钙整合素结合蛋白1与肿瘤研究进展

惠 玲，王 方

1兰州军区兰州总医院医学实验中心甘肃省干细胞与基因药物重点实验室，兰州 730050 2兰州军区兰州总医院安宁分院感染科，兰州 730070

·综述·

钙整合素结合蛋白1与肿瘤研究进展

惠 玲1，王 方2

1兰州军区兰州总医院医学实验中心甘肃省干细胞与基因药物重点实验室，兰州 7300502兰州军区兰州总医院安宁分院感染科，兰州 730070

钙整合素结合蛋白1(CIB1)是一个含有EF-hand结构域的钙结合蛋白，可通过与不同信号分子的结合在多种生物学过程中发挥作用，参与调节细胞存活、增殖、黏附、迁移、血管新生等多种肿瘤特征性生物学过程。CIB1还能通过调节肿瘤相关的细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、磷脂酰肌醇3 激酶(PI- 3K)/v-AKT小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物信号通路促进细胞增殖和存活，或通过Src-家族酪氨酸激酶、蛋白激酶C、PI- 3K和ERK1/2介导信号通路的激活促进细胞迁移。研究显示，CIB1能通过抑制丝苏氨酸蛋白激酶家族的polo样激酶3活性抑制细胞增殖；通过结合并激活p21激活激酶1抑制细胞迁移。尤其是在部分乳腺癌中CIB1的非癌基因成瘾的特性，使得CIB1有可能成为肿瘤靶向治疗的靶点之一。此外，CIB1在心肌肥大、耳聋、男性不育等疾病发生过程中也发挥至关重要的作用，因此对CIB1功能的研究有重要的临床意义。本文总结了CIB1近几年在肿瘤方面的研究进展。

钙整合素结合蛋白；黏附；肿瘤；增殖；迁移

CIB1也称Calmyrin、Kip等，是1997年新发现的钙结合蛋白，可以与血小板整合素αⅡb胞质尾区结合，相对分子质量约为22 000[1]。CIB1在组织细胞中广泛表达，可与激酶、磷酸酶、离子通道蛋白、细胞骨架蛋白等结合，以细胞特异的方式参与细胞分裂、增殖、迁移、血管发生等，与肿瘤发生密切相关。

CIB1的结构特点

CIB1位于15号染色体，序列包含2个保守的蛋白激酶C磷酸化位点，5个保守的络氨酸激酶磷酸化位点，氨基端的豆蔻酰化位点可以将其锚定在细胞膜上。蛋白结构含有4个螺旋-环-螺旋的EF手型结构域(EF-hand)，其中位于羧基端的EF-hand 3、4与钙离子有很高的亲和性，当钙离子浓度升高时可以激活钙信号载体，两个EF-hand结构域构象发生改变形成Ca2+-CIB1复合体，围绕在靶蛋白的周围，此时球形蛋白区域的疏水面暴露在外，加强与靶蛋白的结合，引发细胞生物功能的改变。如CIB1通过与凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)的结合抑制ASK1的激酶活性，干扰它与其他蛋白如肿瘤坏死因子受体相关因子2的结合，减轻氧化应激引起的成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞的死亡[2]。尤其值得注意的是，不但胞内钙离子浓度的变化会影响CIB1与靶蛋白的结合，同时CIB1可以通过与结合蛋白如1，4，5-肌醇三磷酸受体的结合抑制内质网中钙离子的释放，调节胞内钙浓度，CIB1缺失会增加胞内钙离子水平促进细胞死亡[3]。此外，CIB1的EF-hand 3与镁离子结合形成的Mg2+-CIB1在结构上更开放，更容易发生构象改变，对CIB1生理功能有重要调节作用。由此可见，胞内阳离子浓度的变化会影响CIB1的功能及下游信号通路的改变。

