醒脑静注射液治疗脓毒症的研究进展*

杨卉卉崔传峰范开亮任英莉孔 立张飞虎郝 浩方 华郭秀芹

（1.山东中医药大学，山东 济南 250000；2.山东省邹平县中医院，山东 邹平 256200；3.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250000）

·综 述·

醒脑静注射液治疗脓毒症的研究进展*

杨卉卉1崔传峰2范开亮3△任英莉3孔 立3张飞虎3郝 浩3方 华1郭秀芹1

（1.山东中医药大学，山东 济南 250000；2.山东省邹平县中医院，山东 邹平 256200；3.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250000）

自“拯救脓毒症运动”提出以来，脓毒症仍有很高的发病率和死亡率。近年来脓毒症指南相继提出并不断更新，2014年中华医学会颁布的《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》［1］将中医药首次纳入治疗脓毒症的方案中，中西医结合治疗日益显出其优势。醒脑静注射液具有清除热毒、醒脑开窍的作用，可有效拮抗炎性介质及内毒素的释放，临床急症中已得到广泛应用。本文对醒脑静注射液治疗脓毒症的作用机理做简要阐述。

醒脑静注射液 脓毒症 综述

脓毒症（sepsis）是由感染导致失调的宿主反应，产生危及生命的器官功能损害［2］。新的脓毒症定义强调了感染导致宿主产生内稳态失衡，存在潜在致命风险，可引起器官功能障碍，提示其病理机制更为复杂。据数据统计，全球确诊为脓毒症的患者每年增加数百万，超过1/4的脓毒症患者走向死亡的结局［3］，其中ICU患者中有6%～54%会发生脓毒症，病死率为20%～60%，目前仍是ICU患者的主要死亡原因［4］。中医学没有脓毒症的病名，总体可归于“热病”范畴，中药治疗脓毒症的优势体现在抑制炎性介质释放、中和内毒素并促进其排出、改善微循环障碍、改善免疫等方面［5］。中药注射剂是在中医药基本理论的指导下，结合现代研究技术制作出的新型药物，对治疗脓毒症发挥了极大优势。醒脑静注射液具有醒神开窍、清解热毒、理气活血、抗炎的作用，能透过血脑屏障起到调节中枢神经和改善微循环的作用，本文将从脓毒症的病机角度概述醒脑静注射液在治疗脓毒症时发挥的作用。

1 从现代中医学角度分析醒脑静注射液治疗脓毒症的作用

总的来说，目前对脓毒症的病机观点主要有正气亏虚、毒热蕴结、瘀血停滞和脏腑气机不通等。脓毒症治疗要旨是在截断其病势演变，以防发展成为重度脓毒症，这与《黄帝内经》提出的“治未病”理论相契合。目前临床多分为“四证四法”，“四证”分别为毒热证、血瘀证、虚证与腑气不通证，“四法”分别为清热解毒法、活血化瘀法、益气固脱法以及通里攻下法［6］。醒脑静注射液是以安宫牛黄丸为底方提炼而成，其主要成分有冰片、麝香、栀子和郁金等，能扶助正气，并行清热解毒与活血化瘀之效，是治疗脓毒症的首选制剂。

1.1 清热解毒 王冰注《素问·五常政大论篇》说“毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也”，中医认为脓毒症是因毒而起。所以，清热解毒为治疗脓毒症的第一大法。现代药理研究证明，中药具有抑菌消炎的作用，清热解毒的中药制剂对内毒素具有一定的解毒及灭活作用。炎症过程中产生的磷脂炎性介质（PAF）可引起中性白细胞的趋化、脱颗粒以及其他炎性介质的生成与释放。麝香水溶物中含有麝香-1，是一种糖蛋白成分，具有抗炎作用。王文杰等研究表明麝香-1可明显抑制中性白细胞PAF生成，比对照组减少13.4%~53.4%［7］。蔡瑞宏等将芦荟冰片烧伤膏涂抹在Ⅱ度烫伤小鼠伤口，给药90 min，能促进其伤口愈合且能显著镇痛，并对二甲苯所致的实验小鼠耳廓肿胀有明显消肿抗炎作用［8］。冰片的主要成分为龙脑与异龙脑，黄晓敏研究表明这些成分能拮抗PGE和能减少TNF-α等炎性介质，可抑制杀灭临床常见的球菌并引导诸药通过血脑屏障提高其生物利用度［9］。现代药理研究发现栀子苷可抑制小鼠耳肿胀反应，说明栀子可抑制早期炎症渗出，具有解热镇痛、抗炎镇静的作用［10］。

