阻塞性睡眠呼吸低通气障碍综合征与支气管哮喘的相关性

魏进萍 赵国厚 袁开芬 张 琼

※为通讯作者

阻塞性睡眠呼吸低通气障碍综合征与支气管哮喘的相关性

魏进萍 赵国厚※袁开芬 张 琼

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea hyponea sydrome，OSAHS)与支气管哮喘(Asthma)作为呼吸系统的常见疾病，两者均可通过气道炎症及气道阻塞等病理机制，引起机体产生一系列缺氧表现。现越来越多的研究显示OSAHS与支气管哮喘间存在紧密的联系，两者存在许多相似之处，能相互影响病情的发展，故就两者相关性作一综述。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 支气管哮喘

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea hyponea sydrome，OSAHS)是睡眠期反复出现间断性的上气道阻塞，引起低通气和(或)呼吸中断，表现为睡眠打鼾伴呼吸暂停以及日间嗜睡等为特征的临床综合征。支气管哮喘(Asthma)，简称哮喘，其本质为慢性气道炎症，气道呈现高反应性，出现广泛多变的可逆性气流受限及气道重塑，以反复发作性的咳嗽、喘息、胸闷等症状为主要临床表现。哮喘合并OSHAS也称为重叠综合征，发病率高，近几十余年来国内外的研究数据显示，重叠综合征的流行病率大多波动于38%～70%之间[1]。同样在我国华西医院的一项研究显示，哮喘患者中合并OSAHS的发病率为56.2%[2]。

1.相同点

1.1 病因及危险因素 OSAHS和哮喘均具有过敏性鼻炎、肥胖和胃食管反流、慢性咳嗽等相同危险因素及病因。

1.1.1 过敏性鼻炎：为独立危险因素。过敏性鼻炎发病本质为鼻腔黏膜的慢性炎症，这与哮喘相似。反复鼻腔的感染及炎症等可导致呼吸道上皮组织的损伤、上皮下神经末梢裸露；病原体可刺激机体产生免疫反应，引起气道反应性升高；鼻腔分泌物及反复气道炎症引起气道阻力增大；从而诱发哮喘、OSAHS[3]。

1.1.2 肥胖：为独立危险因素。肥胖作为一个全球性的健康问题，是多种疾病发生的危险因素。过去研究主要集中于代谢性疾病和心血管疾病方面，现已证实肥胖与慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺血栓栓塞症、OSAHS等多种呼吸系统疾病密切相关。肥胖通过引起气道狭窄等诱发OSAHS，已成为OSAHS发病的独立危险因素。同样肥胖在哮喘的发病中发挥重要作用，肥胖已被《全球哮喘防治创议(GINA)》列为哮喘发病的独立危险因素，其原因可能是：一方面肥胖患者脂肪堆积，可压迫肺组织，引起肺容量减少；另一方面肥胖者脂肪细胞分泌瘦素增加，产生炎性反应因子，引起气道反应性增加、气道炎症等，从而诱发加重哮喘[3，4]。

1.1.3 胃食管反流病：胃食管反流病可引起食管相邻组织的损伤，最易损伤咽喉部及气道。由于气管与食管具有共同的迷走神经支配，食管反流物可刺激食管-气道迷走神经，引起气道反射性痉挛；同时食管内反流物可误吸至气道内，损伤支气管肺组织。从而引起咽喉炎、哮喘、OSAHS、吸入性肺炎甚至肺纤维化等多种呼吸系统疾病[5]。

1.1.4 其他上呼吸道疾病：气道炎症及阻塞为两者共同的病理机制，故凡能引起气道狭窄及气道炎症的上呼吸道疾病均可成为哮喘、OSAHS发病的共同危险因素，如慢性咳嗽、鼻窦炎、鼻咽部解剖狭窄等。

