癫痫与认知功能障碍研究进展

遆 悦，郑维红

1.350122 福建省福州市，福建中医药大学第一临床医学系 2.361004 福建省厦门市，厦门大学附属中山医院神经内科

·专题研究·

癫痫与认知功能障碍研究进展

遆 悦1，郑维红2*

1.350122 福建省福州市，福建中医药大学第一临床医学系 2.361004 福建省厦门市，厦门大学附属中山医院神经内科

癫痫是一种慢性疾病，是神经系统较常见的疾病，其发病率与病死率均较高。随着社会医学的不断发展，癫痫引起了越来越多的关注，因影响因素较多，癫痫与认知功能障碍之间的相互关系尚未明确。本文主要从癫痫引起认知功能损害的机制、癫痫患者认知功能的影响因素以及不同癫痫治疗方式对认知功能的影响多角度分析癫痫对认知功能的影响，以期提高人们对癫痫患者认知功能障碍的关注，提高癫痫患者的生活质量，并为临床工作者提供研究方向。

癫痫；认知障碍；机制；影响因素；治疗

癫痫作为神经系统常见的临床综合征，是由多种原因引起脑部神经元高度同步化异常放电造成的，主要特性是发作性、重复性、刻板性和短暂性。癫痫有较高的临床发病率[1]。我国流行病学统计数据显示，癫痫的总体患病率为0.07%，1年内的发病率为0.03%[2]。当前国内罹患癫痫的人数已经超过900万[3]。认知功能障碍是癫痫患者常见的伴随症状，文献报道显示30%～40%的患者有不同程度的认知功能障碍，主要是注意力、记忆力、判断力等方面出现了减退[4]。癫痫发作不是癫痫的全部，还应该包括认知功能受损、精神行为异常的社会功能方面的损害[5]。随着生物-心理-社会医学模式的转变，在癫痫患者的诊疗过程中，一方面要合理使用药物控制癫痫的发作，另一方面要注意癫痫伴随的认知功能受损等问题。本文主要从癫痫引起认知功能损害的机制、癫痫患者认知功能的影响因素以及不同癫痫治疗方式对认知功能的影响多角度分析癫痫对认知功能的影响，以期提高人们对癫痫患者认知功能障碍的关注，提高癫痫患者的生活质量，并为临床工作者提供研究方向。

1 癫痫引起认知功能损害的机制

癫痫患者出现认知功能障碍的机制复杂，各种因素之间相互作用，综合影响认知功能。

1.1 神经递质异常 癫痫的发作多数是从局部兴奋性递质谷氨酰胺与抑制性递质γ-氨基丁酸失去平衡开始的。ELSHAHABI等[6]发现，导致癫痫患者出现认知功能障碍的原因常为胶质细胞增生和海马区细胞增生。大脑神经元反复放电引起点燃效应，突触发生重组，神经元轴索变性，从而引起患者脑内神经递质失衡，如γ-氨基丁酸、儿茶酚胺等神经递质的释放及慢性应激状态。而部分患者因癫痫发作后出现低氧，引起低氧血症、乳酸堆积、高碳酸血症及神经递质的大量释放，导致神经元变性和坏死，最终影响患者的认知功能[7]。

1.2 痫样放电与脑组织异常 痫样放电能阻挠神经元的正常活动，引起一过性认知功能损害，还能引起突触连接以及神经回路生长，导致神经元紊乱、脑组织持续性损害[8]，产生不可逆性认知功能障碍。痫样发作可引起海马区神经元变性坏死，海马区出现神经元缺失，引起神经元之间的连续中断、连接强度下降而导致记忆功能和学习能力受损[9]。

1.3 氧化应激 癫痫发作时神经元异常放电和兴奋性氨基酸的毒性作用使得脑内活性氧自由基生成过多，抗氧化能力减弱，体内的氧化和抗氧化作用的稳态失衡产生氧化应激，而过度堆积的活性氧自由基可极大损伤神经元结构和功能[10]，从而导致认知功能损害。

癫痫引起认知功能障碍的机制主要是以上3种，临床应用中应根据不同情况从各个角度进行分析。

2 癫痫患者认知功能的影响因素

国外学者研究发现，在癫痫因素与非癫痫因素等多因素共同作用下，癫痫患者产生了认知功能障碍，这些因素包括癫痫起源部位、发作频率及发作类型、首发年龄、特发性癫痫综合征、遗传与社会心理因素、持续时间、严重程度、治疗方式等[11]。

