下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-卵巢轴在多囊卵巢综合征神经内分泌功能紊乱中的作用

王 凡，张正红，肖开转，王正朝

福建师范大学生命科学学院福建省发育与神经生物学重点实验室，福州 350007

·综述·

下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-卵巢轴在多囊卵巢综合征神经内分泌功能紊乱中的作用

王 凡，张正红，肖开转，王正朝

福建师范大学生命科学学院福建省发育与神经生物学重点实验室，福州 350007

多囊卵巢综合征是一种常发生在妇女育龄时期的生殖性内分泌疾病，受多种因素影响，其病理生理学机制至今尚未明确；主要临床特征为无排卵、高雄激素血症、高胰岛素血症等，与神经内分泌系统异常密切相关。下丘脑-垂体-性腺轴在哺乳动物各种生命活动中发挥至关重要的调节作用，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)内分泌系统功能在多囊卵巢综合征中也存在异常，如促性腺激素释放激素脉冲频率异常、黄体生成素/卵泡刺激素比率升高、肾上腺源与卵巢源的雄激素过分泌等。同时，胰岛素和瘦素在多囊卵巢综合征内分泌功能紊乱也起一定作用。本文系统分析和总结了HPA和HPO轴在多囊卵巢综合征神经内分泌功能紊乱中的作用。

多囊卵巢综合征；下丘脑-垂体-肾上腺轴；下丘脑-垂体-卵巢轴；内分泌功能

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种常发生在妇女育龄时期的生殖性内分泌疾病，影响着大约5%～10%的妇女[1- 4]。1935年，Stein和Leventhal首次描述该综合征，又称Stein-Leventhal综合征[5- 6]，该疾病的主要内分泌特点为黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和雄激素水平升高[7- 8]；其主要临床表现为无排卵、高雄激素血症、高胰岛素血症、卵巢囊性增大、肥胖、月经失调、无排卵、不孕等[1- 6]，但其病理生理机制至今尚未明确。

神经内分泌紊乱是PCOS 病理生理学的一个重要的部分[9]。在PCOS中，异常的卵巢类固醇生成、高胰岛素血症和下丘脑-垂体-性腺(hypothalamo-pituitary-gonadal，HPG)轴内分泌紊乱之间存在着复杂的相互作用[9- 10]。HPG轴是由合成促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)的下丘脑神经元和能够促性腺激素(gonadotropic hormone，GH)的垂体促性腺激素神经元及其靶器官构成的复杂网络[11]，其中，下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA) 轴和下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary，HPO)轴在雌性生殖系统中发挥至关重要的作用。近年研究发现，HPA和HPO轴在PCOS中存在内分泌功能异常。

在PCOS患者中，增加GnRH的脉冲频率和增加LH对GnRH的应答可导致LH/卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)比值增加及卵巢类固醇生成与卵泡发育调控的异常[1- 4，9- 10]。多达30%～50%的PCOS患者具有肾上腺源雄激素过多[12- 13]。早发性肾上腺雄激素增加，特别是脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)和硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)的增加可见于肾上腺功能早现的小孩或PCOS发生之前性早熟的青春期后期[14- 15]。盆腔超声扫描诊断可发现PCOS卵巢具有两个明显的特征：(1)体积和卵巢间质密度变大；(2)有大量腔卵泡[15]。虽然PCOS卵巢仍有一些小卵泡，似乎在一定程度上还保留着卵巢的功能；但PCOS患者卵巢的颗粒细胞和卵泡膜细胞功能有缺陷，此类缺陷可导致类固醇激素合成异常，如雄激素的过量合成；这些异常合成的性激素反过来导致PCOS的多种表型，并对卵母细胞生长发育产生影响[16- 17]。

本文将从HPG轴3个水平上阐述健康表型及PCOS表型的HPA轴和HPO轴内分泌系统的动态及其相关的影响因素，从而阐明HPA和HPO在PCOS神经内分泌功能紊乱中的作用，旨在为进一步研究PCOS的病理生理学机制提供重要的参考资料和理论基础。

健康表型的HPA和HPO轴内分泌功能

在HPG轴内分泌系统中，下丘脑和垂体分泌的激素促进了靶器官的功能，而靶器官分泌的激素反过来又可调节该轴的下丘脑和垂体内分泌功能[7- 11]。GnRH作为HPG轴神经内分泌的主要调控者，以脉冲方式分泌并作用于垂体前叶内促性腺激素分泌细胞，刺激并调控GH的合成和分泌，从而对生殖轴发挥作用[9- 10]。在正常妇女中，GnRH 脉冲分泌频率在整个性周期被动态调节，这在维持妇女的正常生殖功能中周期性卵泡发育起关键性作用。

