无症状性颈动脉狭窄与认知功能障碍关系的研究进展

李小旋，任艳艳，安 金，董艳红，吕佩源,*

1.050017 河北省石家庄市，河北医科大学研究生学院 2.075000 河北省张家口市，河北北方学院研究生部 3.050051 河北省石家庄市，河北省人民医院神经内科

·专题研究·

无症状性颈动脉狭窄与认知功能障碍关系的研究进展

李小旋1，任艳艳1，安 金2，董艳红3，吕佩源1,3*

1.050017 河北省石家庄市，河北医科大学研究生学院 2.075000 河北省张家口市，河北北方学院研究生部 3.050051 河北省石家庄市，河北省人民医院神经内科

颈动脉狭窄是导致缺血性卒中的危险因素，当其表现为脑缺血及视网膜缺血等时，称为有症状性颈动脉狭窄，如果没有这些临床症状，则称之为无症状性颈动脉狭窄。无症状性颈动脉狭窄虽无临床症状，却会导致认知功能减退，而认知功能减退的最终结局是痴呆，因此，无症状性颈动脉狭窄不容小觑。本文总结近年来关于无症状性颈动脉狭窄与认知功能障碍的研究发现，无症状性颈动脉狭窄是认知功能下降的独立危险因素，其通过破坏脑连接网络、损伤白质及灰质微观结构、降低脑灌注及干扰大脑皮质电生理活动等机制导致认知功能障碍。因此，对无症状性颈动脉狭窄进行早期临床干预〔如颈动脉内膜剥脱术(CEA)及颈动脉内支架植入术(CAS)〕对于预防和治疗认知功能障碍具有重要意义。

颈动脉狭窄；认知障碍；颈动脉内膜切除术；颈动脉支架术

近年来，一度被视为“沉默者”的无症状性颈动脉狭窄越来越受到人们的关注，其是指未发生过脑卒中或短暂性脑缺血等症状的颈动脉粥样硬化性狭窄。流行病学显示，每100例人当中，约有4.2例人患有轻中度无症状性颈动脉狭窄(狭窄率≥50%)，约有1.7例人患有重度无症状性颈动脉狭窄(狭窄率≥70%)[1]。认知功能障碍泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害，涉及学习、记忆、语言、执行、定向力、注意力、视空间等领域，症状常呈进展性加重，从轻度认知功能损害到最严重的痴呆，为患者个人、家庭、社会带来巨大负担。认知功能障碍虽无公认有效的治疗手段，但在其早期阶段是可预防、治疗的。有研究表明，无症状性颈动脉狭窄与认知功能障碍相关[2]，有望成为预防和治疗认知功能障碍的新靶点。本文对认知功能障碍与无症状性颈动脉狭窄的关系及其机制以及如何通过干预无症状性颈动脉狭窄来预防并改善认知功能障碍予以综述。

1 无症状性颈动脉狭窄与认知功能障碍的相关性

有研究表明，无症状性颈动脉狭窄与认知功能下降有关[2]。JOHNSTON等[3]对4 006例颈动脉狭窄(狭窄率≥75%)患者的研究显示，左侧颈动脉狭窄与认知功能障碍及后续的认知功能下降有关，而右侧颈动脉狭窄患者则没有这种关系。BURATTI等[4]对159例双侧无症状性重度颈动脉狭窄患者进行为期3年的研究显示，相比较无颈动脉狭窄者，双侧无症状性重度颈动脉狭窄患者认知功能下降的风险更高。一项对8个横断面研究和2个以社区为基础的队列研究进行的荟萃分析显示，无症状性颈动脉狭窄与认知功能障碍相关[5]。最近的研究还表明，无症状性颈动脉狭窄是认知功能下降的一个独立危险因素[6]。因此，无症状性颈动脉狭窄的早期发现对于认知功能障碍的早期发现、预防、诊断和治疗具有重要意义。

2 无症状性颈动脉狭窄导致认知功能障碍的特点

近年来有学者探索不同程度颈动脉狭窄与认知功能障碍之间的关系[7-10]。JACKSON等[7]对经历过颈动脉内膜剥脱术(CEA)的有症状性颈动脉狭窄、无症状性颈动脉狭窄(狭窄率≥60%)患者进行认知功能评估，结果显示，在执行功能、常识以及词语延迟记忆方面，有症状性颈动脉狭窄、无症状性颈动脉狭窄患者均表现出认知功能损害，但有症状性颈动脉狭窄患者还表现出语言、运动功能受损，无症状性颈动脉狭窄患者则没有这些表现。国内一项研究显示，中重度无症状性颈动脉狭窄患者存在认知功能障碍，且主要表现为视空间和执行功能、注意力和延迟回忆功能受损[8]。不同程度无症状性颈动脉狭窄与不同认知领域认知功能损害之间的关系还有待更多的研究进行阐明。