2.1 癫痫起源部位 多篇文献报道称，颞叶癫痫可导致记忆、视觉辨认力、面部识别障碍及出现情绪改变；其中左侧颞叶癫痫可表现为语言功能下降及命名困难，而右侧颞叶癫痫可表现为语言功能障碍及视觉记忆受损[12-14]。额叶癫痫患者主要表现出计划与执行功能的降低，而且会引起运动性共济失调，认知功能受损会比颞叶癫痫严重。枕叶癫痫患者则主要出现注意力不集中及记忆力的明显衰退。

2.2 癫痫发作频率及发作类型 目前研究表明，容易引起认知功能损害的癫痫发作类型有两种，分别为复杂部分性发作和部分性发作继发全面性发作[15-16]。其中部分性发作继发全面性发作对认知功能所造成的损害是最严重的，这可能是由于其不仅存在脑局部异常放电状态，还处于脑弥漫异常放电阶段，脑组织受损呈严重的弥漫性改变，且该类型癫痫患者大脑局限区神经元每次放电时间持续较长，脑神经元结构及功能受损更为严重。而复杂部分性发作对认知功能的影响为当发作频率很高时癫痫患者的记忆力与执行能力会衰退。

2.3 癫痫首发年龄 一般来讲，癫痫首发年龄越小，认知功能损害越严重，这可能是由于儿童期的大脑发育未完全成熟，癫痫的发作导致神经元出现异常的反复放电，损害了正在发育的神经元，使中枢神经系统的结构和生理功能出现改变，进而引起认知功能的改变[17]；也可能是由于在各个年龄层面，神经系统对认知功能损害的敏感度及相应的代偿功能存在差异。

2.4 特发性癫痫综合征 近期多项研究表明，特发性癫痫综合征患者尽管预后良好，但仍存在不同程度的认知功能损害，这与既往观点相悖[18]。特发性癫痫综合征主要包括伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(BECT)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、儿童失神癫痫(CAE)、特发性儿童枕叶癫痫(ICOE)等。BECT患儿的语言能力、记忆力、注意力与执行能力等均受到严重影响。同样，O′MUIRCHEARTAIGH等[19]的研究显示，JME患儿的认知功能受到一定程度损害，主要体现在概念形成、词汇记忆、思维敏捷度等方面。CAPLAN等[20]认为，1/4 CAE患儿存在轻度的认知功能障碍，约1/2患儿语言表达能力不足。GERMAN等[21]研究发现，ICOE患儿存在认知功能障碍，主要是选择性障碍、学习障碍、视觉功能障碍等。

2.5 遗传与社会心理因素 公众对癫痫知识的认知认相对匮乏，常带着有色眼镜看待癫痫患者，易导致癫痫患者在发病后产生耻辱感、自卑感、悲观情绪，出现心理障碍，对社会的顺应性下降，由此对其认知功能产生影响。尤其需要指出的是，患儿认知功能会受到社会心理因素的影响，其学习方面潜能的施展会受到限制，对其学习能力会产生不利影响，导致其学业下降[22]。且有研究显示，母系癫痫会提高其所生子女出现认知功能障碍等的概率[23-24]，癫痫患者所生子女有30%～50%的智商遗传于其母亲并伴有异常的脑电活动[25]。

2.6 其他因素 有些患者在痫性发作之前就存在着可导致认知功能损害的原发性颅内病变，如脑血管病、脑肿瘤及脑变性疾病等，而癫痫的发作也可能影响颅内病变的进程[26]。其次，癫痫患者的认知功能受损程度与其受教育水平有很大的关系[27]。此外，人群差异也会导致认知功能受损程度不同，儿童、孕妇、老年人等的认知功能更容易受到损害[28]。

3 不同癫痫治疗方式对认知功能的影响

3.1 药物治疗对认知功能的影响 目前治疗癫痫最普遍的方法是药物治疗，抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)有两种，传统AEDs和新型AEDs。传统AEDs的代表性药物有苯妥英钠、苯巴比妥等；新型AEDs的代表性药物有加巴喷丁、拉莫三嗪等。通常来说，AEDs通过降低神经元的兴奋性而发挥抑制神经元异常放电、抗癫痫的作用，但由于缺乏特异性，其对认知功能的影响具有两面性，即在抑制异常神经元放电的同时，也抑制了正常神经元的电活动，近期多项研究表明，AEDs本身可导致不同程度的认知功能障碍[29]。传统AEDs在一定程度上会造成认知功能损害，其中苯巴比妥对认知功能的损害尤为严重。卡马西平、丙戊酸钠对认知功能也有一定影响，其作用与苯巴比妥相似[30]。以上药物不良反应多是在多药联合、大剂量、长时程以及血药浓度超出治疗范围等情况下对认知功能的损害较严重。研究表明，新型AEDs较传统AEDs对认知功能的影响小[31]。PRESSLER等[32]将48例应用丙戊酸钠治疗的特发性全面发作性癫痫患儿用药换为拉莫三嗪后，观察到患儿的注意力、记忆力以及专注力等均出现了改善。石景鹤等[33]发现，拉莫三嗪作为新型AEDs，可以通过阻断钠离子通道而抑制谷氨酸的释放，从而控制癫痫发作。高静云等[34]甚至认为，左乙拉西坦可以改善癫痫患者的认知功能。因此，要合理选用AEDs，临床上在控制癫痫发作的前提下，尽可能选用剂量小且对认知功能损害小的AEDs。