在HPA轴中，下丘脑合成的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone，CRH)能够促进垂体前叶合成和分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，而ATCH主要作用于肾上腺皮质的束状带和网状带，同时分别促进分泌糖皮质激素(皮质醇)和合成雄激素。因此，肾上腺束状带和网状带的分泌功能受垂体ACTH的调节，这些激素对ACTH产生反馈作用。当ACTH分泌过高时，GnRH脉冲频率减少，幅度降低，促性腺素功能减退。但ACTH高引起雄激素合成增多，转化为雌激素量也增高，两者又协同反馈性抑制垂体的性功能调节轴。ACTH虽不是生殖功能调节轴的主要环节，但它对性功能和生育产生直接而密切的影响，肾上腺皮质功能失常常伴生殖系统功能的变异。

在HPO轴中，卵泡发育早期GnRH脉冲为90 min，在卵泡发育中期增加到1 h，该脉冲一直维持到排卵，然后在黄体期晚进一步降低到每隔4 h 1个脉冲。LH-GnRH 分泌增加可作为一个周期的结束到下一个周期开始的转变标志[9- 10]。同时，GnRH差异性调控LH和FSH的合成和分泌，即在缓慢GnRH脉冲频率时，GnRH受体浓度在促性腺激素细胞表面上相对较低，主要引起FSH分泌[9- 10]，而在较快GnRH脉冲频率时，主要促进LH分泌[9- 10]。卵巢在FSH和LH的作用下，随着月经周期其分泌激素也呈现周期性变化，这种变化对下丘脑-垂体系统激素的合成和分泌具有反馈调节作用。

PCOS表型的HPA和HPO轴内分泌功能

HPG内分泌功能被发现在PCOS中也存在异常，如GnRH脉冲频率异常、LH/FSH比率升高、肾上腺源与卵巢源雄激素过分泌等[7- 19]。

下丘脑-垂体内分泌紊乱在PCOS中，GnRH脉冲频率被增加到约每50～60 min 1个脉冲，类似于绝经期脉冲频率，并增加了GnRH的总分泌量[9- 10]。由于LH对内源性GnRH应答的增加，这种GnRH分泌模式导致合成和分泌的LH多于FSH，使得LH/FSH比率升高[9- 10，18- 19]。FSH水平相对不足导致颗粒细胞中芳香化酶下降，使睾酮不能转化成为雌激素[18- 19]。其次，卵巢中的性激素可通过影响GnRH脉冲频率间接影响垂体中促性腺激素的分泌[18- 19]。有研究表明，PCOS患者中的雌二醇(estradiol，E2)水平处于卵泡发育前期，由于雌激素的正常分泌模式中断，低剂量雌激素长期刺激下丘脑和垂体，导致垂体正反馈作用形成高LH血症[18- 19]。同时，在PCOS妇女中的雄激素会抑制孕酮对GnRH脉冲频率的负反馈效应[12- 13]。

肾上腺内分泌紊乱高雄激素血症是PCOS重要的内分泌特征。正常妇女体内的雄激素主要是雄烯二酮(androstenedione，A2)、睾酮(testosterone，T)、DHEA及DHEAS。A2和T主要来自卵巢，由卵泡膜细胞、卵泡膜黄体细胞合成，而DHEA及DHEAS几乎全部来自肾上腺，其分泌量随肾上腺皮质激素呈昼夜波动[20]。20%～30%的PCOS 患者伴有肾上腺源性雄激素过多，如DHEAS，其可以改变细胞色素P450c17α羟化酶(cytochrome P450c17 alpha hydroxylase，P450c17 α)的活性并增加外周皮质醇代谢，导致ACTH的负反馈调节障碍。

过早的肾上腺机能初现表现为早期阴毛和腋毛的开始，并有可能继续发展为PCOS，这与DHEA水平升高相关，血清DHEA升高可能是由于P450c17α功能的改变，它具有：(1)17羟基孕烯醇酮和孕激素的双重作用；(2)除去来自生成物的中间产物17-OH孕烯醇酮和17羟孕酮的C20和C21以生成DHEA和雄烯二酮(裂解酶活性)P450c17α在肾上腺网状带的激活可导致DHEA上升[21]。有研究表明，肾上腺网状带大小的增加和在正常青春期增强P450c17α活性来增加DHEA合成，是过早肾上腺机能初现到PCOS的进程[22]。

