无创性经颅刺激与认知功能障碍治疗现状

李小旋，安 金，任艳艳，滕振杰，吕佩源,3*

1.050017 河北省石家庄市，河北医科大学研究生学院 2.075000 河北省张家口市，河北北方学院研究生部 3.050051 河北省石家庄市，河北省人民医院神经内科

·专题研究·

无创性经颅刺激与认知功能障碍治疗现状

李小旋1，安 金2，任艳艳1，滕振杰1，吕佩源1,3*

1.050017 河北省石家庄市，河北医科大学研究生学院 2.075000 河北省张家口市，河北北方学院研究生部 3.050051 河北省石家庄市，河北省人民医院神经内科

近年来，无创性经颅刺激日益受到人们关注。其中重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS)因其操作的简便性、无创性以及高效性等特点，已被逐渐应用于多种神经精神疾病的治疗。本文介绍了rTMS和tDCS对于认知功能障碍性疾病如阿尔茨海默病及血管性认知功能障碍治疗方面的研究进展，指出了rTMS与tDCS在认知功能障碍的治疗中具有不可忽视的作用。

认知障碍；经颅磁刺激；电刺激

在认知功能障碍没有公认有效治疗药物的当前，无创性经颅刺激的出现为大家打开了一扇新窗。在无创性经颅刺激中，重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS)具有简便、安全、无创以及高效等特点，已被应用于抑郁症、精神分裂症、难治性癫痫、帕金森病、成瘾、神经性疼痛、耳鸣等神经精神疾病的治疗[1-2]。越来越多的研究表明，rTMS和tDCS对于认知功能障碍性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、血管性认知功能障碍、帕金森病轻度认知功能障碍及抑郁症认知功能障碍具有改善作用[3]。本文将rTMS和tDCS对于年龄相关性认知功能下降、轻度认知功能障碍、AD、血管性认知功能障碍、帕金森病轻度认知功能障碍以及抑郁症认知功能障碍的治疗作用以及相关机制进行了总结。

1 rTMS与tDCS

经颅磁刺激(TMS)与经颅电刺激(TES)是两种新兴的电生理技术。TMS通过磁电效应产生感应电流刺激大脑皮质，改善短时程的突触可塑性和长时程的脑内重组，其主要分为3种刺激模式：单脉冲经颅磁刺激(sTMS)、双脉冲经颅磁刺激(pTMS)以及rTMS；其中rTMS又分为高频rTMS、低频rTMS以及θ波脉冲刺激，其通过将磁信号重复施加于大脑皮质，产生一个随时间变化的磁场，诱导脑神经元产生电流，通过电流积累引起大脑皮质兴奋性变化。研究表明，低频rTMS(≤1 Hz)降低大脑皮质的兴奋性，而高频rTMS则增加大脑皮质的兴奋性[4]。在TES中，tDCS是应用最广泛的一种，其通过将电极置于颅骨，利用恒定低强度的1～2 mA微弱直流电，改变大脑皮质神经元的活动及兴奋性，进而诱导脑功能变化[5]。一般认为，阳极刺激通常能增强刺激部位神经元的兴奋性，阴极刺激则降低刺激部位神经元的兴奋性[3]，但也有研究显示，将初级运动皮质施加的阴极刺激由1 mA增加到2 mA时，能产生增强大脑皮质兴奋性的效果[6]。

2 rTMS、tDCS与认知功能

2.1 年龄相关性认知功能下降 rTMS与tDCS对于健康老年人的认知功能下降均有改善作用[7]。研究证明，对健康老年人进行左侧额下回rTMS——间歇θ波脉冲刺激后，左前额叶和小脑枕区深层编码活动增强，情景记忆能力改善[8]。同样，在另一项关于健康老年人的研究中，对左侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)进行连续5 d、10 Hz/d的rTMS能提高其反应速度[9]。PEARCE等[10]在DLPFC和后顶叶皮质(PPC)分别连续进行6个周期5 Hz的rTMS，结果显示，PPC组空间工作记忆(SWM)能力明显提高，而DLPFC组则没有发现这种改变。同样，tDCS也能够改善视觉、运动、感觉、记忆功能[11]。11项包括年轻人和老年人的研究证明，tDCS可以恢复受损的运动功能和认知功能[12]。在关于健康成年人的研究中，针对双侧PPC的阳极、阴极tDCS均能够提高视觉工作记忆的精准度，而只刺激右侧PPC时，则只有阴极tDCS且作用于基线认知功能低者的情况下能够改善视觉工作记忆[13]。rTMS与tDCS对于健康老年人认知功能下降的改善作用提示二者可能具有预防健康人群认知功能下降的作用，有望成为防治未病的有效手段。

