直径小于等于3 cm的肺腺癌临床病理特点分析及临床实践

张静 冯瑞娥 梁智勇

·论著·

直径小于等于3 cm的肺腺癌临床病理特点分析及临床实践

张静 冯瑞娥 梁智勇

目的探讨直径≤3 cm的肺腺癌的临床病理学特点。方法收集整理北京协和医院收治的直径≤3 cm手术切除的肺腺癌标本202例，按照2011年国际多学科分类和2015年WHO肺肿瘤组织学分类对其组织学形态进行评估。结果202例肿瘤最大径≤3 cm的肺腺癌患者中，女性130例，男性72例，年龄33～81岁，平均年龄59.9岁。组织学观察发现:满足原位腺癌诊断的17例(8.4%)，微小侵袭性腺癌为10例(5.0%)，该两组女性患者较多(19/27,70.4%)，大部分患者均无吸烟史(22/27,81.5%)，肿瘤体积偏小，几乎所有病例中均未见胸膜侵犯、支气管侵犯及淋巴结转移。最大直径≤3 cm的侵袭性肺腺癌175例(86.6%)，其中非黏液贴壁生长为主型53例(26.2%)，与原位腺癌及微小侵袭性腺癌不同，非黏液贴壁生长为主型的少数患者存在胸膜侵犯和/或支气管侵犯及淋巴结转移；另侵袭性肺腺癌的其他亚型122例(60.4%)，包括腺泡为主型、乳头为主型、实性为主型、微乳头为主型。这些亚型通常肿瘤体积较大，胸膜侵犯和/或支气管侵犯以及淋巴结转移率明显高于非黏液贴壁生长为主型，其总体预后较后者差。结论对202例肿瘤最大直径≤3 cm的肺腺癌，按照最新分类标准分析讨论了原位腺癌、微小侵袭性腺癌、侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型以及侵袭性腺癌的其他亚型的临床病理特征，有助于病理医生及外科医生更好的认识及理解其特点。

原位腺癌； 微小侵袭性腺癌； 侵袭性肺腺癌； 临床病理特点

肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一，其总体发病率在世界范围内整体呈上升趋势[1]。我国肺癌的发病率和病死率也逐年递增。尽管检测方法及治疗手段不断改进，但肺癌患者的预后仍没有明显改善，总体生存率10%～15%[2]。临床分期仍然是重要的预后因素之一，研究表明Ⅰ期非小细胞癌患者术后5年总体生存率为67%[3]。

肺腺癌是肺癌中最常见的组织学类型。研究表明：根据2004年WHO肺肿瘤组织学分类，病理诊断为贴壁生长或贴壁生长为主的混合性肺腺癌的患者预后良好，其手术后的5年生存率几乎为100%[4]。故2011年国际多学科分类和2015年WHO肺肿瘤组织学分类，将直径≤3 cm的贴壁生长为主的腺癌分为原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)，微小侵袭性腺癌(minimallyinvasive adenocarcinoma, MIA)和侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型。新的分类强调组织病理学及肿瘤大小的重要意义，加深了对疾病的认识，可以更好地提示患者预后。本文回顾病例资料，共收集了202例肿瘤最大直径≤3 cm的肺腺癌，按照新的分类方法总结了其临床病理特征。

资料与方法

一、一般资料

收集北京协和医院病理科2013年1月至2013年12月手术切除并有较完整病史资料的肺腺癌标本297例，去除所有病理大体检查肿瘤最大直径>3 cm的肺腺癌，共得到202例肿瘤最大直径≤3 cm的肺腺癌，查阅病例资料，总结其临床特征。

二、研究方法

所有标本均为10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，HE染色。按照2011年国际多学科分类和2015年WHO肺肿瘤组织学分类对其组织学形态进行评估。

结 果

一、临床资料

202例肿瘤最大直径≤3 cm的肺腺癌患者中，女性患者居多，共130例(64.4%)，男性患者72例(35.6%)，患者年龄范围33～81岁，平均年龄59.9岁，中位年龄60岁。查阅病历资料发现有吸烟史患者为42例(20.8%)，无吸烟史160例(79.2%)。TNM分期中，Ⅰ期151例，Ⅱ期10例，Ⅲ期32例，Ⅳ期9例。

