神经炎症在阿尔茨海默病中的研究进展

马文培，张 璇，吴 琼

大连医科大学 1第二临床学院 2研究生院 3生理学教研室，辽宁大连 116044

·综述·

神经炎症在阿尔茨海默病中的研究进展

马文培1，张 璇2，吴 琼3

大连医科大学1第二临床学院2研究生院3生理学教研室，辽宁大连 116044

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病，以细胞外老年斑和细胞内神经原纤维缠结为主要病理特征。AD患者和模型动物脑内小胶质及星形胶质细胞过度活化，引起炎症反应，造成神经元损伤；抑制MG活性可减轻AD老年斑等病理改变。越来越多的研究发现，神经炎症主动参与AD发生发展过程，本文总结了小胶质细胞、星形胶质细胞、T细胞及巨噬细胞介导的炎症反应及其在AD中的作用机制。

神经炎症；阿尔茨海默病；β淀粉样肽

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种慢性神经退行性疾病，临床上表现为记忆障碍、失语、失认、视觉空间能力和抽象思维损害、人格和行为改变等。目前全球痴呆患者约3560万，2030年可达6570万，其中AD所致痴呆占总数的60%～70%[1]。AD的主要病理改变为脑组织细胞外淀粉样肽β(amyloid β，Aβ)单体寡聚化后形成细胞外老年斑，以及神经元内Tau蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结。目前认为AD的发病主要由Aβ产生及清除失衡，沉积并引起神经毒性，造成学习记忆功能损害，但机制不清，主要包括Aβ前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)表达增加、细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、神经炎症机制等多种学说。近年来对AD脑内神经炎症研究发现，其主动参与AD的发病过程，介导炎症性损伤，本文总结了神经炎症在AD发病中的作用。

AD脑内的小胶质细胞

中枢神经系统(central nervous system，CNS)的胶质细胞主要有星形胶质细胞(astrocyte，AS)、少突胶质细胞(oligodendrocyte，OD)和小胶质细胞(microglia，MG)。MG和AS是定居在脑内的固有免疫细胞，在稳态维持和免疫防御中扮演重要角色[2]。MG是中枢神经系统中免疫屏障细胞[3]。一般情况下，MG处于静息状态，在脑组织损伤或感染等情况下，MG作为抗原提呈细胞分泌细胞因子和信号分子参与炎症反应，当感染或损伤修复后，重新恢复静息状态[4]。

有研究证据提示，AD患者脑内Aβ斑块周围聚集着大量MG，MG参与脑内Aβ的清除[5]。对于溶解态的Aβ，MG通过胞饮形式及LDL-受体相关蛋白(LDL-receptor associated protein，LRPs)介导的通路对Aβ进行清除，不溶性Aβ则通过MG表面A类清道夫受体(surface recptor-A，SR-A)、B类清道夫受体CD36、α6β1整合素、CD14、CD47、Toll样受体(TLR2、4、6、9)相互结合，通过G蛋白偶联的甲酰肽受体1(formyl peptide receptor-like 1，FPRL1)激活AD患者MG的p38、胞外信号调节激酶、丝裂原活化蛋白激酶及核因子κB等多个信号转导通路，促进MG的胞吞作用[6- 7]。研究发现神经元可产生一种外分泌体，经鞘脂类代谢酶(中性鞘磷脂酶2、鞘磷脂合酶2)激活后，促进MG对Aβ的摄取和清除，减少Aβ斑的产生[8]。

然而有研究指出，老年小鼠模型中MG表面与Aβ结合的受体SR-A、CD36等表达降低，其mRNA水平也进行性下降[9]，这表明MG可接收刺激信号并聚集于Aβ斑块周围，但对Aβ的识别及吞噬能力均降低。此外，MG激活后产生的某些炎症细胞因子如白细胞介素(interleukin，IL)- 1、IL- 6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等，也可抑制MG对Aβ的清除。如使用非甾体类抗炎药治疗AD小鼠，可延缓AD病情的进展[10]，其机制为减少炎性细胞因子的产生并减轻其对MG的抑制，增加MG对Aβ的清除作用。也有研究表明，去除AD脑内的MG，Aβ沉积的病理改变没有加重，但神经元树突棘的丢失得到改善，神经炎症反应减轻，记忆功能损伤也得到改善[11]。

