示GTM- 1诱导自噬、拮抗Aβ寡聚体神经毒性的作用是通过促进自噬体- 溶酶体融合实现的。

对AD动物模型的研究还发现，小分子药物PADK可通过提高溶酶体中组织蛋白酶的活性增强溶酶体水解自噬底物的能力，进而缓解小鼠中枢神经系统Aβ堆积、改善小鼠记忆力〔4,72〕。同时，Yang等〔70〕通过敲除AD模型小鼠的内源组织蛋白酶抑制基因cystatin B延缓病程进展也取得了可观的效果，为AD的临床治疗提供了新思路。

但是到目前为止，针对溶酶体自噬诱导的AD治疗大多停留在动物实验阶段，距离临床应用还有一段距离〔4〕。

4.3 诱导自噬治疗AD的其他小分子物质 除较为普遍的针对mTOR通路或溶酶体的自噬调节途径外，还存在SMER28、伊拉地平、卡巴咪嗪(CBZ)、羟基积雪草苷等小分子物质作用于其他靶点调节自噬、缓解AD。Tian等〔73〕的细胞模型实验发现，SMER28只对Atg5+/+细胞的Aβ堆积有所改善，而对Atg5-/-细胞不发挥作用，提示SMER28的作用依赖于自噬核心蛋白Atg。伊拉地平为L型Ca2+通道阻断剂，最近研究发现其可通过降低胞质Ca2+水平促进自噬相关蛋白LC3的表达，进而诱导自噬、清除Aβ和过度磷酸化的tau蛋白〔74〕。卡巴咪嗪和三萜类化合物羟基积雪草苷仅在实验中被发现可诱导自噬、改善Aβ或tau蛋白堆积，其具体机制仍待深入研究〔61〕。

4.4 传统中药 除小分子自噬诱导剂外，一些植物来源的传统中药成分也可应用于AD治疗。AD模型大鼠实验表明，提取自姜科植物根茎组织的姜黄素可通过提高Belclin- 1、LC- Ⅱ表达水平减轻Aβ堆积、改善小鼠学习记忆能力〔75〕；此外，姜黄素还具有减少炎症因子产生、参与损伤修复以及减少凋亡等神经保护作用〔75,76〕。刘敏等〔9〕的实验表明，中医药材牛蒡子提取物牛蒡子苷元既可减少Aβ生成又可通过促进自噬而增加Aβ清除。最近的研究还发现，灯盏花素(黄酮类)、川芎嗪(吡嗪生物碱类)等中药有效成分的神经保护作用均与自噬调节有关，但具体作用机制仍待进一步研究〔61,77〕。

5 结 语

近几年来，随着实验技术的发展、研究的深入，科研工作者对自噬的过程、AD发病的分子机制以及自噬与AD的关系有了更为透彻的认识。自噬包括吞噬泡形成、吞噬泡与被吞噬组分融合为自噬体、自噬体与溶酶体融合、自噬底物在溶酶体水解酶的作用下被降解等一系列过程。这一过程的异常是导致AD的两大神经病理改变：Aβ斑块形成、过度磷酸化的tau蛋白堆积的重要原因。自噬诱发AD的级联过程已较为透彻，但两者之间的因果关系以及正常自噬在AD中发挥神经保护作用的诱发机制仍待进一步研究。自噬相关基因突变是导致AD发病的重要遗传因素，主要通过改变自噬底物或关键调控分子的表达影响AD的发病年龄及病程进展状况。在复杂的自噬过程中亦存在很多AD药物治疗的作用靶点，雷帕霉素等通过调控自噬治疗AD的药物已应用于临床。目前针对此类药物的科学研究主要面向根据潜在靶点设计相关药物以及探究已有药物对自噬的影响两大方面〔61〕。前沿研究还发现，除常规自噬途径外，线粒体自噬也与神经稳态的维持和AD的发生密切相关，但具体机制仍待进一步研究〔21〕。

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〔2017- 01- 19修回〕

(编辑 徐 杰)

国家自然科学基金面上项目(81471112)；辽宁省自然科学基金项目(2014021033)

郑 玮(1976- )，女，教授，博士生导师，主要从事金属离子及其转运蛋白参与阿尔茨海默病发病机制和治疗策略的研究。

王行健(1995- )，男，本科在读，主要从事临床医学研究。

R741.02

A

1005- 9202(2017)15- 3876- 06；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.106