具有神经保护作用的中药有效成分研究进展

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1. 昆明医科大学生物医学工程中心，云南 昆明 650500 2. 昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650500 3. 昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650500

具有神经保护作用的中药有效成分研究进展

梁新新1魏静2于浩飞3张兰春3胡炜彦3袁鑫2刘丹丹3*张荣平1*

1. 昆明医科大学生物医学工程中心，云南 昆明 650500 2. 昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650500 3. 昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650500

神经系统退行性疾病是影响人类健康水平和生活质量的重大问题。近年来研究结果表明：萜类、黄酮类、苯丙素类、生物碱类等中药有效成分均具有较好的神经保护作用。这些研究结果将为寻找和研发新的神经保护药物奠定基础。

中药；有效成分；神经保护；研究进展

神经系统是人体结构和功能最为复杂的系统，具有对生命活动过程进行调控的重要作用，尤其是中枢神经系统，是对各种信号进行整合处理的关键部位。中枢神经系统退行性疾病是慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的一组疾病的总称，主要包括帕金森病(PD)、阿尔兹海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化病(ALS)等[1]。随着社会发展和人口老龄化的出现，中枢神经系统退行性疾病已经成为影响人类健康水平和生活质量的重大问题。近年来研究结果表明，萜类、黄酮类、苯丙素类、生物碱类等中药有效成分均具有较好的神经保护作用。

1 萜类

1.1 虾青素(Astaxanthin) 虾青素是一种具有超强抗氧化能力的萜烯类不饱和化合物。Grimmig B等[2]研究表明虾青素能够防止PD小鼠黑质酪氨酸羟化酶(TH)的丢失，抑制小胶质细胞的活化及神经炎症反应的发生和发展。刘铁楠等[3]研究表明虾青素能够增加MPTP诱导的PD小鼠纹状体内多巴胺含量，改善其行为学表现。乔靖文等[4]研究表明虾青素可显著降低有机磷农药中毒小鼠海马组织活性氧(ROS)含量，增强抗氧化酶的活性，减少海马区变性或凋亡细胞的数量，缓解脑内氧化应激损伤。虾青素对有机磷中毒小鼠的神经保护作用可能与其抗氧化及抑制细胞凋亡作用有关。

1.2 鼠尾草酸(Carnosic Acid) 鼠尾草酸是迷迭香中的抗氧化成分，属于松香烷型三环二萜。胡炜彦等[5]研究表明鼠尾草酸能够逆转Aβ诱导的小鼠海马神经元损伤，抑制Caspase-3 mRNA的表达。王娓娓等[6]研究表明鼠尾草酸能够促进神经干细胞增殖和分化，逆转Aβ诱导的神经干细胞凋亡。魏静等[7]研究表明鼠尾草酸能够降低小鼠海马神经元丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低乳酸脱氢酶(LDH)漏出量，从而明显减弱H2O2诱导的神经元氧化应激损伤。Tsai CW等[8-11]研究表明鼠尾草酸能够通过PI3K/Akt/NF-kB及PKA/CREB信号通路，提高谷胱甘肽硫转移酶pi(GSTP)水平，抑制JNK的作用，提高Parkin蛋白和自噬相关标志物的水平，增强Parkin和Beclin1的相互作用，促进自噬空泡的形成，减轻6-OHDA对SH-SY5Y细胞的毒性。

1.3 青蒿素(Artemisinin) 青蒿素是黄花蒿中的一种环状倍半萜。Xu G等[12]研究表明青蒿素能够显著上调新生大鼠神经元细胞抗凋亡蛋白的表达，提高海马组蛋白H3K9及H4K12乙酰化水平，下调组蛋白去乙酰化酶2及酶3的表达，抑制麻醉药异氟烷诱导的JNK信号活化及ERK1/2表达下调，从而发挥神经保护作用。此外，大鼠物体识别实验及Morris水迷宫实验结果表明青蒿素能够有效改善大鼠的认知功能和记忆障碍。

1.4 乳香酸(Boswellic Acid) 乳香酸是乳香树脂中的一种五环三萜类化合物。Ebrahimpour S等[13]研究表明乳香酸能够逆转三甲基锡(TMT)导致的大鼠大脑皮层谷胱甘肽(GSH)含量降低及MDA含量增加，增强AChE活性，改善大鼠空间学习记忆障碍。乳香酸改善大鼠模型认知功能的作用与其抗氧化活性有关。

1.5 马钱子苷(Loganin) 马钱子苷是一种具有抗炎作用的环烯醚萜类化合物。Yao L等[14]研究表明马钱子苷能够减少MPTP诱导的斑马鱼多巴胺能神经元的丢失，有效防止斑马鱼发育缺陷的发生；马钱子苷对MPTP诱导的PC12细胞毒性有一定的保护作用，其机制可能与抑制PI3K/Akt/mTOR和JNK信号转导通路有关。