1.2 病理生理状态 两者均具有高肾素血管紧张素(RAS)、血管内皮生长因子(VEGF)、炎症因子、瘦素等相同的病理生理状态。

1.2.1 肾素血管紧张素(renin-angiotensinsystem，RAS)：RAS具有增多氧化自由基，诱发炎症发展，促进肺成纤维细胞增殖，促进气道、血管平滑肌增生及胶原形成，引起气道、肺血管重构等作用。RAS在OSAHS患者体内被激活已得到研究证实，血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)作为RAS中最重要的效应肽，大量研究显示其在OSAHS患者血浆中明显升高。如胡雪君等研究显示OSAHS患者体内RAS明显失调，表现为血浆肾素及AT-Ⅱ明显升高，予OSAHS患者经鼻持续气道正压通气(nCPAP)治疗后，RAS失调可显著改善[6]。RAS失调的原因可能是OSAHS患者气道发生阻塞，反复出现气流中断，导致机体缺氧，诱发交感神经兴奋，从而激活RAS系统[7]。肺内存在局部RAS，哮喘患者机体缺氧及气道炎症可激活RAS，增加肾素血管紧张素转换酶(ACE)的表达，促进ATⅡ生成，ATⅡ可能通过激活SFK(Src—FamiIy Kinases，Src族激酶)引起支气管平滑肌收缩[8]，同时还促进肺内炎症反应、成纤维细胞增殖、血管平滑肌细胞增生、合成胶原等，在哮喘的急性发作和气道重塑过程也发挥重要作用[9]。

1.2.2 血管内皮生长因子(VEGF)：VEGF主要表达于血管内皮细胞膜，具有强力舒张血管、增加血管通透性，促进内皮细胞增殖、血管新生及合成多种血管活性物质等多种生物学活性作用[10]。在肺组织内，VEGF及受体广泛表达于肺泡上皮细胞、气道平滑肌细胞、血管内皮细胞。目前国内外的研究均显示，OSAHS患者可出现VEGF的表达增加，表现为血浆VEGF浓度显著升高，并与夜间缺氧程度及时间呈正相关，经有效CPAP治疗后可明显下降[11，12]。哮喘患者机体组织同样存在VEGF的高表达，崔吉香等[13]研究发现哮喘患者痰诱导中VEGF明显高于正常对照组，同样宫晓丹等[14]在哮喘小鼠模型中，发现VEGF在哮喘小鼠的肺组织内高度表达，考虑其可引起哮喘患者内皮细胞增殖、血管增生、通透性增加等血管重构，参与气道重塑过程。体内多种因素均参与调节VEGF的表达，但缺氧是最强的调节因子[10]。OSAHS与哮喘均会造成机体组织严重缺氧，机体缺氧后可诱导缺氧细胞合成缺氧诱导因子-1α，导致正常的缺氧感受基因被激活，诱导因子表达增强，VEGF基因表达上调，进而导致VEGF表达增加[15]。

1.2.3 炎症因子：①系统炎症：OSAHS患者由于机体内缺氧、二氧化碳潴留等，诱发机体交感神经兴奋及引起氧化应激反应，故而产生系统炎症反应。肿瘤坏死因子(TNF-α)作为重要的前炎症因子，其受体可在气道平滑肌细胞中表达，能影响气道平滑肌的收缩性，在哮喘的发病机制中发挥重要作用。TNF-α也是OSAHS睡眠呼吸中断的一个重要指标，经CPAP治疗有效的OSAHS患者体内TNF-α水平明显下降，并且TNF-α抑制物可以减轻OSAHS的严重性；C反应蛋白(CRP)作为全身炎症指标，在OSAHS患者中明显升高，并与OSAHS严重度相关，并且越重CRP越高，经治疗后明显下降[11，16]。血栓素作为一种重要的炎症介质，作用于气道血栓素受体，通过激活JNK/MAPK(非受体型蛋白酪氨酸激酶/丝裂原激活的蛋白激酶)通路，使钙离子(Ca2+)内流增加，在气道炎症、气道高反应的发生、发展起重要作用[8]。②局部炎症：气道炎症及气道阻塞是OSAHS与哮喘的共同病理机制，OSAHS同时存在上下气道的炎症；气道慢性炎症也是哮喘发病的本质。气道炎症能增加支气管痉挛的易感性，与气道高反应相关，还可导致气道狭窄、气道阻力增加、气流流速减慢[8，16]。

1.2.4 瘦素：瘦素是一种具有广泛生物学效应的蛋白质类激素，由脂肪细胞分泌，能够刺激炎症因子的释放。瘦素与OSAHS发病相关，研究发现OSAHS患者体内血清瘦素水平可升高，并排除肥胖因素的影响后，其水平仍明显升高，并与睡眠呼吸暂停程度呈正相关，并经CPAP治疗有效者血清水平显著下降[17，18]。同样研究表明瘦素在哮喘发生、发展中发挥重要作，哮喘患者体内脂肪细胞在感染及炎症反应的刺激下，分泌瘦素增多，瘦素增多后又刺激单核-巨噬细胞产生炎性反应因子，使炎症反应放大，从而参与哮喘炎症、气道高反应及气道重塑过程[19]。