研究显示，人参、丹参等单味中药提取物在改善癫痫模型大鼠认知功能损害方面可以发挥作用[35]。中药复方如安神定痫汤、柴贝止痫汤、熄风胶囊可改善小儿癫痫失神发作及小儿良性癫痫患儿认知功能，有较高的有效率[36-38]。可以看出，中药在癫痫治疗方面的应用日益增多，其对认知功能的影响吸引了越来越多的关注。

3.2 手术治疗对认知功能的影响 手术治疗适用于难治性癫痫，其中颞叶切除术最多。通过术前评估、脑电图检测及手术部位的准确定位，术后患者的认知功能普遍会有一定程度的改善。许多研究也表明，颞叶切除术对患者的认知功能及心理均没有影响[39]，但HELMSTAEDTER等[40]研究表明，患者的语言学习、记忆功能在颞叶切除术后显著下降，这可能与手术切除灶的位置有关。

4 小结及展望

导致癫痫患者出现认知功能障碍的发病机制尚未彻底阐明，许多因素与之相关。对于癫痫患者出现认知功能障碍，首先要排除原发性神经系统疾病，再结合患者病史、临床症状、影像学资料、神经心理学进行诊断，尤其要关注神经心理因素。关于患者的治疗，要正确使用AEDs，符合使用规范，在癫痫发作被控制的条件下尽量单药治疗。尽量避免使用对认知功能影响明显的药物，从小剂量开始缓慢加量，患者在服药过程中，要按期检测血药浓度及血生化等指标，使血药浓度在治疗范围内处于持续稳定的水平，及时发现药物的不良反应，及时调药。对发作频繁且多药联合治疗仍无法控制的难治性癫痫患者来说，应采用手术治疗，但手术治疗前要评估手术必要性及手术风险，特别是其对认知功能的影响。随着社会医学的不断发展，癫痫治疗及康复的目标也由控制发作向认知功能恢复转变，所以对癫痫患者来说，注重预防和减轻认知功能障碍，对于提高其生活质量是非常关键的，也为今后癫痫治疗工作指明了道路。

作者贡献：遆悦进行资料收集整理、撰写论文；郑维红进行质量控制与审校，并对文章负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Epilepsy and Cognitive Disorders

TIYue1,ZHENGWei-hong2*

1.No.1DepartmentofClinicalMedicine,FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350122,China2.DepartmentofNeurology,ZhongshanHospitalXiamenUniversity,Xiamen361004,China

*Correspondingauthor:ZHENGWei-hong,Chiefphysician;E-mail:zwh610547@xmu.edu.cn

Epilepsy is a common chronic neurological disease with high incidence and mortality.With the development of social medicine,more and more attention has been paid to epilepsy population.It has been found that many factors can cause cognitive disorders in epilepsy patients,but the correlation between cognitive disorders and epilepsy is still unknown.In this paper,the mechanism of cognitive disorders caused by epilepsy,the factors affecting the cognitive function of epileptic patients,and the effects of different treatment regimens for epilepsy on cognitive function were analyzed,in order to raise the concern with cognitive disorders in epilepsy,improve the quality of life of patients with epilepsy,and provide research direction for clinical workers.

Epilepsy;Cognition disorders;Mechanism;Influencing factors;Therapy

福建省自然科学基金科技项目(2015J01526)——microRNA-219在癫痫发病中的作用及机制研究

R 742.1 R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.007

2017-01-15；

2017-03-16)

*通信作者：郑维红，主任医师；E-mail：zwh610547@xmu.edu.cn

遆悦,郑维红.癫痫与认知功能障碍研究进展[J].中国全科医学，2017，20(15)：1818-1822.[www.chinagp.net]

TI Y,ZHENG W H.Epilepsy and cognitive disorders[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1818-1822.