1.2 活血化瘀 凝血异常及微循环障碍是脓毒症的主要病理变化，在中医属于“血瘀证”范畴。活血化瘀的中药具有改善血流动力学，减少血小板聚集和改善微循环的作用，且能促进炎症吸收，具有抑制炎症的作用，从而促进病变的修复和治愈。郁金具有行气活血、泄血逐瘀的作用，郁金挥发油可活血化瘀、去腐生肌，水煎服能降低全血黏度，抑制血小板聚集，醇提取物能降低血浆纤维蛋白含量。麝香中的甲醇提取物，具有抑制血小板聚集及抗凝血酶的作用［11］，抗凝血酶能够减少微血管的通透性［12］，从而改善微循环。栀子可降血脂，研究发现，栀子所含化合物西红花素能抑制胰脂酶起到降血脂的作用，其代谢产物也能改善高血脂症［13］。

1．3 扶助正气 《内经》云“正气存内，邪不可干”，正虚邪损是脓毒症发病的根本病机，正气不足则邪恋，使脏气受损，阴竭阳脱。感染、创伤、大手术等耗伤气血，气损血衰引起脏器功能障碍，发为脓毒症。脓毒症早期就应重视扶正通阳、回阳固脱。醒脑静注射液所含的麝香为回阳救逆的要药，具有醒神回苏、镇痉通痹的作用。孟照华的研究表明麝香具有提高机体免疫功能、抗肿瘤的作用，郁金行气活血，促进机体祛瘀生新［14］。贾宽等的实验发现，将郁金挥发油注射于中毒性肝炎的模型小鼠，治疗组的溶血素含量及脾细胞PFC均明显降低，说明郁金可调节肝炎小鼠的体液免疫［15］。除此之外，冰片对内皮细胞有很好的保护作用，研究发现冰片能减少脑挫裂伤模型大鼠微血管内皮上ICAM-1表达［16］。

2 从西医角度分析醒脑静注射液治疗脓毒症的机理

2.1 脓毒症的西医病机认识 关于脓毒症发病机制的学说大体概括为：内毒素血症学说、炎症介质学说、内皮细胞损伤学说、肠道屏障功能受损学说、基因表达的特异性、凝血功能障碍、神经-内分泌-免疫网络等。本病发病机制复杂，涉及免疫、炎症及凝血功能异常等多个系统的功能紊乱。随着现代分子生物学技术的应用，人们对脓毒症病机的认识逐渐深入，脓毒症并非由病原体及其毒素直接损害所致，宿主自身在疾病发展中扮演了重要角色。脓毒症是全身炎症反应引起的综合征，内毒素入血，激活炎症介质，从炎症反应开始，渐进的序贯反应随即呈现免疫抑制［17］。同时炎症反应与凝血系统相互促进，异常凝血反应引起微循环障碍，造成组织缺氧和器官功能衰竭，De Backer等通过利用直角偏振光谱成像技术，对脓毒症患者进行舌下黏膜微循环血管的研究，发现毛细血管的充盈不足多存在于死亡的脓毒症患者。除此之外，神经-内分泌-免疫网络受损，导致免疫功能紊乱、大量淋巴细胞凋亡和免疫抑制也是脓毒症发生的重要机制［18］。凝血功能障碍及内皮细胞受损导致蛋白C消耗，不能维持内环境稳定，最终使脓毒症患者发生MODS或死亡。这些机制相互影响促进，共同作用贯穿脓毒症的发生发展。