MG是中枢神经系统中高度特化的组织性巨噬细胞，在功能和起源上同外周的单核吞噬细胞系统相似[3]。巨噬细胞在免疫反应中分化成两种相互拮抗的表型：致组织损伤的M1表型和促进组织修复的M2表型[12]。MG在AD神经炎症中的作用与此类似[13]。

一方面，MG经miR- 124、miR- 711、miR- 145调节活化获得M2样表型[14]，合成并分泌抗炎介质和神经营养因子，如胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF- 1)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、胶质细胞源性营养因子(glia cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)等[15]，提供脑组织损伤修复的微环境，促进神经组织的修复。对AD小鼠脑组织中非斑块周围MG的mRNA种类进行分析，发现BDNF和IGF- 1以及促进MG向M2表型转化的基因高表达[16]。M2型MG表面清道夫受体CD36在IL- 4和IL- 13诱导下高表达，发挥对Aβ的摄取和清除作用[16- 17]。另一方面，在Aβ斑块周围的MG表现为M1表型，在miR- 689、miR- 124及 miR- 155作用下活化为炎性或神经毒性表型[5]，同时抑制MG向M2表型转化。M1型MG对Aβ的吞噬作用减弱，同时能够诱发神经系统的退行性改变，加重神经损伤。

由此可见，MG在AD的神经炎症过程中扮演双重角色。目前尚无明确的关于M1和M2型MG的定义，也并非所有促炎的MG均为M1型，但向M1或M2的分化可能会影响MG在AD中的作用。促进组织修复的M2型MG能够发挥清除Aβ的作用，而致组织损伤的M1型对Aβ清除作用降低，加重Aβ沉积，同时参与AD患者脑组织的损伤。

AD脑内的AS

AS释放神经递质(ATP、γ-氨基丁酸、谷氨酸等)、神经调质(丝氨酸等)及神经营养因子等，调节突触可塑性及传递过程[18]，并与毛细血管内皮及细胞间的紧密连接、基膜等共同构成血脑屏障(blood brain barrier，BBB)，参与CNS稳态维持、免疫防御、组织再生。

在AD中，AS的激活与萎缩同时存在。AD早期小鼠模型中，AS形态上表现为萎缩、树突减少及体积萎缩，影响内嗅皮层等部位突触形成，从而导致AD认知功能进行性恶化[19- 21]。AD早期，AS激活并释放胶质递质和神经元细胞相互作用。进展期时，胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)阳性的AS主要和老年斑及血管周围Aβ沉积有关。抑制AD小鼠脑组织GFAP的表达，AS神经支持功能降低[22]。AD后期，GFAP表达增加和Aβ沉积没有明确相关性。

在大鼠侧脑室注射链脲霉素阻断脑组织内AS的胰岛素受体信号转导后，大鼠脑Aβ(1- 40)和Aβ(1- 42)表达增加并引起神经炎症应答[23]，这表明AS对Aβ的摄取吞噬是通过胰岛素受体信号转导通路的激活实现的。

AS吞噬Aβ后储存在胞体内，形成毒性Aβ片段并导致溶酶体功能失活，经胞吐的方式将Aβ片段释放入脑组织，从而诱导脑皮质神经元凋亡[24]。胞外累积的Aβ诱导AS激活，AD小鼠脑中活化的AS主要分布在海马区、內嗅和前额叶皮层[19]，这一发现与AD内嗅皮层和前额叶皮层组织易受累相符。免疫反应性AS在AD小鼠脑组织的数目明显增加。Aβ的沉积主要与酪蛋白激酶2(casein kinase 2，CK2)免疫反应阳性的AS有关。用CX- 4945选择性抑制CK- 2表达，IL- 1、单核细胞趋化因子- 1(monocyte chemotactic protein- 1，MCP- 1)、IL- 6分泌明显降低[25]。