2 黄酮类

2.1 萘黄酮(Naphthoflavone) 萘黄酮是一种苯并黄酮类化合物。ZHU Y等[15]研究表明α和β-萘黄酮能够有效拮抗H2O2导致的SH-SY5Y神经细胞凋亡，并且β-萘黄酮可显著逆转H2O2抑制的细胞活力。联合应用α和β-萘黄酮，可逆转H2O2诱导的细胞凋亡率升高和细胞活力降低，逆转H2O2对多种抗氧化酶的抑制作用。其作用机制可能是减少细胞凋亡因子的表达、降低caspase-3活性，抑制p38丝裂原活化蛋白激酶的活化。

2.2 非瑟酮(Fisetin) 非瑟酮又名漆黄素，是一种多酚类黄酮。AhmadA等[16]研究表明非瑟酮能够下调AD小鼠Aβ及BACE-1蛋白的表达，抑制tau蛋白过度磷酸化；增加突触前蛋白、突触后蛋白以及P-CaMKII的水平，明显逆转突触功能障碍，改善小鼠记忆功能；激活p-PI3K，p-AKT和p-gsk3β表达，抑制各种神经炎症介质的活化及神经胶质增生，从而抑制炎症反应；抑制Aβ1-42诱导的小鼠海马细胞凋亡。武雪玲等[17]研究表明非瑟酮能够改善AD大鼠记忆功能，显著提高脑组织中GSH含量，降低MDA和前胶原(PC)水平，下调胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达。非瑟酮的神经保护作用机制可能是抑制脑组织氧化损伤，抑制星型胶质细胞的活化与增生，进而减少神经炎症的发生。

2.3 芹菜素(Apigenin) 芹菜素是香芹的主要活性成分之一。LiangH等[18]研究发现芹菜素能够减少GFAP-IL6小鼠小脑及海马中活化的小胶质细胞数量；此外，巴恩斯迷宫实验显示芹菜素还能够改善GFAP-IL6小鼠的空间参考记忆和工作记忆能力。芹菜素的神经保护作用机制可能与抑制小胶质细胞介导的炎症反应有关。

2.4 川陈皮素(Nobiletin) 川陈皮素是陈皮的有效成分之一。Woo CH等[19]研究表明川陈皮素能够抑制H2O2诱导的HT22细胞JNK和p38蛋白表达上调，抑制凋亡相关蛋白caspase-3和Bax的表达。川陈皮素通过调控细胞凋亡和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路发挥神经保护作用。张红蕊等[20]研究表明川陈皮素能够上调大鼠海马NrF-2表达水平，改善糖尿病大鼠认知功能障碍，其机制可能与增强NrF-2活性及激活抗氧化应激通路有关。

3 苯丙素类

3.1 咖啡酸苯乙酯(CAPE) 咖啡酸苯乙酯是蜂胶中的抗氧化成分。Jia B等[21]研究表明CAPE具有较强的清除自由基的作用，能够抑制3-硝基丙酸(3NP)诱导的纹状体神经细胞凋亡，降低GFAP及CD45的免疫反应性，抑制3NP诱导的旋转行为，改善HD小鼠行为能力。Wang LY等[22]研究表明CAPE通过下调丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)表达水平，激活PI3K/Akt信号通路，从而有效抑制七氟醚诱导的神经元凋亡。邱实等[23]研究表明CAPE能够抑制鱼藤酮诱导的PC12 细胞半胱氨酰白三烯(CysLTs)生成增多，提高PC12细胞的存活率，拮抗鱼藤酮对PC12细胞的神经毒性。

3.2 丁香酚(Eugenol) 丁香酚是从丁香中的一种抗氧化成分。Said MM等[24]研究发现丁香酚能够使神经毒性金属铝损伤的大鼠脑组织中的脑源性神经营养因子(BDNF)和5-羟色胺(5-HT)恢复到正常水平，显著降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平、caspase-3水平以及AChE的活性，并提高大脑总抗氧化状态(TAS)和纹状体GFAP免疫反应。

3.3 瑞香素(Daphnetin) 香豆素衍生物瑞香素是长白瑞香的主要成分之一。DuG等[25]研究表明瑞香素能够维持谷氨酸损伤后HT22细胞内GSH的含量和SOD的活性，显著提高细胞的存活率。瑞香素对谷氨酸毒性的拮抗作用机制可能与抗氧化应激有关。

3.4 毛蕊花糖苷(Acteoside) 毛蕊花糖苷是肉苁蓉中的主要有效成分。胡航等[26-27]研究表明毛蕊花糖苷能够显著改善AD小鼠学习记忆能力，提高Aβ损伤后神经元的存活率，减少Aβ的沉积，上调突触素-1(SYN)及Bcl-2蛋白的表达，同时下调Bax和Caspase-3蛋白的表达。毛蕊花糖苷拮抗Aβ神经毒性的机制可能是促进抗凋亡因子表达及促凋亡因子表达。