肾上腺网状带过多分泌雄激素，在周围身体脂肪和/或肝脏转化为雌激素后，反馈性增加下丘脑分泌LH，这反过来又可促进卵巢雄激素合成。因此，由肾上腺合成的雄激素可能引起卵巢中类固醇合成的改变[23- 24]。反之亦然，因为升高的外源性雄激素在青春期期间或之前可能会通过在下丘脑-垂体水平正反馈，且LH升高又可促进卵巢类固醇生成[25]。然而，肾上腺类固醇生成的异常可能是促成PCOS的特点-生殖轴功能障碍。

卵巢功能紊乱卵巢功能紊乱主要体现在卵巢排卵功能紊乱、卵泡膜细胞功能紊乱、颗粒细胞功能紊乱和卵母细胞功能紊乱。

在卵巢排卵功能紊乱方面，通过正常和PCOS卵巢活组织学切片进行计数发现，两种卵巢中均存在大量处于各发育阶段的卵泡，且具有类似数量的原始卵泡，但无排卵型PCOS腔前卵泡的平均密度是正常卵巢的6倍[7- 8，14- 15]，生长卵泡和闭锁卵泡是正常卵巢的2倍。闭锁是卵泡未被选中排卵的命运，绝大多数卵巢卵泡是注定要发生闭锁的[14- 15]。原始卵泡被过度募集到生长阶段，并增加了卵泡转化，可能是PCOS的形态学机制[15- 16]。事实上，PCOS是无排卵性不孕的最常见原因，其形态学变化可能是遗传的，但最后的排卵或无排卵主要取决于卵泡内环境，可能是由于局部抑制因子的过量合成[16- 18]。

在卵泡膜细胞功能紊乱方面，雄激素过多是PCOS诊断标准之一[14- 15]，卵巢内高雄激素血症会导致卵泡过度和之后卵泡停滞及无排卵。PCOS卵巢雄激素过多的机制主要有两方面：(1)卵巢卵泡膜过度合成雄激素；(2)卵泡膜细胞对LH的过度应答[12- 13]。在PCOS卵巢中，卵泡膜细胞增加对LH的应答，促进雄激素底物合成，导致卵巢内雄激素增加[12]。在分子水平上，卵泡膜细胞层通过一系列中间步骤将胆固醇转化为雄激素，雄激素合成酶P450c17的紊乱调控导致了高雄激素血症[13]。

在颗粒细胞功能紊乱方面，正常卵巢中雌激素主要是由雄激素转化而来，LH与卵泡膜细胞上的受体相结合，促使卵泡膜内膜分泌睾酮，睾酮进入颗粒细胞后再经FSH作用的芳香化酶将睾酮转化为雌激素，即为双细胞双促激素作用模式[12- 13]。在PCOS患者中，FSH水平相对不足导致颗粒细胞中的芳香化酶活性下降，使睾酮不能转化成为雌激素；同时低剂量雌激素长期刺激下丘脑和垂体，导致垂体正反馈作用形成高LH血症[18- 19]。孕激素是雄激素和雌激素生物合成的前体。在LH作用下，排卵后颗粒细胞黄体化，孕酮分泌增加；但在PCOS大鼠中雌激素分泌减少，使其未能选择出优势卵泡并伴随着不排卵，并使颗粒细胞不能黄体化从而减少血清孕酮浓度[9- 10]。另外，抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)可能也与雌二醇合成的显着降低有关[26]。

在卵母细胞功能紊乱方面，PCOS卵巢中卵泡发育紊乱使卵母细胞发育同样存在异常。体外受精研究发现，PCOS患者比正常妇女对每个卵母细胞的植入率更低[1- 3]，这是因为卵母细胞接触了卵泡内高水平雄激素和异常水平的其他因子(如胰岛素)[3]。基因芯片分析表明，与来自正常卵巢中的卵母细胞相比，异常内分泌和代谢可影响PCOS卵巢卵泡中卵母细胞的基因表达，且大部分差异表达基因在PCOS患者卵母细胞中被上调[15- 17]。因此，进一步全面评估PCOS卵巢卵母细胞发育的卵泡微环境异常，有助于更好地理解PCOS患者的生殖能力及其对PCOS患者后代的影响。