2.2 轻度认知功能障碍 在认知功能障碍早期，rTMS与tDCS均有延缓认知功能障碍的作用。DRUMOND MARRA等[14]对304例老年轻度认知功能障碍患者的研究证明，左侧DLPFC进行10个疗程的10 Hz rTMS后，患者日常记忆功能显著改善，并且这种改善作用能够持续1个月，提示rTMS可以用于治疗轻度认知功能障碍并延迟其认知功能的恶化。在另一项研究中，研究人员比较了不同刺激部位对于认知功能的作用，结果表明，对轻度认知功能障碍患者和AD患者进行10 Hz rTMS，相较于刺激顶叶皮质，刺激右侧额下回(IFG)和右颞上回(STG)能够显著增强其认知功能[15]。同样，tDCS也有助于轻度认知功能障碍患者认知功能的改善[16]，尤其在记忆功能改善方面[17]。

2.3 AD 研究表明，6周rTMS联合认知功能训练能显著提高AD患者的简易精神状态检查(MMSE)量表评分，改善认知功能，尤其是记忆和语言方面[18]。同样，DEVI等[19]研究也显示，对双侧DLPFC进行4次高频rTMS后，AD患者的语言功能明显改善。而且，研究发现，6周rTMS对AD患者认知功能的改善作用可能会持续1年之久[20]。一项纳入7项研究的荟萃分析显示，rTMS对认知功能的影响与刺激频率和刺激半球有关，频率高于1 Hz的rTMS能够显著改善AD患者的认知功能，而频率低于1 Hz的rTMS则没有这种效果；此外，rTMS刺激右侧DLPFC和双侧DLPFC均能使AD患者认知功能明显改善，而单独刺激左侧DLPFC的效果不明显[21]。多项研究表明，tDCS刺激左侧DLPFC能够改善AD患者的认知功能，提高MMSE量表评分，尤其是改善记忆功能，包括视觉识别记忆和语言识别记忆[4,22-23]，同时还能减少事件诱发电位P300的潜伏期[24]。以上研究表明，rTMS与tDCS对于轻度认知功能障碍患者的认知功能改善作用是肯定的。

2.4 血管性认知功能障碍 血管性认知功能障碍是指脑血管疾病危险因素、明显的或不明显的脑血管疾病引起的从轻度认知功能障碍到痴呆的一大类综合征。动物实验研究表明，经过rTMS处理的血管性痴呆大鼠表现出更好的记忆能力和学习能力[25]。ANDRÉ等[22]对于轻度血管性痴呆患者的研究显示，对患者左侧DLPFC进行4个疗程(每个疗程20 min)2 mA的阳极tDCS有助于患者视觉短时记忆、语言工作记忆、执行功能的改善。tDCS对于卒中后失语症状有改善作用，包括语言理解、语句流畅性和命名准确性的改善[5]。此外，rTMS和tDCS均可以改善卒中后半侧空间忽视的症状[5,26]。一项比较rTMS与tDCS作用的研究中，在卒中后患者的健侧初级运动皮质给予5 Hz的rTMS与1 mA的tDCS(20 min)，均能显著增加患者大脑皮质的兴奋性，并且这种影响能够持续至少1 h，且其对运动诱发电位的影响无统计学差异[27]。也有学者认为，在卒中后患者的康复训练中，虽然rTMS和tDCS均能起到促进作用，但tDCS更具有优势[28]。因此，虽然rTMS和tDCS对于血管性认知功能障碍的治疗作用均已得到肯定，但哪一种方法更具有优势仍需进一步研究证实。