CIB1蛋白的豆蔻酰化与磷酸化

CIB1可以与多种蛋白结合，在细胞内多个组分表达或穿梭，表明其功能的多样性。虽然缺乏核定位序列，但CIB1可以通过其N端的豆蔻酰基团定位于细胞质膜、内质网膜或核膜，CIB1的豆蔻酰化对其与靶蛋白的结合和功能调节必不可少。蛋白质豆蔻酰化是一种蛋白翻译后修饰过程，指在豆蔻酰 CoA-蛋白质 N 端豆蔻酰转移酶的催化下，从豆蔻酰 CoA 转移至蛋白质N 端甘氨酸残基并形成酰胺键的一种蛋白质脂酰基修饰方式，豆蔻酰化蛋白参与了细胞生长、发育、信号传递、肿瘤和感染性疾病的发生等重要生理过程[4]。有报道CIB1作为细胞中豆蔻酰-钙开关调节鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase 1，SK1)的膜定位，促进细胞增殖、诱导肿瘤，蛋白突变或融合破坏CIB1的豆蔻酰化会影响CIB1的功能。在通常情况下，CIB1与镁离子结合，豆蔻酰基被包裹于疏水口袋中，阻止其与SK1的结合，随着胞内钙离子浓度增加，钙离子与CIB1结合后诱导其构象变化，暴露疏水口袋及豆蔻酰基团，CIB1与SK1结合并使SK1蛋白插入细胞质膜，发挥其抗凋亡功能[5]。也有研究发现CIB1与整合素αⅡb细胞质结构域的结合不需要CIB1的豆蔻酰化，虽然CIB1是否通过豆蔻酰-钙开关调节其功能仍有异议，但已有研究证实CIB1可以靶向细胞膜调节其结合蛋白的功能发挥作用。同时，CIB1也可以与胞内蛋白如ASK1结合，促进细胞增殖。今后需进一步研究确定CIB1是否可以作为豆蔻酰-钙开关，CIB1的豆蔻酰化对细胞生物学功能及疾病有何影响。

目前尚未发现CIB1具有酶活性或激酶活性，新近研究发现蛋白激酶 D2(protein kinase D2，PKD2)可以磷酸化CIB1剪切体CIB1a，由于PKD2是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)诱导的内皮细胞迁移、侵袭的重要调节因子，可以调节VEGF受体2的表达，因此CIB1a通过调节肿瘤细胞中PKD2介导的VEGF-A 的产生和分泌，影响肿瘤的生长、侵袭及血管发生[6]。CIB1a在强侵袭性的U251胶质瘤细胞的表达水平及磷酸化水平均很高，也证实了CIB1a的磷酸化对肿瘤细胞侵袭的促进作用，CIB1磷酸化对其功能的影响是今后进一步的研究重点。

CIB1与肿瘤发生

CIB1除在正常组织广泛表达，在各种肿瘤细胞或组织如乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结直肠癌、肝癌中高表达[6]，提示其与肿瘤的发生及进展密切相关。研究显示CIB1可以通过调节肿瘤相关信号通路促进肿瘤的生长。随着CIB1被诱导敲减，含有可诱导表达shCIB1的三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)细胞的存活和增殖被抑制，肿瘤体积显著降低[7]，AKT活性高和/或同源性磷酸酶-张力蛋白表达低的TNBC细胞株对CIB1缺失更加敏感，但CIB1表达水平并不能预测细胞对CIB1缺失的敏感性，同时，TNBC患者的生存期或肿瘤的复发与CIB1 mRNA表达并无相关性，此外，CIB-/-小鼠没有明显的发育缺陷，这些结果提示CIB1符合非癌基因成瘾的新理论，即癌症细胞的存活和肿瘤生长依赖CIB1，但与CIB1的表达水平无关，CIB1可能成为部分TNBC安全有效的抗肿瘤治疗靶点，在其他肿瘤中是否有类似现象需要我们进行进一步研究。

CIB1除了可以直接调节癌基因相关信号通路促进肿瘤生长，还可以通过调节肿瘤血管发生参与肿瘤的生长。CIB1可以调节缺血诱导的血管发生[8]，同时在肿瘤诱导的血管新生中发挥作用。与野生型相比，CIB1-/-鼠中移植的B16黑色素瘤和Lewis肺腺癌形成的肿瘤体积减小、瘤内出血坏死明显、瘤内新生微血管密度显著下降、血管周纤维化增加[8]，表明CIB1的缺失使肿瘤血管形成降低影响了肿瘤的生长。由于CIB1是缺血性p21激活激酶1(p21-activated kinase 1,PAK1)活化所必需的条件，因此推测CIB1可能通过调节血管内皮细胞功能和血管形成所必需的PAK1/细胞外信号调节激酶(extracelluer regulated protein kinase,ERK)信号介导肿瘤血管生成。