二、组织学检查结果

所有患者均为手术切除标本，大体检查发现，肿瘤最常表现为右肺上叶结节，共79例(39.1%)，其次为左肺上叶49(24.2%)，再次分别为右肺下叶26(12.9%)，左肺下叶22(10.9%)及右肺中叶21(10.4%)，此外有5例(2.5%)患者出现了两个或以上肺叶受累(5例患者经历了仔细的临床检查，均除外了其他部位转移)。肿瘤直径0.2～3 cm，平均直径约1.6 cm，其中观察到14例(6.9%)患者出现两灶及以上结节，9例为同一肺叶上不相邻的结节，5例为不同肺叶的结节。

组织病理学观察发现: 202例肿瘤最大径≤3 cm的肺腺癌中满足原位腺癌诊断的17例(8.4%)，微小侵袭性腺癌为10例(5.0%)，故余下的175例(86.6%)患者均为侵袭性腺癌。根据最新的肺腺癌国际多学科对侵袭性腺癌的分类：非黏液贴壁生长为主型53例(26.2%), 腺泡为主型81例(40.1%)，乳头为主型24例(11.2%)，实性为主型3例(1.5%)，微乳头为主型8例(4.0%)，另见侵袭性黏液腺癌6例(3.0%)。所有患者中出现胸膜侵犯的有35例(17.3%)，支气管/细支气管侵犯的36例(17.8%)，淋巴结转移者有39例(19.3%)。

三、AIS和MIA

最新的肺腺癌国际多学科分类认为AIS和MIA的总体生存率为100%，本研究将二者归为非侵袭性病变，本研究共有27例非侵袭性病变(17例AIS+10例MIA)，女性患者较多(19/27,70.4%)，大部分患者均无吸烟史(22/27,81.5%)，肿瘤体积偏小，平均直径约0.9 cm，几乎所有AIS及MIA病变中均未见胸膜侵犯、支气管侵犯及淋巴结转移，除两例患者存在同一肺叶的不相邻病变以外，其余25例患者TNM分期均为IA。值得一提的是此两例患者的同一肺叶的两灶不相邻病变在组织病理学上均表现为贴壁生长，未见间质及血管浸润。

四、侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型

该类型占所有患者总数的26.2%(53/202)，占侵袭性腺癌的30.3%(53/175)。此亚型的患者也常见于女性患者(36/53,67.9%)，多数均无吸烟史(44/53,83.0%)，肿瘤平均直径约1.5 cm与AIS及MIA不同，10例(10/53,18.9%)患者存在胸膜侵犯和/或支气管侵犯，另有3例(3/53,5.7%)出现淋巴结转移。尽管大多数患者TNM分期均为Ⅰ期(47/53,88.7%)，有少数病例为Ⅲ期(3/53,5.7%)，组织学发现这3个病例虽均为贴壁生长为主型，但其中两例伴少量微乳头结构，另1例有少量异型性明显的腺泡结构。此外还有3例患者出现不同肺叶的肿瘤，按TNM分期为Ⅳ期(3/53,5.7%)，显微镜下观察不同肺叶的肿瘤组织学形态不尽相同，但有的病灶伴贴壁生长、有的伴腺泡结构(图1A，1B)。

图1 患者病理学检查；A：1例肺腺癌患者，左上肺结节组织学上表现为腺泡为主型(HE×40)；B：同一肺腺癌患者，左下肺另一结节组织学上表现为贴壁为主型(HE×40)

五、 最大径≤3 cm的肺侵袭性腺癌，其他亚型

该类型占所有病例总数的60.4%(122/202)，占侵袭性腺癌的69.7%(122/175)。其中腺泡为主型占46.3%(81/175)，乳头为主型占13.7%(24/175)，实性为主型占1.7%(3/175)，微乳头为主型占4.6%(8/175)，另见侵袭性黏液腺癌3.4%(6/175)。该组患者仍以女性患者为主(75/122,61.5%)，多数均无吸烟史(94/122,77.0%)，肿瘤的体积较大，平均直径约1.8 cm。其中48例(48/122,39.3%)患者存在胸膜侵犯和/或支气管侵犯，淋巴结转移者有36例(36/122,29.5%)。多数患者TNM分期均为Ⅰ期(79/122,64.8%)，部分为Ⅱ期(10/122,8.2%)，部分为Ⅲ期(27/122,22.1%)，组织学发现多数Ⅲ期患者显微镜下观察以实性、微乳头为主或还有微乳头成分(17/27,63.0%)。另还有6例患者出现不同肺叶的肿瘤，TNM分期为Ⅳ期(6/122,4.9%)，其中1例患者出现了双肺的多发转移，其组织学形态也不尽相同(图2A，2B，2C)。

