认知功能障碍与其他系统性疾病的关系及治疗进展

刘 倩，李淑娟

100020 北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科

·专题研究·

认知功能障碍与其他系统性疾病的关系及治疗进展

刘 倩，李淑娟*

100020 北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科

认知功能障碍主要包括轻度认知功能障碍(MCI)和痴呆，神经心理学主要表现为认知功能下降、社会活动和日常生活能力减退以及精神行为症状。系统性疾病可导致认知功能减退，加速MCI进展为痴呆，认识并加强对影响认知功能的系统性疾病的相关研究，对改善认知功能障碍患者的生活质量有重要意义。认知功能障碍与全身多系统疾病关系密切且机制复杂，高血压、冠心病、心房颤动及心力衰竭可增加认知功能障碍发生风险；呼吸系统疾病与认知功能障碍的研究较多集中于慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；胆固醇水平异常可能为阿尔茨海默病(AD)的危险因素之一；肾小球滤过率与认知功能具有“非线性”关系；痴呆或许是糖尿病的一大并发症，甚至有学者提出了“3型糖尿病”的观点。选择合适的神经心理学评估工具早期筛查认知功能障碍非常重要，对系统性疾病患者进行有效的病因治疗以及综合管理可能有助于预防认知功能障碍的发生和进展。

认知障碍；轻度认知障碍；痴呆；系统疾病

认知是机体认识和获取知识的智能加工过程[1]，包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知的基础是大脑皮质的功能正常，任何引起大脑皮质功能和结构异常的因素均可导致认知功能障碍。常见的认知功能障碍主要包括轻度认知功能障碍(MCI)和痴呆两类。MCI是认知功能处于正常与痴呆间的一种过渡状态，65岁以上老年人MCI患病率为10%～20%[2]，MCI者较健康老年人发生痴呆的概率高10倍[3]。痴呆按病因分为阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VaD)、额颞叶痴呆(FTD)、路易体痴呆(DLB)和其他类型痴呆等，AD约占所有痴呆类型的60%[4]。影响认知功能减退的因素很多，除了年龄、性别、教育等人文因素外，慢性病如心脑血管疾病、肾功能不全和代谢性疾病等均对认知功能的水平和变化状况产生影响[5]。本文就认知功能和其他系统性疾病的关系及治疗进行综述，以期为临床治疗提供依据。

1 认知功能障碍的诊断思路

根据认知功能损伤程度，临床上认知功能障碍主要包括MCI及痴呆。MCI是指记忆力和其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，认知功能损伤较痴呆轻，多需要客观量表检查来明确，但目前尚无针对MCI的统一诊断标准[2]。痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退的综合征，根据病因有不同的诊断标准[4]。认知功能障碍的诊断思路包括MCI或痴呆诊断的确立、明确病因和严重程度的判断[6]。首先，应明确是否为认知功能障碍，根据认知量表对总体认知功能及各个认知域进行检测和评估，明确是否存在认知功能下降及其程度；其次，明确引起认知功能障碍的原因，要结合患者认知功能障碍起病形式、各认知域和精神行为损害的先后顺序、病程发展特点以及既往病史和体格检查提供的线索，对认知功能障碍的病因及分类做出初步判断；最后，依据临床表现、日常生活能力受损情况、认知评估等确定认知功能减退的严重程度。

2 认知功能障碍的筛查与评估

认知功能障碍和痴呆的神经心理学表现可以分为认知功能下降、社会活动和日常生活能力减退、精神行为症状3部分[7]，针对这3部分内容进行评估有助于确立认知功能障碍的诊断，明确认知功能障碍的特征，监测认知功能的变化。

2.1 总体认知功能评估

2.1.1 简易精神状态检查(MMSE)量表 MMSE量表是国内外应用最广泛的认知功能筛查量表，内容覆盖定向力、记忆力、注意力、计算力、语言能力和视空间能力，对识别正常老年人和痴呆有较好的价值，但对识别正常老年人和MCI以及MCI和痴呆作用有限[8]。

2.1.2 蒙特利尔认知评估(MoCA)量表 MoCA量表覆盖注意力、执行功能、记忆力、语言、视空间结构技能、抽象思维、计算力和定向力等认知域，旨在筛查MCI患者[9]。

2.1.3 Mattis痴呆评估量表(DRS) DRS能正确区别85%的AD和76%的FTD患者，因此被推荐用于额叶-皮质下型痴呆的评定和随访[10]。

2.1.4 血管性痴呆评估量表(VaDAS-cog) VaDAS-cog对脑白质病变具有更好的识别能力[11]。

此外，还应包括记忆力评估、执行功能评估、语言评估、运用评估和视空间、结构能力评估等。

2.2 社会活动和日常生活能力的评估 日常生活能力减退是痴呆的核心症状之一，主要评价基本日常生活能力(BADL)和工具性日常生活能力(IADL)，前者指独立生活所必须的基本功能，如穿衣、吃饭、如厕等，后者包括复杂的日常生活或社会活动能力，如出访、工作、家务能力等，需要更多认知功能的参与。