此外，CIB1还可以通过调节与肿瘤发生相关病毒对细胞的感染或运送影响肿瘤的发生。CIB1与卡波济肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)感染引起的卡波济肉瘤发生有关，KSHV可与细胞表面的整合素结合，CIB1通过增强KSHV诱导的小泡形成，使KSHV在脂质层上与生促红素肝细胞受体A2(erythropoietin-producing hepatocellular receptor，EphA2)结合并激活EphA2及下游ERK1/2、Src、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI-3K)信号，促进KSHV病毒通过巨细胞胞饮进入细胞，促进胞内的运输和感染[9]。

CIB1的表达与肿瘤患者的临床相关性研究也有不同的结果，部分研究显示CIB1表达水平与肿瘤患者的预后有关。如CIB1从正常肝边缘组织至肿瘤中心(非肝癌组织、肝癌周边、肝癌中心)的表达依次呈增加的趋势，在Ⅲ～Ⅳ级肝癌中表达高于Ⅰ～Ⅱ级肝癌，CIB1高表达患者的5年存活率明显低于低表达患者[10]；最近有研究通过蛋白组学方法分析胰腺癌患者血浆中自身抗体表达变化谱，发现了9个基因较正常对照者显著增加，CIB1是其中变化最显著的因子，表明CIB1有可能作为胰腺癌检测的生物标记物之一[11]；CIB1随乳腺癌的病理发展表达上调，是乳腺癌潜在的生物标记和治疗干扰靶标[12]。相反，也有研究显示CIB1的表达水平与三阴乳腺癌患者的预后无相关性。由于以上临床研究的样本量有限，今后需要更多的临床研究加以证实，尽管如此，这些研究对今后的基础研究及临床应用有重要的启示，未来尚需进行更大样本量的检测，尤其需要关注相关肿瘤患者血清中CIB1与各种肿瘤发生及发展的相关性。

CIB1与肿瘤的增殖

CIB1在细胞基本的生命活动如增殖中有多种作用。有报道CIB1抑制细胞增殖、促进细胞凋亡，如CIB1过表达诱导胃癌细胞TMK- 1和MKN- 28凋亡增加，抑制乳腺癌T47D细胞增殖[13]，CIB1也被称为“死亡蛋白”[14]。其机制可能是CIB1过表达抑制PI-3K活性，破坏微管组织和中心体分离，阻滞细胞胞浆分裂诱导多核细胞表型，抑制细胞增殖[13]；CIB1除了抑制肿瘤细胞的增殖和活性，在非肿瘤细胞来源的细胞中也通过类似机制发挥作用，如佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯处理的成巨核细胞系Dami中CIB1表达增加，CIB1通过与PI-3K相互作用延长胞浆分裂时间阻碍细胞的有丝分裂，使多倍体细胞数目增加，抑制Dami细胞增殖[15]。

但越来越多的研究显示CIB1可以促进细胞存活和增殖。研究发现CIB1-/-鼠胚胎成纤维细胞及内皮细胞生长及分裂显著低于正常对照组[16- 17]，CIB1促进肝癌细胞HepG2、神经母细胞瘤SK-N-SH、乳腺癌细胞MDA-MB- 468的增殖[12，10，18]。CIB1调节细胞增殖的机制可能是CIB1缺失导致AKT通路抑制，导致丝裂原活化的细胞外信号调节激酶/ERK活性下降，破坏细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent-kinase 2，CDK2)等G1-S期关键蛋白，诱导DNA损伤并导致随后的细胞死亡[18]。最近研究也证实CIB1敲除增强人端粒重复序列结合因子2的活性从而诱导γ-磷酸化组蛋白H2AX的表达[19]，同时在CIB1-/-细胞中也观察到与端粒无关的DNA损伤，表明CIB1可能从多个方面影响DNA损伤，调节细胞存活。CIB1除了可通过ERK和AKT依赖的信号通路调节细胞增殖和存活，还发现CIB1与ASK1、SK1的相互作用可以抑制ASK1的自磷酸化，从而阻断ASK1-促分裂素原活化蛋白激酶p38(mitogen-activated protein kinases p38，P38 MARK)、ASK1-c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路，防止ASK1介导的活性氧、内质网应激等刺激诱导的细胞死亡[3，10]。最新也有研究显示，急性淋巴白血病Jurkat T细胞中CIB1或CIB2过表达对其细胞的存活均无影响[20]。由此可见，CIB1作为一个蛋白结合体，可以调节多种蛋白因子，在多种信号通路发挥作用，其对细胞存活和增殖的调节除了与细胞类型、实验条件、蛋白定位有关[21]，是否还有其他未知的调节机制，值得进一步的深入研究。