影响HPG内分泌功能的其他激素

GnRH脉冲频率和垂体对GnRH应答的增加可影响卵巢细胞的内分泌功能、卵巢卵泡的生长发育、肾上腺类固醇激素的合成[12- 13]。此外，转基因小鼠模型和体内药理学研究已经表明，大脑中胰岛素和瘦素受体信号对HPG轴也具有重要的调控作用[27- 28]。

胰岛素在PCOS患者中，除了高雄激素血症外，胰岛素抵抗是PCOS的另一种重要特征并影响着大约65%～70%PCOS患者[27]。PCOS患者中胰岛素可以扰乱中枢神经中HPA轴，特别是PCOS妇女胰岛素系统干扰 LH分泌模式，并且高胰岛素水平可增强肾上腺对ACTH的敏感性，使肾上腺生成过多的DHEA和DHEAS，增加了体内雄激素的浓度，同时胰岛素受体的磷酸化异常可增加肾上腺细胞色素P450c17α mRNA的表达和活性，使来自肾上腺的雄激素增多[20]。

卵巢也是胰岛素作用的重要靶器官之一，胰岛素通过颗粒细胞对FSH的作用刺激腔卵泡发育，导致腔卵泡生长及数量增加，同时刺激肾上腺和卵巢卵泡膜细胞、间质细胞合成过量雄激素，使卵泡成熟停滞[21]。胰岛素对致敏颗粒细胞应答对LH也有一定影响。正常卵泡通常直径应达到约9 mm才可以应答LH，而无排卵高胰岛素血症PCOS卵巢中4 mm大小卵泡颗粒细胞就能够对LH有应答反应[29]。因此，高胰岛素血症和胰岛素抵抗被认为在过早黄体化中起着致病作用，导致PCOS中卵泡生长停滞。

鉴于PCOS患者其他胰岛素靶组织表现出的胰岛素抵抗，卵巢也具有胰岛素抵抗，而且表现出选择性胰岛素抵抗，即一些细胞在胰岛素抵抗状态下，胰岛素生理学活性选择性被削弱，但其未被削弱的其他功能不但被保留而且可能在一定条件下被加强[30]。然而，卵泡代谢葡萄糖是以葡萄糖转运蛋白(glucose transporter，GLUT)- 4的存在为特征，其充当梭子移动葡萄糖，使其通过细胞膜[25]。在胰岛素敏感性组织中，胰岛素调控的GLUT- 4从细胞内池到细胞表面的转位使得胰岛素刺激葡萄糖摄取增加[25]。葡萄糖代谢障碍在PCOS患者颗粒细胞被限制于胰岛素介导的途径中[27]。在PCOS患者中，胰岛素作用这一缺陷发生于胰岛素受体后，且减少了胰岛素受体和胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)- 1/2的酪氨酸磷酸化[27]。二甲双胍(dimethyldiguanide，DMBG)是一种PCOS治疗最常使用的胰岛素增敏剂，能够直接激活颗粒细胞中的IRS- 1/2，增加了胰岛素刺激的GLUT- 4到细胞膜的转位[7，31]。因此，DMBG可增加PCOS卵巢细胞的葡萄糖摄取与代谢，促进卵泡生长潜力，但DMBG是否可改善PCOS卵母细胞的发育能力尚有待确定。

瘦素瘦素主要是由脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素，除了对摄食及能量消耗有调节的作用，还在生殖内分泌系统中发挥重要作用，其受体广泛分布于下丘脑、垂体和性腺组织。通过与其受体特异性结合，瘦素与HPG轴释放的激素相互影响[32]。有研究表明，瘦素间接对GnRH起着负反馈作用，同时可直接作用于垂体前叶的LH 和FSH 细胞调节激素释放，而垂体前叶细胞内瘦素的分泌和功能可能受自分泌与旁分泌机制的调节。此外，瘦素对卵巢的作用与促性腺激素相反，其中机制比较复杂，多种激素组成了一个复杂网络，包括糖皮质激素促进瘦素在脂肪细胞的表达，同时瘦素抑制肾上腺皮质分泌糖皮质激素。