因此，脓毒症的发病机制是一个极其复杂的病理生理过程，不能简单地从某一个方面来理解。

2.2 醒脑静注射液治疗脓毒症的作用机理 1）抑制内毒素血症炎症因子的释放。刘海霞等为了模拟临床上严重创伤感染、休克后体内炎性因子大量释放的病理状态，制作了大鼠创伤失血性休克合并内毒素症动物模型，结果显示给予醒脑静注射液干预治疗后血清中TNF-α、IL-1β这两种促炎因子的水平与对照组相比都明显下降，说明醒脑静注射液可明显降低炎症因子的血清含量，缓解由这些炎症因子引起的各种病理生理改变。其中核转录因子NF-κB是调节TNF-α、IL-1β基因表达的关键细胞转录因子，内毒素刺激肺泡巨噬细胞引起的NF-κB激活在ARDS发生过程中发挥了重要作用［19］。王进等的实验研究显示，与内毒素相比较，醒脑静注射液能减少肺泡巨噬细胞中TNF-α基因表达水平和培养上清液中TNF-α、IL-1β的水平，抑制内毒素诱导的IKB-α降解和NF-κB激活，说明醒脑静注射液能在转录水平上抑制TNF-α的产生［20］。兰万成［21］将临床46例脓毒症患者随机分为两组，观察醒脑静注射液对脓毒症炎症因子的干预，得出结论：醒脑静注射液可有效地拮抗炎性介质及内毒素的释放，提高治疗脓毒症的有效率，更好的改善患者症状及预后。2）保护血管内皮细胞生存活性。研究表明，内皮细胞受损后内皮因子降低了血栓调节素，生成促凝活性的微粒，导致微循环障碍［22］。防治血管疾病的关键在于保护血管内皮细胞。脓毒症患者大多存在血流动力学障碍，其重要病因是心脏功能及血管内皮功能的改变。脓毒症心功能障碍是脓毒症最严重的并发症之一，直接导致死亡率升高。内皮功能障碍可能会引起脓毒症心功能障碍，说明内皮功能与心功能有一定相关性。柯健卓博士通过66例临床病例研究及盲肠结扎穿孔（CLP）法制作脓毒症大鼠模型观察，发现醒脑静注射液可有效降低APACHEⅡ评分，其机制可能与其改善内皮功能从而改善患者的血流动力学有关［23］。进一步的研究表明，醒脑静注射液能够改善内皮功能的机制可能与其干预NF-κB信号通路，降低NF-κB的表达，从而增加eNOS表达，减少内皮损伤有关。韩斌的实验通过观察血管内皮细胞OGD损伤后NF-κb、TGF-β表达差异，发现醒脑静可降低NF-κB、TGF-β的高表达，对血管内皮细胞生存活性具有保护作用，降低血栓形成的风险并限制血管病理改变的发生和发展［24］。3）抑制肠道细菌保护肠道屏障功能。曾有研究显示，醒脑静注射液可保护肠黏膜的屏障功能，可能与其在体外能抑制多种细菌生长，减轻肠黏膜的再灌注损伤，从而防止肠道内毒素入血有关［25］。赵永华的研究报道，醒脑静注射液在降低肠黏膜通透性方面发挥积极作用，其主要机制在于抑制肠道细菌对肠黏膜的附着，保护肠道免疫系统，降低肠黏膜细胞的凋亡速度，有利于维持完整的肠黏膜上皮形态，为肠黏膜细胞提供所需能力，有利于肠黏膜细胞增殖［26］。郭晓明等探讨醒脑静注射液对重型颅脑损伤患者肠黏膜通透性及血浆二胺氧化酶的影响，将86例患者随机分为观察组（入院后常规治疗）及对照组（加用醒脑静注射液）各43例，治疗后观察组GCS评分高于对照组，治疗后10 d，观察组患者血浆二胺氧化酶和乳果糖排泄率低于对照组，表明醒脑静注射液治疗重型颅脑损伤疗效显著，能够缓解患者的病情，改善患者的肠黏膜通透性，保护患者肠道黏膜屏障功能［27］。4）改善微循环障碍。脓毒症发生发展的重要病理基础为微循环功能障碍［28］，醒脑静注射液能直接透过血脑屏障，对中枢神经系统具有调节平衡的作用，从而改善微循环障碍。余文静等通过静脉注射内毒素（LPS）复制兔内毒素休克模型，观察醒脑静注射液对内毒素休克兔血液流变学改变，结果醒脑静组各时间点全血黏度、血浆黏度、血沉、全血还原黏度均降低，且随时间延长其下降更加明显。说明醒脑静注射液具有抗凝、增强组织细胞耐缺氧能力［29］。现代药理学已证明，醒脑静注射液具有较强的清除氧自由基的作用，能降低血浆内纤维蛋白原，并使纤维蛋白原降解产物增多，降低血黏度，并可增加红细胞的变形性，改善微循环，扩张血管，降低血管阻力［30］。张娟将50例脓毒症患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在常规西医治疗的基础上加入醒脑静注射液，7 d为一个治疗疗程。结果显示醒脑静注射液组在改善脓毒症微循环障碍患者中医症状积分、APACHEⅡ评分及血清指标评分方面较对照组显著，且无明显的不良反应。说明醒脑静注射液对脓毒症微循环功能障碍患者安全、有效［31］。

3 讨论与展望

脓毒症发病机制复杂，发病率和死亡率居高不下，是全球医学面临的共同问题。近些年脓毒症在诊断和治疗上取得了很大进展，西医以清除内毒素和改善症状的综合治疗为主。而中医药博大精深，在脓毒症的防治方面起着独特的作用。中医认为脓毒症的主要病机为毒热证及瘀血证，且大量临床和实验研究表明解毒化瘀方对脓毒症有很好的治疗作用。当然，中医实验研究存在缺乏大样本、前瞻性、随机对照等缺陷，在脓毒症的病机认识及治疗方案上缺乏统一性。因此继续规范严谨的临床科研设计与实验室研究，是中医药治疗脓毒症研究的方向，与现代科技相结合综合诊治，研究出公认的客观规范化标准，是中医药的发展前景。中医药治疗脓毒症必将有新的高度。

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A

1004-745X（2017）03-0460-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.03.027

2016-09-10）

国家自然科学基金资助项目（81503543）；山东省中医药科技发展计划项目（2013-080，2011-095）；2013年山东省医药卫生科技发展计划面上项目（2013WS0250）；2012年山东省科技发展计划项目（2012YD19011）；山东省自然科学基金资助项目（ZR2015HL058）

△通信作者（电子邮箱：fankailiang@126.com）