1.3 神经机制 OSAHS患者反复呼吸暂停导致机体缺氧及二氧化碳潴留，外周化学感受器受刺激，引起迷走神经兴奋，同时睡眠时单胺能神经元受抑制[20]，导致乙酰胆碱(Ach)释放增加，引起气道平滑肌的收缩。神经机制也是哮喘发病的重要原因，存在复杂的自主神经支配支气管。目前研究证实哮喘患者主要存在β-肾上腺素受体功能低下及胆碱能神经张力高[21]。

2.相互作用

由上所述OSHAS与哮喘存在相同的病因及危险因素、神经反射机制及病理生理状态，两者间存在密切的联系，能相互促进病情的发生及恶化。

2.1 OSHAS对哮喘的作用 OSHAS是诱发和(或)加重哮喘的独立危险因素。OSAHS引起患者气道反应性增高，增加哮喘的发病率及诱发难治性哮喘的急性发作。OSAHS患者导致气道反应性增高，与其严重程度相关，并且越重气道反应性越高。龙利民等研究发现，哮喘合并重度OSAH的患者，其气道反应性显著高于轻、中度患者[22]。迷走神经兴奋、神经机械反射性支气管缩窄、局部及系统性炎症均是OSAHS诱发加重哮喘的主要机制。同时RAS系统的激活、高VEGF、瘦素等病理生理状态以及胃食管反流、肥胖等共同病因也是引起哮喘诱发及恶化的重要原因。

2.2 哮喘对OSHAS的作用 哮喘诱发及加重OSHAS。研究表明哮喘患者易合并OSHAS，且哮喘越严重OSHAS发病率越高。哮喘可以通过改变患者睡眠结构、加重上气道塌陷、引起系统性及炎症反应及上气道疾病，以及糖皮质激素的应用致气道狭窄，从而诱发及加剧睡眠呼吸暂停[2，20]。

总而言之，OSAHS患者由于睡眠期间反复出现呼吸暂停，引起夜间低氧血症，容易诱发加重哮喘，反过来，哮喘又诱发及加剧睡眠呼吸暂停，相互增加疾病的严重性及控制难度，形成恶性的循环。

3.哮喘合并OSAHS的诊断及治疗

哮喘合并OSAHS者，病情难以控制，但临床上又容易忽视OSAHS，造成漏诊，影响治疗效果。故临床上对于哮喘患者，进行OSAHS的筛选非常重要。需详细了解患者是否具有OSAHS的高危因素及相关临床表现，如夜间打鼾、咽喉部狭窄、日间嗜睡等，进行多导睡眠监测等检查以明确诊断。同样对于OSAHS患者也应警惕其气道是否存在高反应性。

nCPAP是治疗OSAHS患者的首选方法，主要通过持续气道机械压力使上气道保持通畅，刺激气道感受器，增加上呼吸道肌张力，降低上气道压力，防止夜间睡眠时上气道的塌陷，改善睡眠结构，纠正夜间呼吸暂停、低通气及夜间低氧血症，也显著改善白天嗜睡等缺氧症状。现有研究将OSHAS合并哮喘称为OSHAS-支气管哮喘重叠综合征[23]，nCPAP治疗重叠综合征不仅可以有效降低患者的气道反应性，提高患者平均最大呼气流速，同时控制夜间哮喘的急性发作。研究发现，经过长期CPAP治疗的重叠综合征患者，能明显控制哮喘症状，但对于治疗效果及相关情况，仍需进行较大的随机对照试验进行证实[24，25]。

4.结论与展望

气道炎症及气道阻塞为OSAHS与哮喘共同的病理机制，低氧血症为共同的临床表现。两者之间存在相同潜在的病因及危险因素，具有相同的神经反射机制、病理生理状态，相互影响彼此病情的发生及发展，促使病情恶化。夜间经鼻持续气道正压通气(nCPAP)是OSAHS患者的首选治疗方法，能降低哮喘合并OSAHS气道高反应，并能控制哮喘发作症状，但需要进一步进行大样本、多中心、前瞻性的随机对照试验证实。临床上对于哮喘患者，容易忽视OSAHS，造成漏诊，故临床上提高OSAHS的诊断至关重要，有望通过对哮喘患者OSAHS的筛选及使用nCPAP治疗，提高哮喘的控制率，减少难治性哮喘的发生。

1 Abdul Razak M R,Chirakalwasan N.Obstructive sleep apnea and asthma[J].Asian Pacific Journal of Allergy & Immunology,2016,34(4):265-271.

2 杜晶,李林蔚,祖萍,等.支气管哮喘与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的相关研究[J].中国呼吸与危重监护杂志,2015，14(4):372-375.

3 岳新召.支气管哮喘合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的临床特点及其影响因素分析[J].临床合理用药杂志，2016,9(12):96-97.