崔秀英等[9]关于颈动脉狭窄部位与认知功能关系的研究表明，颈动脉狭窄程度与认知功能障碍程度无明显关系，而颈动脉狭窄部位不同则会导致不同倾向性的认知功能障碍；其中左侧颈动脉狭窄主要与语言功能受损有关，右侧颈动脉狭窄则以执行功能、视空间结构及延迟回忆受损更为显著。同样，ISHIHARA等[10]对颈动脉支架植入术前后患者的认知功能进行了对比，发现左侧颈动脉狭窄患者术后主要表现在语言功能的改善，而右侧颈动脉狭窄患者的执行功能则极大改善。

3 可能机制

3.1 脑连接网络破坏与白质、灰质损伤 无症状性颈动脉狭窄患者出现认知功能损害可能与脑连接网络的损坏及白质、灰质结构损伤有关。LIN等[11]关于无症状性重度颈动脉狭窄患者的研究显示，患者认知功能衰退可能与大脑半球内连接网络非选择性地广泛中断有关。AVIRAME等[12]对单侧重度颈动脉狭窄患者的研究显示，相较于对侧大脑半球，颈动脉狭窄同侧大脑半球表现出血管舒缩反应降低、白质微观结构损伤与静息态功能下降，且血管舒缩反应降低与白质微观结构损伤和静息态功能下降有关，提示脑血管自动调节功能受损导致脑结构和功能网络连通性降低可能是无症状性颈动脉狭窄导致认知功能下降的机制。AVELAR等[13]通过对205例无症状性颈动脉狭窄(狭窄率≥70%)患者及25例健康人进行3.0 T磁共振脑功能成像观察到，颈动脉狭窄患者存在双侧大脑半球弥漫性对称性白质异常，颈动脉狭窄同侧的大脑半球前循环部位灰质萎缩，提示可能与认知功能损害有关，但具体机制尚不明确，仍需进一步纵向研究及神经心理学评估。

3.2 低灌注与隐匿性脑梗死 杜娟等[14]对单侧无症状性重度颈动脉狭窄患者研究显示，相较于对照组，认知功能障碍组在CT灌注成像中平均通过时间和相对达峰时间延长，而数字减影血管造影(DSA)显示，认知功能障碍组对比剂染色期明显推迟，提示血液灌注减慢是导致认知功能障碍的危险因素。此外，有研究表明，在无症状性颈动脉狭窄患者中，有15%～19%存在隐匿性脑梗死，而无症状性脑梗死则与认知功能障碍相关[15]。在BARADARAN等[16]的研究中，无症状性颈动脉粥样硬化性狭窄患者同侧大脑皮质发生隐匿性脑梗死的概率高于对侧大脑皮质。这些研究提示，脑灌注降低及隐匿性脑梗死可能是无症状性颈动脉狭窄患者发生认知功能障碍的相关机制。

3.3 大脑皮质电生理改变 HSIAO等[17]研究发现，在静息状态下，狭窄率>50%的无症状性颈动脉狭窄患者出现大脑皮质神经电活动的改变，主要表现为α波减少和θ波增加，可能与其导致认知功能障碍的电生理机制有关，但仍需进一步大样本研究证实。

4 认知功能障碍的评估

简易精神状态检查(MMSE)量表和蒙特利尔认知评估(MoCA)量表是目前应用于认知功能障碍评估的两种量表。相较于MoCA量表，MMSE量表使用更为广泛，但其对额叶执行功能或视空间功能的测试能力较弱，对于早期轻微认知功能障碍灵敏度差；而MoCA量表评估伴有轻度认知功能障碍的无症状性颈动脉狭窄的灵敏度为97%，特异度为76%，较MMSE量表更适用于轻度认知功能障碍的评估[18]。

5 相关危险因素

无症状性颈动脉狭窄患者颈动脉狭窄程度与高血压、糖尿病、血脂及吸烟有关，而这四者同样是认知功能障碍的最终阶段——痴呆的危险因素。国内一项关于同型半胱氨酸(Hcy)与无症状性颈动脉狭窄和认知功能障碍关系的研究显示，Hcy水平升高可能是无症状性颈动脉狭窄患者认知功能障碍的独立危险因素[18]。提示在认知功能障碍的预防工作中，应注意控制血压、血脂、血糖、Hcy水平以及吸烟。