2.5 帕金森病轻度认知功能障碍 帕金森病是常见的神经系统变性疾病，有研究表明，帕金森病发病早期可表现为轻度认知功能障碍，且最终会有80%患者发展为痴呆[5]。在一项关于帕金森病患者抑郁状态的研究中，研究者比较了氟西汀与rTMS对于患者认知功能的改善作用，结果显示，相较于氟西汀组，经过2周高频rTMS治疗的患者在Stroop色词测试、MMSE量表评分、威斯康星卡片分类检测、Hooper视觉组织测试中的分数明显提高，且对于视空间和执行功能的这种改善作用能持续到治疗结束后第8周[29]。ANDERKOVA等[4]对于rTMS不同刺激部位的研究表明，对右侧DLPFC进行高频rTMS能够改善帕金森病轻度认知功能障碍患者伦敦塔测试评分，而对左侧DLPFC rTMS组及假刺激组则无效。

BOGGIO等[30]研究了不同刺激程度的tDCS作用于帕金森病轻度认知功能障碍患者左侧DLPFC对其工作记忆的影响，结果显示，20 min 2 mA阳极tDCS能够提高患者工作记忆测试分数，而20 min 1 mA刺激组和无刺激对照组工作记忆测试分数均无显著变化。CAPPON等[5]也探索了对不同部位进行同样刺激程度的阳极tDCS对于语言流畅性的影响，结果表明，刺激左侧DLPFC能够显著改善患者音位流畅性及语义流畅性，而刺激左侧颞顶叶皮质则效果甚微。以上研究证明了tDCS对帕金森病轻度认知功能障碍患者认知功能改善的短期效果，而DORUK等[31]则对tDCS治疗帕金森病轻度认知功能障碍的远期效果进行了探索，其使两组患者分别接受10个疗程2周左侧前额叶的阳极tDCS、右侧前额叶的阳极tDCS，另一组患者不接受阳极tDCS，在治疗结束后及1个月后分别通过威斯康星卡片分类检测、Stroop色词测试、N-back任务及连线测验B测试等评估认知功能，结果显示，在治疗结束后，接受tDCS的两组患者相较于对照组各项认知测试指标均有改善，而1个月后，接受tDCS的两组只在连线测验B测试结果即处理速度和认知灵活度中体现出优势。这说明tDCS对帕金森病轻度认知功能障碍具有一定的远期效果，但是效果较局限。

2.6 抑郁症认知功能障碍 抑郁症患者除了存在情绪方面的症状，也存在精神运动速度、执行功能、记忆和注意等领域的认知功能障碍。研究表明，这些认知域障碍的出现与脑DLPFC的活动有关[32]。研究表明，rTMS刺激前额叶皮质(PFC)对于抑郁症患者的认知功能障碍具有改善作用，但是因其刺激具有局域性，疗效有限[32]。而近年来，有研究人员将影像学中的功能磁共振技术(fMRI)引入rTMS中，在磁刺激作用于大脑的同时，直接通过fMRI检测脑连接网络的变化，将局域刺激与远程大脑网络相连接，并据此调节刺激参数，使rTMS疗效极大改善[33]。有研究人员总结了8项关于tDCS刺激DLPFC对于抑郁症患者注意力和工作记忆的改善作用，其中有5项研究结果分别显示tDCS能够改善患者的工作记忆、注意力[30]，但其中也有研究结果显示tDCS在患者语言流畅性方面没有改善效果[32]。因此关于tDCS对于抑郁症认知功能障碍的改善作用还需进一步研究证实。

除此之外，rTMS和tDCS对于抑郁症、精神分裂症及焦虑症导致的认知功能障碍以及脑创伤后抑郁及偏侧忽视等症状均有改善作用[34]。

3 rTMS与tDCS治疗认知功能障碍的相关机制

目前认为，rTMS和tDCS改善认知功能的作用机制复杂，包括增强突触可塑性、改善脑代谢、调节大脑皮质的兴奋性、调节离子通道、干扰大脑皮质网络的重建、抑制细胞凋亡、调节各种神经递质的传递等[26,34]。