4 生物碱类

4.1 咖啡因(Caffeine) 咖啡因是茶叶和咖啡豆中的主要生物碱，作为兴奋剂被广泛使用。近年来研究表明咖啡因在多种神经退行性疾病中均具有保护作用[28]。Bagga P等[29]研究表明咖啡因能够逆转MPTP诱导的小鼠握力减弱，抑制纹状体变性，降低谷氨酸含量，减轻小胶质细胞引起的炎症反应。Khadrawy YA等[30]研究表明咖啡因能够逆转鱼藤酮诱导的中脑纹状体DA减少，增强ATP酶活性，减轻中脑纹状体氧化应激损伤，改善去甲肾上腺素水平。

4.2 小檗碱(Berberine) 小檗碱即黄连素，是中药黄连中的一种异喹啉类生物碱。Liang Y等[31]研究表明小檗碱能够降低caspase-3，caspase-8及 caspase-9的活性，抑制细胞色素C的释放，增高Bcl-2/Bax及Bcl-xl/Bax比值，通过线粒体介导的caspase信号通路使细胞凋亡率下降，从而减弱Aβ25-35对原代海马神经元的毒性。

4.3 苦参碱(Matrine) 苦参碱是苦参中的一种具有抗炎作用的生物碱。Meng F等[32]研究表明苦参碱能够改善PD小鼠的行为学指标，部分逆转MPTP诱导的SOD及GSH活性的变化，上调TH及Nrf2蛋白的表达，抑制PD多巴胺能神经元的氧化损伤。

4.4 胡椒碱(Piperine) 胡椒碱是一种胡椒中的桂皮酰胺类生物碱。屈洪党等[33]研究表明胡椒碱能够提高MPTP诱导的PD模型小鼠的运动能力，增加黑质TH阳性神经元数量，减少IBa-1活化及IL-1β的表达。胡椒碱拮抗MPTP神经毒性的机制与抑制炎症反应有关。

5 醌类

百里醌属于对苯醌类，具有体内外抗氧化和抗炎的作用。Ebrahimi SS等[34]研究表明：百里醌能够显著抑制鱼藤酮诱导的PD大鼠运动缺陷和DRP1的变化。百里醌拮抗鱼藤酮神经毒性的作用机制可能与其抗氧化作用有关。

6 多糖类

6.1 灵芝多糖 Sun XZ等[35]研究表明灵芝多糖能够显著抑制H2O2诱导的细胞凋亡，下调caspase-3，Bax及Bim蛋白的表达，增加Bcl-2蛋白表达。灵芝多糖对氧化应激诱导神经元凋亡的作用机制可能是调节凋亡相关蛋白的表达，抑制氧化应激诱导的神经元凋亡。

6.2 硫酸茯苓多糖 高贵珍等[36-37]研究表明硫酸化茯苓多糖能够明显改善MPTP致PD小鼠的运动障碍症状，增加TH阳性细胞，提高纹状体内DA含量及抗氧化酶活性，减少MDA及H2O2的产生，降低NOS活性。硫酸化茯苓多糖拮抗MPTP神经毒性的机制与抗氧化应激损伤及抑制细胞凋亡有关。

6.3 仙人掌多糖 王万铭等[38]研究表明仙人掌多糖能够改善慢性低灌注脑缺血导致的小鼠学习记忆功能减退，减轻海马 CA1 区细胞丢失。其具体机制有待进一步研究。

7 结语

综上所述，具有神经保护作用的化合物结构种类多样，其神经保护作用机制广泛而复杂，主要涉及抑制神经细胞凋亡、促进神经细胞增殖、抗氧化应激损伤、抑制炎症反应等方面。但是，这些化合物具体的作用靶点和构效关系还有待进一步探讨，以期促进神经保护药物的研发。

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ResearchProgressofActiveIngredientsofChineseHerbalMedicinewithNeuroprotectiveEffect

LIANG Xinxin1WEI Jing2YU Haofei3ZHANG Lanchun3HU Weiyan3YUAN Xin2LIU Dandan3*ZHANG Rongping1*

1.Kunming Medical University Biomedical Engineering Center, Kunming 650500, China;2. The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kuming 650500, China；3. School of pharmaceutical science amp; Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products,Kunming Medical University, Kunming 650500, China

Degenerative diseases of the nervous system are important problems that affect human health and quality of life. Recent studies demonstrate that there are many active ingredients with neuroprotective effects, such as terpenoids, flavonoids,phenylpropanoid, alkaloids. These findings will lay the foundation for the search and development of new neuroprotective drugs.

Traditional Chinese Medicine；Active Ingredients; Neuroprotective Effect;Research progress

云南省应用基础研究-昆明医科大学联合专项2017FE467(-024)，2015FB006。

梁新新(1991-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向为天然药物活性成分评价研究。E-mail：362022042@qq.com

张荣平(1964-)，男，汉族，博士研究生，教授，研究方向为天然药物活性成分评价研究。E-mail：zhrpkm@163.com;刘丹丹(1981-)，女，汉族，博士研究生，讲师，研究方向为活性化合物的合成及构效修饰研究。E-mail：709249906@qq.com

R282

A

1007-8517(2017)21-0059-04

2017-09-15 编辑：陶希睿)