6 临床干预

CEA一直被广泛应用于颈动脉狭窄患者，其主要机制可能是改善脑低灌注，进而改善脑组织代谢及降低脑梗死发生率。研究表明，与非手术患者相比，单纯CEA可改善单侧无症状性重度颈动脉狭窄患者的脑血流灌注和认知功能[19]。CEA联合他汀类药物能够降低无症状性颈动脉狭窄患者发生认知功能障碍的风险[20]。然而在另一项研究中，CEA能明显改善65岁以上有症状性颈动脉狭窄患者的认知功能，而对于无症状性颈动脉狭窄患者则没有这种改善作用[21]。可见CEA对于无症状性颈动脉狭窄患者认知功能的改善作用尚存争议，仍需进一步的研究证实。

随着神经影像学和介入技术的发展，颈动脉内支架植入术(CAS)成为颈动脉狭窄的另一项临床干预选择。LIN等[22]将患者分为药物治疗组和CAS联合药物治疗组，术后3个月的随访显示，两组认知功能均有所改善，但相较于药物治疗组，CAS联合药物治疗组患者表现出岛叶与前额叶脑网络连通性增强，即刻记忆功能和视空间功能改善。同样，FAN等[23]和XIA等[24]研究表明，CAS能提高无症状性颈动脉狭窄患者的认知功能。

近年来也有研究将CEA与CAS两种手术对认知功能障碍的改善情况进行对比，其中在KIM等[25]研究中，无症状性重度颈动脉狭窄患者被分为CEA组和CAS组，并在术后6、12、60个月对其注意功能、记忆功能、执行功能、运动功能、视觉空间功能、语言和处理速度等领域进行评估，结果显示，两组患者均表现出记忆功能和执行功能的改善，且在记忆功能改善方面，CAS组优于CEA组。同样，在另一项关于CEA与CAS的对比研究中，两组患者均表现出认知功能改善，且CAS组患者的执行功能和记忆功能改善优于CEA组[26]。这为患者根据认知功能障碍领域的不同来选择更加合适的手术方式提供了更加科学的参考。

7 小结及展望

无症状性颈动脉狭窄是认知功能下降的独立危险因素，其通过破坏脑连接网络、损伤白质及灰质微观结构、降低脑灌注及干扰大脑皮质电生理活动等机制导致认知功能障碍。而认知功能障碍进一步发展的最终结局是痴呆，将会为社会和家庭带来巨大的负担，因此，对无症状性颈动脉狭窄进行早期临床干预(如CEA及CAS)具有重要意义。早期预防、早期发现无症状性颈动脉狭窄并对其进行针对性干预，有望为认知功能障碍的早期预防和治疗打开一扇新窗。

作者贡献：李小旋进行文章的构思与设计、撰写论文；任艳艳进行文献/资料整理；安金进行文献/资料收集；董艳红进行文章的可行性分析；吕佩源进行论文的修订、英文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Advances in the Study of Asymptomatic Carotid Artery Stenosis and Cognitive Impairment

LIXiao-xuan1,RENYan-yan1,ANJin2,DONGYan-hong3,LYUPei-yuan1,3*

1.GraduateSchool,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China2.GraduateFaculty,HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China3.DepartmentofNeurology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China

*Correspondingauthor:LYUPei-yuan,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:peiyuanlu@163.com

Carotid artery stenosis is one of the risk factors for ischemic stroke.With symptoms such as cerebral and retinal ischemia,it is called symptomatic carotid artery stenosis,without these features,it is referred to as asymptomatic carotid artery stenosis.Asymptomatic carotid artery stenosis has no clinical symptoms,but it is associated with cognitive decline which may eventually result in dementia.Therefore,asymptomatic carotid artery stenosis should not be underestimated.In this paper,the recent progress in the study of asymptomatic carotid artery stenosis and cognitive impairment is summarized.The results show that asymptomatic carotid artery stenosis is an independent risk factor for cognitive decline,it can lead to cognitive impairment by destroying the brain connectivity network,damaging white matter and gray matter microstructure,reducing the cerebral perfusion and interfering with the electrophysiological activity of the cerebral cortex.Therefore,carrying out early clinical intervention,such as carotid endarterectomy(CEA) and carotid artery stenting(CAS),is of great significance for the prevention and treatment of cognitive impairment in patients with asymptomatic carotid artery stenosis.

Carotid stenosis;Cognition disorders;Endarterectomy,carotid;Carotid artery stenting

河北省科技计划项目(142777870，16397795D);2013年省级重大医学科研课题(zd2013005)

R 543.

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.005

2016-10-30；

2017-02-10)

*通信作者：吕佩源，主任医师，博士生导师；

E-mail：peiyuanlu@163.com

李小旋,任艳艳,安金,等.无症状性颈动脉狭窄与认知功能障碍关系的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(15)：1809-1812.[www.chinagp.net]

LI X X,REN Y Y,AN J,et al.Advances in the study of asymptomatic carotid artery stenosis and cognitive impairment[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1809-1812.