瘦素是 PCOS中胰岛素抵抗的标志物，血清瘦素水平和胰岛素抵抗之间存在显著相关性，高瘦素水平可能和瘦素抵抗有关，为PCOS 的一个病理特征[22]。瘦素通过与下丘脑中瘦素受体结合，刺激下丘脑释放GnRH及垂体释放LH，调节LH峰的分泌[27- 29]。正常月经周期的妇女中，早期瘦素水平逐渐降低，至第7天转为上升，并持续上升至LH峰出现，即两者高峰同时出现；但PCOS妇女的LH无明显增高，而瘦素峰分泌较LH峰提前20 min[19，27]。一方面使颗粒细胞分化中止，未成熟卵泡不能发育至排卵前阶段，导致各种无排卵性月经紊乱；另一方面阻碍了瘦素对LH等促性腺激素的调节作用，导致月经不调[22]。研究发现PCOS大鼠下丘脑瘦素受体表达下降，造成瘦素调节下丘脑GnRH与垂体LH的释放出现紊乱，从而导致PCOS性不排卵和月经紊乱[29]；同时发现瘦素升高与性激素分泌紊乱及PCOS 的发病有一定相关性[29]。

总结与展望

在哺乳动物中，HPG对正常的生殖功能起非常重要的调节作用，不但存在正反馈调节机制，而且存在负反馈调节机制，最终确保生殖腺(卵巢和睾丸)的功能正常。在PCOS患者中，GnRH脉冲频率和GnRH应答的增加导致卵巢和肾上腺类固醇激素合成和卵巢卵泡生长发育异常，表明HPA和HPO轴内分泌功能障碍可能是PCOS发病机制中的主要事件。除了HPG对PCOS神经内分泌功能紊乱具有重要作用外，胰岛素和瘦素也参与调节HPA和HPO轴的内分泌功能。研究发现，胰岛素对HPA和HPO轴中的类固醇合成具有重要影响，不但可以使雄激素合成的途径过度敏感，而且可使卵巢过早黄体化，导致PCOS中有腔卵泡生长停滞。此外，瘦素不但可以通过神经内分泌系统调节卵巢功能，而且能直接作用于卵巢。

神经内分泌功能障碍是PCOS病理生理学是一个重要的组成部分，导致无序卵泡生长和停止排卵。高雄激素血症和遗传因素影响着PCOS生殖系统中HPA和HPO轴的调控，从而可以确定常见临床表型的时间性和可变性。因此，PCOS是受多因素影响的，如HPA和HPO轴。内分泌异常、肾上腺雄激素过多、卵巢类固醇生成异常、胰岛素抵抗及瘦素水平异常，在不同水平上影响卵泡生成和排卵。若在不同水平上进行干预可有效改善和促进PCOS患者卵巢中卵泡发育和生育能力的适当恢复，同时为进一步深入研究PCOS的病理生理学机制提供重要的线索和参考资料。

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RolesofHypothalamic-Pituitary-AdrenalAxisandHypothalamus-Pituitary-OvaryAxisintheAbnormalEndocrineFunctionsinPatientswithPolycysticOvarySyndrome

WANG Fan，ZHANG Zhenghong，XIAO Kaizhuan，WANG Zhengchao

Provincial Key Laboratory for Developmental Biology and Neurosciences，College of Life Sciences， Fujian Normal University，Fuzhou 350007，China

WANG Zhengchao Tel：0591- 22868203，E-mail：zcwang@fjnu.edu.cn

Polycystic ovary syndrome(PCOS) is a common reproductive endocrine disease in women of childbearing age. While it can be affected by a variety of factors，its pathophysiology remains unclear. Its clinical features mainly include anovulation，hyperandrogenism，and hyperinsulinemia，which are closely related with abnormal neuroendocrine system. Hypothalamic-pituitary-gonadal axis(HPG) plays a crucial regulatory role in various life activities in mammals. In particular，hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA) axis and hypothalamus-pituitary-ovary(HPO) axis can be abnormal in PCOS patients. The corresponding abnormalities include abnormal gonadotropin releasing hormone pulse frequency，increased luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone ratio，and excessive excretion of adrenal and ovarian androgens. Meanwhile，insulin and leptin also play key roles in endocrine dysfunction in PCOS patients. This article systematically reviews the role of HPA axis and HPO axis in the neuroendocrine dysfunction in PCOS patients.

polycystic ovary syndrome；hypothalamic-pituitary-adrenal axis；hypothalamus-pituitary-ovary axis；endocrine functions

国家自然科学基金(31271255)、福建省自然科学基金(2016J01145)和福建省教育厅科技项目(JAT160118)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(31271255)，the Natural Science Foundation of Fujian Provine(2016J01145)，and the Science and Technology Project of Education Department of Fujian Province(JAT160118)

王正朝 电话：0591- 22868203，电子邮件：zcwang@fjnu.edu.cn

R711.75

A

1000- 503X(2017)05- 0699- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.05.017

ActaAcadMedSin，2017,39(5)：699-704

2016- 09- 06)