2.3 精神行为症状的评估 痴呆的精神行为症状(BPSD)指痴呆患者经常出现的紊乱的知觉、思维内容、心境及行为等。评估BPSD常用AD行为病理评定量表，痴呆伴随的躯体疾病可能引起或加重BPSD，如肺部或泌尿系感染、肝肾疾病等，应当注意寻找相关原因。

3 认知功能障碍与其他系统性疾病的关系及治疗

3.1 认知功能障碍与心血管疾病 认知功能障碍与心血管疾病的发病率均随年龄增长而增加，研究发现多种心血管疾病尤其是高血压、冠心病、心房颤动及心力衰竭可增加认知功能障碍发生风险[12-13]。

3.1.1 高血压 高血压作为全球最常见的心血管疾病，其与认知功能障碍密切相关[13]。高血压可能通过诱导脑血流紊乱、脑结构改变、脑组织破坏及参与脑内β淀粉样蛋白的沉积导致认知功能下降和痴呆的发生[14]。同时，目前研究一致表明，血压与认知功能损伤程度可能并非呈简单线性关系，中年高血压是认知功能障碍的危险因素，但随着年龄的增长，该关系逐渐减弱[15-16]。GOTTESMAN等[15]的一项长达20年的多中心研究发现，中年高血压与多项认知域下降相关，但老年高血压患者并未发现显著的认知功能减退。我国一项研究显示，65岁以上人群血压与认知功能间呈“U”型关系，以141/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)为切点，切点上下血压每变化1 mm Hg均可增加认知功能障碍风险[16]。以上研究结果提示，对于中年高血压患者，在排除相关禁忌证后可积极给予降压处理以减少痴呆的发生风险，但对于老年人群进行降压治疗时需谨慎，可能将血压控制在相对较高水平可避免认知功能的进一步下降。

3.1.2 冠心病 有关冠心病与认知功能障碍的研究相对较少，早期BEERI等[17]研究表明，冠状动脉病变程度与AD的脑病理改变相关，可能与载脂蛋白(Apo)E4基因有关；VUORINEN等[18]研究表明，冠心病患者的脑灰质体积更小，脑白质无明显改变；而一项随访6.9年的研究发现，冠心病患者有更显著的全脑认知功能减退，调整脑结构改变后差异性仍显著[19]。可见冠心病与认知功能障碍的发生独立相关，其原因可能涉及二者共同的心血管危险因素及潜在的基因作用。

3.1.3 心房颤动 1997年OTT等[20]首次报道了心房颤动可显著增加痴呆的发生率〔OR=2.3，95%CI(1.2，3.4)〕。随后一项长达10年的随访研究也表明，心房颤动患者发生认知功能障碍的风险是非心房颤动患者的2.8倍[21]，其原因可能与脑血流动力学改变、脑栓塞损伤、抗凝药后脑微出血及炎性反应相关。随着口服抗凝药药效时间的缩短，痴呆的发生风险逐步增加[22]，而射频消融术可使部分患者认知功能得到改善[23]。

3.1.4 心功能不全 近年来较多研究表明，心功能不全与认知功能障碍的发生相关，其机制除活动受限对个体神经心理的影响外，心功能减退所致脑血流及代谢紊乱导致脑结构改变和β淀粉样蛋白、tau蛋白沉积可能对认知功能减退起重要作用[24]，而治疗上亦主要为针对心脏原发病及积极改善心功能。

3.2 认知功能障碍与呼吸系统疾病 常见呼吸系统疾病与认知功能障碍的研究较多集中于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)。

3.2.1 COPD COPD由于其气流受限造成血液长期低氧及慢性炎性反应特征，常合并全身多系统器官疾病如心血管疾病、贫血、骨质疏松及神经心理异常等。SINGH等[25]开展的一项前瞻性研究表明，COPD可增加非遗忘型MCI风险(1.83倍)，并且随着COPD病程的延长，发生MCI的风险逐渐增加。我国台湾LIAO等[26]研究显示，痴呆不但会降低COPD患者治疗的依从性及增加再住院率，而且合并痴呆的COPD患者较无痴呆的COPD患者可独立增加重症感染〔OR=1.38，95%CI(1.10，1.72)〕、急性呼吸功能障碍〔OR=1.39，95%CI(1.09，1.77)〕、住院死亡〔OR=1.69，95%CI(1.18，2.43)〕风险。COPD增加认知功能障碍发生率的机制主要与低氧、高碳酸血症、炎性反应、心血管并发症、吸烟、活动受限、睡眠障碍及抑郁等相关[27]。目前有关改善COPD患者认知功能的研究多为小样本，较多的研究表明长期氧疗及肺功能康复锻炼可改善患者认知功能状况及预后，其他尽可能控制相关危险因素如戒烟、控制及治疗心血管并发症及心理认知行为治疗等亦可能有一定效果[27]。