AD神经炎症中的T细胞

在脑内，T细胞不仅可以通过诱导MG分化参与AD病理改变，不同分型的T细胞自身也参与AD的发展过程。

T细胞是参与特异性细胞免疫的主要细胞，来源于骨髓，迁徙至胸腺发育成熟。根据其表面标记物不同分类：(1)表面分子CD4阳性的CD4+T细胞，主要有：①Th1细胞：初始CD4+T细胞在IL- 12和干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)作用下分化产生Th1细胞，分泌IL- 2、IFN-γ、TNF-β等；②Th2细胞：初始CD4+T细胞在IL- 4作用下分化产生Th2细胞，主要分泌IL- 4、IL- 5、IL- 6、IL- 10等；③Th17细胞：初始CD4+T细胞经TGF-β 和IL- 6 共同诱导分化为Th17，分泌IL- 6和IL- 17。(2)CD8+T主要通过介导细胞毒作用直接对靶细胞产生杀伤，从而发挥细胞免疫功能。(3)调节性T细胞(Treg)为CD25+CD4+T细胞，发挥免疫调节作用，维持自身耐受及避免免疫反应过度引起自身损伤。

在APP/PS1 双转基因AD模型小鼠脑内，浸润的T细胞能够分泌IFN-γ或IL- 17。有研究表明，IFN-γ能够增加MG和T细胞的移动，促进MG和T细胞之间免疫突触的形成[2]，增强MG对Aβ的清除。但也有证据显示，AD脑内浸润的T细胞能够分泌IFN-γ或IL- 17，IFN-γ诱导T细胞分化为Th1细胞，后者使MG向M1型分化，导致MG的过度活化、炎症因子的释放、加重Aβ沉积，AD病理改变加重，造成认知功能受损[26]。

Th17细胞在神经退行性疾病中的致神经损伤作用已得到证实。在多发性硬化中，Th17细胞活化，浸润CNS并激活MG产生IL- 1β、IL- 6、IL- 17及TNF-α等，介导髓鞘损伤[27]。AD患者外周血中，部分T细胞表达CCR6(Th17细胞表面受体)[28]。在脑内注射Aβ的AD模型中，海马区维甲酸相关孤核受体γ(retinoid-related orphan nuclear receptor γ，RORγ)(Th17细胞特异性转化因子)表达增强，BBB受损及Th17细胞浸润。Th17分泌的IL- 17和IL- 22等炎性细胞因子在海马、脑脊液和血浆浓度显著增加。神经元表面Fas表达增加，Th17表面FasL表达增加，通过激活Fas/FasL途径，增加神经元凋亡，加重AD的认知功能受损[29]。

对APP/PS1小鼠模型注射Aβ进行免疫，小鼠体内产生高滴度Aβ抗体且小鼠脑组织中Aβ浓度显著降低。但通过该治疗方法，研究人员仅在外周发现以Th2亚群为主的Aβ特异性T细胞，在脑组织中未发现T细胞浸润。由此推断，当Th2细胞被Aβ抗原诱导激活后，T细胞主要在脑膜腔隙中发挥作用，从而影响胶质细胞的免疫功能而不浸润脑组织[30]。Treg调节MG对Aβ的应答、减缓AD病程进展的作用已经得到证实[31]。将Treg输入到AD小鼠模型后，认知功能的损伤和Aβ沉积明显减少，脑组织中可溶性Aβ浓度也明显下降[32]。

CD8+T细胞详细的作用机制目前还未明确。最近在临床上对轻度认知功能受损者和轻度AD患者的研究发现，二者脑脊液中CD4+T细胞和CD8+T细胞均轻度增加，这提示AD患者典型的神经精神缺陷很有可能和细胞毒性CD8+T细胞有关[33]。但Rosset等[34]认为CD8+T细胞不是触发AD神经炎症的主要细胞。