CIB1与肿瘤的迁移

CIB1在调节细胞迁移方面也表现出双重作用。CIB1过表达降低了大鼠胚胎成纤维细胞、小鼠成纤维细胞NIH3T3细胞向纤连蛋白的运动[22- 23]，也有研究显示CIB1主要分布于细胞丝状伪足的顶端，过表达CIB1促进T47D乳腺癌细胞[23]及CHO中国仓鼠卵巢细胞[24]在纤连蛋白上迁移。CIB1基因敲除或干扰后的研究发现了相似的结果，CIB1敲除导致原代培养的内皮细胞和巨核细胞的迁移能力减弱[8，25]，促进人宫颈癌细胞HeLa S3和大鼠成纤维细胞迁移[24]。为什么CIB1既可以促进迁移又能抑制迁移？已有的结果提示CIB1能够结合并激活PAK1蛋白，通过依赖PAK1、LIM激酶的方式增加肌动蛋白的磷酸化，显著抑制细胞在纤连蛋白上的迁移，CIB1有望作为抑制肿瘤转移、扩散的治疗靶点[24]。CIB1促进细胞在纤连蛋白上的迁移则依赖SFKs、PKC、PI- 3K和ERK1/2介导的信号通路的激活，或CIB1通过结合并激活FAK1激酶、整合素αⅡbβ3，增强细胞黏附斑形成、诱导细胞迁移[23，25]。由于PAK1在细胞迁移中同样具有双重作用，这种作用与实验条件、细胞种类、PAK1胞内定位等条件有关，CIB1在细胞迁移运动中的作用是否与相互作用蛋白、细胞种类、蛋白定位有关等均有必要进行深入全面的研究。

此外，CIB1对细胞增殖及迁移的作用也可能通过VEGF信号通路实现，PKD2是VEGF诱导的内皮细胞迁移、侵袭的重要调节因子，可以通过磷酸化CIB1(Ser118)，促进肿瘤细胞VEGF-A的分泌，促进肿瘤迁移及血管形成[6]。因此，CIB1对细胞的迁移和侵袭有重要调节作用，其具体机制尚不清楚，有待进一步研究探索。

前景与展望

CIB1调节多种信号途径，参与肿瘤发生发展、血管新生，与无精症[26]、心肌病[27]、耳聋[28]、HIV感染[20]等疾病的发生相关，有重要的临床研究价值。尤其是CIB1的非癌基因成瘾的特性，使得CIB1有可能成为肿瘤靶向治疗的优选靶点之一，今后需要对CIB1在不同类型、不同病理级别肿瘤中的作用进行全面深入的研究，阐明细胞种类、病理分级、实验条件、CIB1蛋白定位等对肿瘤存活、增殖、迁移、侵袭及血管形成的作用及机制，明确CIB1是否可以作为肿瘤发生、发展的检测标记，并尝试开发以CIB1为靶点的基因治疗药物。相信随着对CIB1功能的深入研究，将揭示CIB1参与多种信号通路调节的机制，使得开展以CIB1为靶点的疾病诊断和治疗成为可能。

[1] Naik UP，Patel PM，Parise LV. Identification of a novel calcium-binding protein that interacts with the integrin alphaIIb cytoplasmic domain [J].J Biol Chem，1997，272(8)：4651- 4654.

[2] Yoon KW，Cho JH，Lee JK，et al. CIB1 functions as a Ca(2+)-sensitive modulator of stress-induced signaling by targeting ASK1 [J].Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(41)：17389- 17394. doi：10.1073/pnas.0812259106.

[3] Son SM，Byun J，Roh SE，et al. Reduced IRE1alpha mediates apoptotic cell death by disrupting calcium homeostasis via the InsP3 receptor [J].Cell Death Dis，2014，5：e1188. doi：10.1038/cddis.2014.129.

[4] Murata M，Piao JS，Narahara S，et al. Expression and characterization of myristoylated preS1-conjugated nanocages for targeted cell delivery [J].Protein Expr Purif，2015，110：52-56. doi：10.1016/j.pep.2014.12.001.

[5] Jarman KE，Moretti PA，Zebol JR，et al. Translocation of sphingosine kinase 1 to the plasma membrane is mediated by calcium-and integrin-binding protein 1 [J].J Biol Chem，2010，285(1)：483- 492. doi：10.1074/jbc.M109.068395.