图2 患者病理检查图；注：A:1例肺腺癌患者，双肺多发转移结节，低倍镜下见多个大小不一的病灶2.5×;B:红色箭头所指病灶，组织学表现为乳头为主型(HE×40)；C：蓝色箭头所指病灶，组织学表现为微乳头为主型(HE×40)

讨 论

众所周知，肺癌异质性较为明显，大量研究表明肺癌的形态学表现、核型、生长速率、DNA含量、转移潜能、对化疗药物的耐药性等各方面都表现出不同程度的异质性[4-7]。肺癌在组织学类型上表现出异质性的可达到66%，这种异质性主要包括组织结构和细胞形态两方面，尤其是肺腺癌，同一病例中常见不同的组织学亚型。随着分子遗传学的研究进展，揭示不同亚型有着不同的分子学改变，故认识并准确的分型显得尤为重要。本研究共收集整理了202例肿瘤最大直径≤3 cm的肺腺癌，按照最新的分类总结了其临床病理特征。

1960年Liebow[8]将组织学上沿肺泡壁生长的腺癌命名为细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)，并认为与其他侵袭性的亚型相比，该亚型临床过程隐匿，预后较好。该定义一直被使用数年，直到2011年为应对肺腺癌在肿瘤学、分子生物学、病理学、放射学及外科手术的进展，国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)、美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)及欧洲呼吸学会(European Respiratory Society, ERS)共同发起了关于肺腺癌的国际多学科新分类，新的分类中摒弃了BAC的命名，改用原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)和微小侵袭性腺癌(minimallyinvasive adenocarcinoma, MIA)，后者指贴壁生长为主的腺癌，伴有微小间质浸润(浸润直径<5 mm)[5]。多个研究显示AIS及MIA均呈现隐匿的临床过程，手术后的5年生存率接近100%，患者很少出现复发或淋巴结转移[5，9-11]，尽管多数研究认为MIA术后将无复发，然而有研究者提出如果浸润成分是实性、微乳头或少量的肉瘤样成分，很有可能会增加其复发风险。本研究共收集了17例AIS+10例MIA，与国外研究结果相似，所有AIS及MIA病变中均未见淋巴结转移，但是本研究有2例患者存在同一肺叶的不相邻病变，有趣的是两灶不相邻病变在组织病理学上均表现为贴壁生长，未见明确间质及血管浸润，故考虑为原发的多灶性病变。在国际多学科共识中提及：详细的组织学分型有助于比较原发性多灶肺腺癌和原发肺腺癌肺内多灶转移。此外，本研究及国外的报道均显示AIS及MIA多见于女性且不吸烟者，最近有文献报道长期二手烟的暴露与AIS及MIA的发病相关，其具体机制还在研究中[12]。

研究发现，与AIS及MIA无复发相比较，侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型患者存在较低的复发风险，贴壁生长所占的百分比越大则其复发的风险越低，且贴壁生长的结构常见于亚洲人群、无吸烟史、肿瘤体积较小，具有较低的侵袭能力(淋巴管、血管及胸膜侵犯)[13]。本研究同样显示与AIS及MIA不同，侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型的患者存在较低的胸膜侵犯和/或支气管侵犯以及淋巴结转移率，且发生淋巴结转移者有两例均伴有微乳头结构。最近研究提示侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型的患者其复发的危险因素包括：①肿瘤紧邻手术切缘(≤0.5 cm)；②出现淋巴管或血管侵犯；③伴有高级别的组织结构例如微乳头。这些危险因素有助于帮助外科医生为患者选择合适的手术方式。