3.2.2 OSAHS 研究表明，除全身各系统功能受损外，认知功能下降是OSAHS的主要神经系统并发症[28]。OSAHS发生认知功能障碍主要与低氧、睡眠紊乱相关，而OSAHS继发的心血管并发症、炎性反应、脑结构改变、代谢改变和脑血流紊乱也参与认知功能损伤的发生发展[29]。研究表明，OSAHS可造成各认知域功能及智力减退，尤其以注意力和执行功能较为突出[30]。KARIMI等[31]研究发现，发生事故的OSAHS患者的注意力减退，且反应时间明显延长。此外，OSORIO等[32]研究显示，OSAHS使MCI及AD发生年龄提前，而持续正压通气(CPAP)治疗可显著延迟OSAHS患者认知功能障碍的发生。总之，OSAHS对各年龄段患者认知功能及生活均会造成不同程度的影响，其使成年人日常事故增多，老年人痴呆风险增大且发病年龄提前，更是影响儿童神经发育进而造成其智能落后，而CPAP可以有效改善各年龄段患者认知功能障碍。

3.3 认知功能障碍与血脂紊乱 脑内的胆固醇约占人体的1/4，星形胶质细胞和少突胶质细胞生成胆固醇后将其传递给高密度脂蛋白，其以Apo E和Apo J为主进行转运，主要维持神经元细胞膜及细胞功能稳定。神经退行性病变过程中，脑内胆固醇缺乏，导致神经元细胞膜和髓鞘主要组成成分——脂质减少，从而诱发AD[33]。血脂增高引发动脉粥样硬化，导致海马区、大脑皮质等重要部位缺血甚至梗死，进而引起记忆力下降甚至发展成VaD。一项研究对8 000多例中年患者进行血脂登记并随访，结果发现，700多例患者出现了痴呆，其中中年患有高胆固醇血症患者痴呆发生率明显高于非高胆固醇血症患者(P<0.05)；在校正年龄、学历和性别等因素后，高胆固醇血症患者与非高胆固醇血症患者出现痴呆的风险比为1.40，说明胆固醇水平升高为AD的危险因素之一[34]。有关他汀调脂治疗对认知功能的改善作用尚有争议，但近期一项meta分析表明，他汀调脂治疗并不能预防痴呆的发生[35]。3.4 认知功能障碍与肾功能不全 肾功能不全不仅可导致心血管并发症及肾衰竭，还是老年人认知功能下降的危险因素[36]。中等程度的肾小球滤过率(GFR)下降〔30～59 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕即对视觉注意和学习注意下降有显著影响，在对中年女性的研究中，估算肾小球滤过率(eGFR)下降在全面认知功能，特别是执行能力、语言以及记忆力方面产生影响[37]。一项纳入42项研究的系统回顾性研究显示，透析患者注意力和记忆力比非透析患者更好，但较正常对照人群和不需要规律透析的慢性肾功能不全患者差[38]。以上研究大多采用血肌酐作为评估肾功能的指标，但最近也有研究发现，单纯血肌酐水平上升并不损害认知功能，反而在同等肾功能下单纯血肌酐水平上升可能是有益的[39]。KURELLA TAMURA等[40]发现eGFR对认知功能的“非线性”关系，即当eGFR<50 ml·min-1·(1.73 m2)-1和eGFR≥100 ml·min-1·(1.73 m2)-1时均显著增加认知功能障碍发生风险，分析原因或为肾功能损伤早期肾小球基底膜通透性异常升高使大量血肌酐漏出，造成血肌酐水平下降，进而损伤认知功能。

3.5 认知功能障碍与糖尿病 糖尿病作为一种系统性疾病，可以引起多种组织、器官的结构和功能改变已成为共识，虽然目前关注的焦点聚集在肾、视网膜、周围神经及心血管并发症，但越来越多报道表明痴呆或许也是糖尿病的一大并发症，甚至有学者提出“3型糖尿病”即靶器官主要为脑部的观点[41]。越来越多的研究关注糖尿病与认知功能障碍的相关性，一项meta分析显示，糖尿病可独立于心血管合并症增加痴呆发生风险(1.47倍)[42]。而XU等[43]研究表明，糖尿病可显著加速MCI到痴呆的进展。有关糖尿病增加认知功能障碍发生风险的机制，目前主要认为有高血糖毒性、胰岛素抵抗、微血管损害及心血管并发症等[44]。虽然有关控制血糖后认知功能是否得以改善尚无明确报道，但鉴于控制血糖后减少了高血糖毒性、微血管损伤及心血管并发症，首要做的仍然是积极控制血糖，而这一治疗过程中是否有必要使用改善胰岛素抵抗的药物仍需进一步探讨。