3.1 增强突触可塑性 有学者认为，年龄相关性认知功能障碍与海马结构突触可塑性密切相关，而rTMS和tDCS通过改变突触可塑性调节认知功能[35-36]。SHANG等[37]动物实验表明，5 Hz的rTMS极大增加脑源性神经营养因子(BDNF)、突触前蛋白突触素(SYP)、突触后蛋白N-甲基-D-天冬氨酸-2B亚基受体(NR2B)表达水平，提高突触可塑性和大鼠的空间学习能力和记忆能力。同样，WANG等[25]研究也证明，经过rTMS处理的血管性痴呆大鼠表现出认知功能改善的同时，海马CA1区的BDNF、酪氨酸激酶(TrkB)、SYN表达水平增加。此外，研究表明，阳极tDCS同样能够通过诱导突触可塑性来延缓认知功能下降，且这种作用受到5-羟色胺水平影响，5-羟色胺水平越高，tDCS对记忆功能的改善作用越明显[38]。rTMS和tDCS还通过促进N-甲基-D-天冬氨酸受体的表达，调节神经递质如多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸、γ-氨基丁酸等神经递质水平来改善神经元的兴奋性。也有研究表明，rTMS和tDCS通过诱导长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)来改变突触可塑性，进而改善认知功能[35,39]。

3.2 改善脑代谢 研究表明，高频(25 Hz)rTMS能逆转老年小鼠PFC代谢谱中γ-氨基丁酸、N-乙酰天冬氨酸和胆固醇的代谢异常，从而逆转老年小鼠被动回避任务的能力下降，提示rTMS改善老年人认知功能可能与改善PFC的代谢有关[40]。

3.3 调节大脑皮质兴奋性与离子平衡 动物实验表明，高频rTMS可以通过调控电压依赖性钙通道、提高动作电位后超极化、增加神经元兴奋性来提高年龄相关性认知功能[41]。阳极tDCS同样通过调节离子通道引起神经元兴奋性增加从而刺激大脑的视觉、语言、运动功能相关区域，引起功能改善[35]。

4 安全性

在不良反应方面，有研究表明，rTMS可能引发听力短时障碍、晕厥、头皮疼痛等不良反应，其中，最严重的不良反应是有可能诱发癫痫[42]。而tDCS的不良反应则相对较轻，主要是皮肤局部瘙痒或烧伤。rTMS具有良好的空间及时间分辨率，但是其安全性较差，成本较高，刺激部位局限且表浅[42]，而tDCS具有成本低、设备简单便携、不良反应及癫痫发作风险低等优点。但是相较于rTMS，tDCS具有时空分辨率较差的劣势[28]。因此在临床应用中，可根据二者各自的优劣势结合临床的不同需要来选择更加适合的无创性经颅刺激技术。

5 小结

无创性经颅刺激技术如rTMS、tDCS对年龄相关性认知功能下降、轻度认知功能障碍、AD、血管性认知功能障碍、帕金森病轻度认知功能障碍以及抑郁症认知功能障碍等疾病具有肯定的疗效。随着研究的不断深入，有望为认知功能障碍性疾病的治疗开辟出一条新的光明之路。

作者贡献：李小旋进行文章的构思与设计；安金进行文献/资料收集，撰写论文；任艳艳进行文献/资料整理；滕振杰进行文章的可行性分析；吕佩源进行论文的修订，英文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Current Status of Non-invasive Transcranial Stimulation in the Treatment of Cognitive Impairment

LIXiao-xuan1,ANJin2,RENYan-yan1,TENGZhen-jie1,LYUPei-yuan1,3*

1.GraduateSchool,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China2.GraduateFaculty,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China3.DepartmentofNeurology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China

*Correspondingauthor:LYUPei-yuan,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:peiyuanlu@163.com

In recent years,non-invasive transcranial stimulation has attracted more and more attention.Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS) and transcranial direct current stimulation(tDCS) have been gradually applied to the treatment of many neuropsychological diseases for its characteristics of simplicity and convenience,non-invasion and high efficiency.The paper introduces the research progress of rTMS and tDCS in the treatment of cognitive impairment diseases such as Alzheimer′s disease and vascular cognitive impairment,and points out that rTMS and tDCS have great potential in the treatment of cognitive impairment.

Cognition disorders;Transcranial magnetic stimulation;Electric stimulation

河北省科技计划项目(14277787D)；河北省省级重大医学科研课题项目(zd2013005)

R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.004

2017-01-19；

2017-03-09)

*通信作者：吕佩源，主任医师，博士生导师；

E-mail：peiyuanlu@163.com

李小旋,安金,任艳艳,等.无创性经颅刺激与认知功能障碍治疗现状[J].中国全科医学，2017，20(15)：1804-1808.[www.chinagp.net]

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