本研究所收集的最大径≤3 cm的肺腺癌中，除了AIS、MIA及侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型以外，还有约60%的病例在组织学上表现为侵袭性腺癌的其他亚型，包括：腺泡为主型、乳头为主型、实性为主型及微乳头为主型，其中腺泡为主型多见。显而易见，这些亚型通常肿瘤体积较大，胸膜侵犯和/或支气管侵犯以及淋巴结转移率明显高于侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型，其总体预后较后者差。组织学发现多数Ⅲ期患者显微镜下表现为为实性、微乳头为主型或伴有高级别的组织结构-微乳头成分。本研究组之前的研究及国外多个研究均显示微乳头成分为肺腺癌预后不良的危险因素[14-16]。另还有6例患者出现不同肺叶的肿瘤，按TNM分期为Ⅳ期(6/122,4.9%)，其不同肺叶的肿瘤组织学形态也不尽相同，提示应为腺癌肺内多灶转移，患者预后不良，易复发并发生远处转移，该类患者需引起临床医生的高度重视。

总之，本研究共收集整理了202例肿瘤最大直径≤3 cm的肺腺癌，按照2011年国际多学科分类和2015年WHO肺肿瘤组织学分类分析讨论了原位腺癌、微小侵袭性腺癌、侵袭性腺癌，非黏液贴壁生长为主型以及侵袭性腺癌的其他亚型的临床病理特征，有助于病理医生及外科医生更好的认识及理解其特点。值得注意的是对于多灶性病变应区分是原发性多灶肺腺癌还是原发腺癌肺内多灶转移，这对于患者预后及临床分期尤为重要。

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(本文编辑：黄红稷)

张静，冯瑞娥，梁智勇. 直径小于等于3 cm的肺腺癌临床病理特点分析及临床实践[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(6)： 596-599.

Pulmonary adenocarcinoma ≤3 cm in size: a clinicopathological study

ZhangJing,FengRuie,LiangZhiyong.

DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China

LiangZhiyong,Email:liangzhiyong1220@yahoo.com

Objective To study the clinicopathologic characteristics of lung adenocarcinomas ≤3 cm in size. Methods Among 202 cases of lung adenocarcinomas≤3 cm in size, the clinical and histological features were studied according to the 2011 IASLC/ATS/ERS classification and 2015 WHO lung tumor histological classification in Pekin Union Medical College Hospital. Results All the 202 cases were resected pulmonary adenocarcinomas. The age of patients ranged from 33 to 81 years (mean=59.9), 130 cases(64.4%) were female, and 72 cases(35.6%) were male. Histologically, tumors were classified according to the IASLC/ATS/ERS classification: 17(8.4%)were adenocarcinoma in situ (AIS), 10(5.0%)minimallyinvasive adenocarcinoma (MIA). They were observed frequently among female(19/27, 70.4%), never smokers(22/27, 81.5%) and smaller tumor size. In almost all cases, no pleural invasion, bronchial invasion and lymph node metastasis were found. Besides, 175(86.6%)were invasive adenocarcinoma ≤3 cm in size. Among these, 53(26.2%)were lepidic predominant subtype. Compared to AIS and MIA, the minor cases of lepidic predominant subtype had pleural invasion, bronchial invasion and/or lymph node metastasis. The remaining tumors(60.4%) were identified as follows: 81 acinarpredominant (40.1%), 24 papillary predominant (11.2%), 8 micropapillary predominant (4%), 3 solid predominant (1.5%), 6 invasive mucinous (3%). These subtypes usually have a larger tumor size, pleural invasion and / or bronchial invasion, and lymph node metastasis rates are higher than lepidic predominant subtype, the overall prognosis was worse than the latter. Conclusions In this study, 202 cases of lung adenocarcinoma ≤3 cm in size were collected and analyzed. According to the IASLC/ATS/ERSclassification, the clinical and histological features of adenocarcinoma in situ, minimallyinvasive adenocarcinoma and invasive adenocarcinoma were discussed. It can help pathologists and surgeons a better understanding of lung adenocarcinoma ≤3 cm in size characteristics.

Adenocarcinoma in situ; Minimallyinvasive adenocarcinoma; Invasive adenocarcinoma; Clinicopathologic characteristics

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.003

中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-12M-1-002)

100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科

梁智勇，Email: liangzhiyong1220@yahoo.com

R734.2

A

2016-11-08)