巨噬细胞与神经炎症

巨噬细胞(macrophage，MP)是参与非特异性和特异性免疫的重要细胞，大量证据表明，炎症反应最终导致组织的损伤，其中的因素之一就是单核/巨噬细胞的M1、M2型激活失衡(同上文MG的M1及M2分型)[35]。M1型MP在脑脊髓膜炎的早期起病阶段迅速升高，而在其高峰期以及整个康复期M2型数目则逐渐增加[36]。可见，M1、M2型MP在神经炎症的不同时期分别发挥自己的作用。

前文已提到，MG是CNS中特化的MP。AD时外周MP而非CNS中固有的MG可进入脑内吞噬Aβ[37]。研究发现，正常情况下在BBB的内皮层黏附MP，摄取并吞噬Aβ，防止血管中Aβ穿过BBB在脑内沉积；而AD时，MP对Aβ的摄取和清除能力减弱，暴露于溶解态、原纤维态、纤维态等不同状态Aβ中的MP发生凋亡。研究表明，MP可能在神经元和血管之间运输Aβ，当MP出现凋亡时释放纤维状Aβ，后者沉积在脑内，加重AD病理改变[38]。MP在AD患者神经炎症中主要表现为致炎的M1型，而M2型则表现出神经修复的治疗潜能。AD中MP表面抗炎分子CD200R缺乏可致IFN-γ高表达，在IFN-γ的诱导下，表达MHCⅡ类分子，将抗原提呈给CD4+T细胞并对T细胞的分化进行调节，使MG高度活化并产生趋化因子(如MCP- 10、IP- 10、RANTES等)，BBB通透性改变，外周MP进入CNS，参与神经炎症反应[39]。动物实验显示，这两种类型细胞的比例与神经炎症及神经退行性病变进程的发展有着密切联系[40]。

总结与展望

在AD的发生发展中，MG和AS的过度激活，T细胞在脑组织中的浸润，外周MP进入脑组织，正常吞噬功能的减低，致炎细胞因子的产生和释放增加，这些原因都能够造成神经炎症的加剧，减少Aβ清除，造成产生与清除的失衡，引起Aβ在脑组织中沉积增加，加重AD病理改变。

但目前相关研究还有很大局限，如MG向M1和M2型分化的机制不清楚，如何提高AD脑内MG和AS向M2型分化，减少向M1型的分化，从而改善MG吞噬Aβ的能力，这一问题还有待进一步研究。AD进展过程中，外周MP进入中枢与MG的互相转化、互相作用，以及中枢MG、AS与T细胞等之间免疫应答机制的进一步研究或许能够阐明中枢“哨兵”MG的分化机制，从而为AD的治疗提供以Aβ清除、减轻炎症反应为切入的治疗靶点。

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ResearchAdvancesintheNeuroinflammationinAlzheimer’sDisease

MA Wenpei1，ZHANG Xuan2，WU Qiong3

1Second Hospital College，2Graduated School，3Department of Physiology，Dalian Medical University， Dalian，Liaoning 116044，China

WU Qiong Tel：0411- 86110288，E-mail：wqdlmedu@126.com

Alzheimer’s disease(AD) is a chronic degenerative disease of the nervous system，and the pathological change of AD is the formation of senile plaques containing amyloid β(Aβ) and the neurofibrillary tangles. AD patients and animal models exhibit the over activation of microglia(MG) and astrocytes，causing neuroinflammation，leading to neuron death. Inhibition of MG activity can alleviate Aβ plaques. A growing number of studies have found that neuroinflammation is involved in the development and progression of AD. This article reviews the role of neuroinflammation induced by MG，astrocytes，T lymphocyte，and monocyte-derived macrophages in the mechanism of AD.

neuroinflammation；Alzheimer’s disease；amyloid β

国家自然科学基金(81371223)和辽宁省自然科学基金(2015020672)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81371223) and the Natural Science of Liaoning Province(2015020672)

吴 琼 电话：0411- 86110288，电子邮件：wqdlmedu@126.com

Q426

A

1000- 503X(2017)05- 0715- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.05.019

ActaAcadMedSin，2017,39(5)：715-720

2016- 10- 24)