4 小结及展望

综上所述，认知功能障碍与系统性疾病关系密切且机制复杂。心血管疾病中高血压、冠心病、心房颤动及心功能不全可增加认知功能障碍发生风险；呼吸系统疾病中COPD和OSAHS与认知功能障碍发生密切相关且显著影响患者日常生活能力；脑内胆固醇水平异常可能为AD的危险因素之一；GFR与认知功能障碍具有“非线性”关系；痴呆或许是糖尿病的一大并发症，甚至有学者提出了“3型糖尿病”的观点。选择合适的神经心理学评估工具早期筛查认知功能障碍非常重要，及时对系统性疾病患者进行有效的病因治疗以及综合管理可能有助于预防认知功能障碍的发生和进展。认识并加强对影响认知功能的系统性疾病的相关研究，对改善系统性疾病患者的预后和认知功能障碍患者的生活质量具有重要意义，未来有关各系统疾病与认知功能障碍相互促进关系及其机制仍需进一步研究，而有关各系统疾病中筛查认知功能障碍量表的选择、认知功能障碍的治疗亦需进一步探讨。

作者贡献：李淑娟进行选题设计，论文写作、修改、审校，并对文章负责；刘倩进行资料收集及整理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Treatment and Relationship between Cognitive Dysfunction and Other Systemic Diseases

LIUQian,LIShu-juan*

DepartmentofNeurology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

*Correspondingauthor:LIShu-juan,Associateprofessor,Associatechiefphysician;E-mail:2431965@qq.com

Cognitive impairment mainly include mild cognitive impairment(MCI) and dementia, which is manifested as decline in cognitive function, the ability of social activity and activity of daily living, and mental and behavioral symptoms in aspect of neuropsychology.Systemic diseases may cause decline in cognitive function and accelerate the progression of MCI into dementia.It is of great significance in understanding and strengthening the research on the systemic diseases that affect cognitive function to improve the quality of life of patients with cognitive impairment.Cognitive dysfunction and systemic multiple systemic diseases are closely related with complicated mechanisms, and hypertension, coronary heart disease, atrial fibrillation and heart failure can increase the risk of cognitive impairment.Most researches of disease of respiratory system and cognitive impairment are focused on chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.Abnormal cholesterol levels may be one of the risk factors of Alzheimer′s disease(AD);there is nonlinear relationship between glomerular filtration rate and cognitive function;dementia may be a major complication of diabetes, and some scholars even propose the concept of "type 3 diabetes".It is important for early screening of cognition impairment to select the appropriate neuropsychological assessment tools.Effective etiological treatment and comprehensive management of patients with systemic diseases may help prevent the occurrence and progression of cognition impairment.

Cognition disorders;Mild cognitive impairment;Dementia;Systemic disease

国家自然科学基金资助项目(81301015)

R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.003

2017-02-05；

2017-04-06)

【编者按】 随着我国老龄化进程加快，认知功能损害和痴呆发病率日益增高，且已成为严重影响老年人群健康和生命质量的重要病因。国家卫生和计划生育委员会于2017年4月初介绍全国精神卫生工作进展情况时提到，我国老年期痴呆患病率总体呈上升趋势，在65岁及以上人群中，老年期痴呆患病率为5.56%。影响认知功能减退的因素很多，除了年龄、性别、教育等人文因素外，慢性病如心脑血管疾病、肾功能不全和代谢性疾病等均对认知功能的水平和变化状况产生影响。因此，本期“专题研究”栏目分别描述了认知功能障碍与其他系统性疾病、同等肾功能下血肌酐水平、癫痫、无症状性颈动脉狭窄、无创性经颅刺激的关系，以期全面探讨认知功能障碍的病因及发病机制，为逐步推动和提高我国认知功能障碍临床诊断治疗水平提供借鉴。

*通信作者：李淑娟，副教授，副主任医师；E-mail：2431965@qq.com

刘倩, 李淑娟.认知功能障碍与其他系统性疾病的关系及治疗进展[J].中国全科医学，2017，20(15)：1798-1803.[www.chinagp.net]

LIU Q, LI S J.Treatment and relationship between cognitive dysfunction and other systemic diseases[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1798-1803.