[6] Armacki M，Joodi G，Nimmagadda SC，et al. A novel splice variant of calcium and integrin-binding protein 1 mediates protein kinase D2-stimulated tumour growth by regulating angiogenesis[J].Oncogene，2014，33(9)：1167- 1180. doi：10.1038/onc.2013.43.

[7] Black JL，Harrell JC，Leisner TM，et al. CIB1 depletion impairs cell survival and tumor growth in triple-negative breast cancer [J].Breast Cancer Res Treat，2015，152(2)：337- 346. doi：10.1007/s10549- 015- 3458- 4.

[8] Zayed MA，Yuan W，Chalothorn D，et al. Tumor growth and angiogenesis is impaired in CIB1 knockout mice [J].J Angiogenes Res，2010，2：17. doi：10.1186/2040- 2384- 2- 17.

[9] Bandyopadhyay C，Valiya-Veettil M，Dutta D，et al. CIB1 synergizes with EphrinA2 to regulate Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus macropinocytic entry in human microvascular dermal endothelial cells [J].PLoS Pathog，2014，10(2)：e1003941. doi：10.1371/journal.ppat.1003941.

[10] Junrong T，Huancheng Z，Feng H，et al. Proteomic identification of CIB1 as a potential diagnostic factor in hepatocellular carcinoma [J].J Biosci，2011，36(4)：659- 668.

[11] Nagayoshi Y，Nakamura M，Matsuoka K，et al. Profiling of autoantibodies in sera of pancreatic cancer patients [J].Ann Surg Oncol，2014，21(Suppl 3)：S459-S465. doi：10.1245/s10434- 014- 3574- 0.

[12] Naik MU，Pham NT，Beebe K，et al. Calcium-dependent inhibition of polo-like kinase 3 activity by CIB1 in breast cancer cells [J].Int J Cancer，2011，128(3)：587- 596. doi：10.1002/ijc.25388.

[13] Naik MU,Naik UP. Calcium-and integrin-binding protein 1 regulates microtubule organization and centrosome segregation through polo like kinase 3 during cell cycle progression [J].Int J Biochem Cell Biol，2011，43(1)：120- 129. doi：10.1016/j.biocel. 2010.10.003.

[14] Tahara E Jr，Tahara H，Kanno M，et al. G1P3，an interferon inducible gene 6- 16，is expressed in gastric cancers and inhibits mitochondrial-mediated apoptosis in gastric cancer cell line TMK- 1 cell[J].Cancer Immunol Immunother，2005，54(8)：729- 740. doi：10.1007/s00262- 004- 0645- 2.

[15] Kostyak JC，Naik UP. Calcium-and integrin-binding protein 1 regulates endomitosis and its interaction with Polo-like kinase 3 is enhanced in endomitotic Dami cells[J].PLoS One，2011，6(1)：e14513. doi：10.1371/journal.pone.0014513.

[16] Zayed MA，Yuan W，Leisner TM，et al. CIB1 regulates endothelial cells and ischemia-induced pathological and adaptive angiogenesis[J].Circ Res，2007，101(11)：1185- 1193. doi：0.1161/CIRCRESAHA.107.157586.

[17] Yuan W，Leisner TM，McFadden AW，et al. CIB1 is essential for mouse spermatogenesis [J].Mol Cell Biol，2006，26(22)：8507- 8514. doi：10.1128/MCB.01488- 06.

[18] Leisner TM，Moran C，Holly SP，et al. CIB1 prevents nuclear GAPDH accumulation and non-apoptotic tumor cell death via AKT and ERK signaling [J].Oncogene，2013，32(34)：4017- 4027. doi：10.1038/onc.2012.408.

[19] Khadka P，Lee JH，Baek SH，et al. DNA-PKcs-interacting protein KIP binding to TRF2 is required for the maintenance of functional telomeres [J].Biochem J，2014，463(1)：19- 30. doi：10.1042/BJ20131395.

[20] Godinho-Santos A，Hance AJ，Goncalves J，et al. CIB1 and CIB2 are HIV- 1 helper factors involved in viral entry [J].Sci Rep，2016，6：30927. doi：10.1038/srep30927.

[21] Leisner TM，Freeman TC，Black JL，et al. CIB1：a small protein with big ambitions [J].FASEB J，2016，30(8)：2640- 2650. doi：10.1096/fj.201500073R.

[22] Naik MU，Naik UP. Contra-regulation of calcium-and integrin-binding protein 1-induced cell migration on fibronectin by PAK1 and MAP kinase signaling [J].J Cell Biochem，2011，112(11)：3289- 3299. doi：10.1002/jcb.23255.