4 于洪志,杜钟珍,吴琦.肥胖与呼吸系统疾病的关系[J].国际呼吸杂志,2013,33(11):47-51.

5 柯美云,孙晓红,KEMei-yun,等.胃食管反流病所致呼吸系统疾病[J].医学综述,2008,14(23):3531-3533.

6 胡雪君,康健,肖丹,等.持续气道正压通气对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血管活性物质的影响[J].中华结核和呼吸杂志,2002,25(1):36-38.

7 万根平,顾晓琼,刘大波,等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿血浆内皮素-1与血管紧张素Ⅱ水平的检测及分析[J].中国实用儿科杂志,2006,21(2):103-105.

8 许华俊,张秀娟,李庆云,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和气道高反应性关系的研究进展[J].国际呼吸杂志,2011,31(15):1178-1181.

9 常绍鸿,栾斌.肾素-血管紧张素系统与支气管哮喘[J].国际呼吸杂志,2008,28(7):403-405.

10 刘涛,谢敏.血管内皮生长因子与支气管哮喘[J].国际呼吸杂志,2006,26(1):25-27.

11 王金凤,谢宇平,马薇,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与支气管哮喘关系的研究进展[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015，29(4):381-384.

12 Briançon-Marjollet A,Henri M,Pépin J L,et al.Altered in vitro Endothelial Repair and Monocyte Migration in Obstructive Sleep Apnea: Implication of VEGF and CRP[J].Sleep,2014,37(11):1825-32.

13 崔吉香,夏书月,毕英,等.支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者诱导痰中血管内皮生长因子的变化[J].中华结核和呼吸杂志,2008,31(4):307-307.

14 宫晓丹,丁雁启,宫冰,等.血管内皮生长因子在哮喘小鼠的表达及细辛脑的干预作用[J].中华临床医师杂志:电子版,2017,11(4):612-615.

15 Xia Y,Hui XI,Miriguli-Simayi.Changes of plasma vascular endothelial growth factor and plasma nitric oxide in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome[J].Journal of Chinese Practical Diagnosis & Therapy,2008，22(9)：654-656.

16 Alkhalil M,Schulman E,Getsy J.Obstructive sleep apnea syndrome and asthma: what are the links?[J].Journal of Clinical Sleep Medicine Jcsm Official Publication of the American Academy of Sleep Medicine,2009,5(1):71-8.

17 Xiaoling L U,Qin G,Jianzong D U.Serum leptin levels in patients with obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome[J].Zhejiang Medical Journal,2008.

18 Wang P J,Liu L W,Luo H,et al.[Serum leptin level in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome][J].Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head & Neck Surgery,2005,40(4):243.

19 陈伟,熊瑛.瘦素与支气管哮喘的研究进展[J].国际呼吸杂志,2012,6(18):46-49.

20 任洁,刘辉国.阻塞性睡眠呼吸暂停与支气管哮喘的关系研究进展[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39(8):621-623.

21 张强,焦光宇.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)诱发和加重哮喘的研究进展[J].中华临床医师杂志:电子版,2016，10(7):48-49.

22 龙利民,刘幼硕,黄武.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者气道反应性的研究[J].中国老年学,2007,27(2):171-172.

23 李坤营,廉桃梅,马利军.气道重叠综合征研究新进展[J].中华哮喘杂志:电子版,2013,7(2):115-119.

24 Salles C,Terseramos R,Souzamachado A,et al.Obstructive sleep apnea and asthma.[J].Jornal Brasileiro De Pneumologia Publicacao Oficial Da Sociedade Brasileira De Pneumologia E Tisilogia,2013,39(5):604-612.

25 Kauppi P,Bachour P,Maasilta P,et al.Long-term CPAP treatment improves asthma control in patients with asthma and obstructive sleep apnoea[J].Sleep & breathing = Schlaf & Atmung,2016,20(4):1-8.

The relationship between obstructive sleep apnea syndrome and asthma

(WEIJinping,ZHAOGuohou,YUANKaifen,ZHANGQiong.Departmentofrepiratorymedicine,ThesecondaffiliatedhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

Sleep apnea hyponea sydrome and asthma are common diseases of the respiratory system,both of which can lead to a series of hypoxia manifestations through the pathological mechanism of airway inflammation and obstruction.Now,more and more studies show that there is a close relationship between OSAHS and asthma.Because there exist many similarities between the two,which can influence each other’s development.So the thesis makes a summary of the correlation between OSAHS and asthma.

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, Asthma

昆明医科大学第二附属医院 呼吸内科三病区 650101

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.029

2017-7-7