[23] Naik MU，Naik UP. Calcium-and integrin-binding protein regulates focal adhesion kinase activity during platelet spreading on immobilized fibrinogen [J].Blood，2003，102(10)：3629- 3636. doi：10.1182/blood- 2003- 02- 0591.

[24] Leisner TM，Liu M，Jaffer ZM，et al. Essential role of CIB1 in regulating PAK1 activation and cell migration [J].J Cell Biol，2005，170(3)：465- 476. doi：10.1083/jcb.200502090.

[25] Kostyak JC，Naik MU，Naik UP. Calcium-and integrin-binding protein 1 regulates megakaryocyte ploidy，adhesion，and migration [J].Blood，2012，119(3)：838- 846. doi：10.1182/blood- 2011- 04- 346098.

[26] Sun W，Guan Q，Wen J，et al. Calcium-and integrin-binding protein- 1 is down-regulated in the sperm of patients with oligoasthenozoospermia：CIB1 expression in patients with oligoasthenozoospermia [J].J Assist Reprod Genet，2014，31(5)：541- 547. doi：10.1007/s10815- 014- 017.

[27] Heineke J. Screening for novel calcium-binding proteins that regulate cardiac hypertrophy：CIB1 as an example [J].Methods Mol Biol，2013，963：279- 301.doi：10.1007/978- 1- 62703- 230- 8_17.

[28] Patel K，Giese AP，Grossheim JM，et al. A novel C-terminal CIB2(calcium and integrin binding protein 2) mutation associated with non-syndromic hearing loss in a hispanic family [J].PLoS One，2015，10(10)：e0133082. doi：10.1371/journal.pone.0133082.

ResearchAdvancesofCalcium-andIntegrin-bindingProtein1inTumors

HUI Ling1，WANG Fang2

1Key Laboratory of Stem Cells and Gene Drugs of Gansu Province，Center for Experimental Medicine， Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command，Lanzhou 730050，China2Department of Infectious Diseases，Anning Branch of Lanzhou General Hospital， Lanzhou Military Command，Lanzhou 730070，China

WANG Fang Tel：0931- 8996131，E-mail：kaixin919@163.com

Calcium-and integrin-binding protein 1(CIB1)，a member of calcium binding protein containing EF-hand domain，has been shown to bind a variety of signaling proteins. Interaction of CIB1 with its various binding partners provides valuable insight into potential mechanisms by which CIB1 may regulate diverse tumors characteristic biological process that range from adhesion，migration，cell survival，proliferation，and angiogenesis. CIB1 has also been implicated in both the increase and decrease of cell proliferation.CIB1 promoted cell proliferation and survival by adjusted tumor-associated extracellular regulated protein kinases 1/2(ERK1/2)，phosphatidylinositol 3 kinase(PI- 3K)/v-akt murine thymoma viral oncogene homolog-dependent signaling pathway，or increased cell migration by activating Src family kinases，protein kinase C，PI- 3K，and ERK 1/2-mediated signaling pathway.CIB1 inhibited cell proliferation through inhibiting polo- like kinases 3(PLK3) activity.It also inhibits cell migration by binding to and activating p21-activated kinase 1. Especially a large subset of triple-negative breast cancer may display non-oncogene addiction to CIB1，a phenomenon in which cancer cells require，or become ‘addicted’ to a non-mutated，non-overexpressed gene/protein that is nonetheless essential to maintain oncogenic signaling pathways，and implicate CIB1 as a novel drug target in tumors. Additionally，CIB1 plays a role in such pathological processes as cardiac hypertrophy，deafness，and male infertility. Research on CIB1 function has important clinical significance. In this review，we discussed current understanding of CIB1 in human tumors.

calcium-and integrin-binding protein 1；adhesion；tumor；proliferation；migration

国家自然科学基金面上项目(81372177)、甘肃省自然科学基金(1107RJZA106、1308RJZA284)和全军医药卫生科研基金(CLZ15JA01)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81372177)，the Natural Science Foundation of Gansu Province(1107RJZA106，1308RJZA284)，and the Medical Scientific Research Projects of PLA(CLZ15JA01)

王 方 电话：0931- 8996131，电子邮件：kaixin919@163.com

Q71

A

1000- 503X(2017)05- 0721- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.05.020

ActaAcadMedSin，2017,39(5)：721-726

2016- 09- 21)