常见老年相关性疾病研究进展

张 丽 杨 泽

※为通讯作者

常见老年相关性疾病研究进展

张 丽1,2杨 泽1※

当今社会老龄化问题日趋严重，衰老已成为医学的研究热点。伴随年龄增长，机体细胞衰老，导致应激能力降低、免疫功能衰退、细胞损伤、感染，进而出现一系列衰老相关性疾病，如心血管疾病、恶性肿瘤、阿尔茨海默病等。本文旨在综述常见衰老性疾病新近研究进展，并针对相关机制及调控靶点进行讨论。

衰老 疾病 老化 机制

衰老是生物随着时间进展，机体出现的自然但又复杂的生命现象。衰老表现为结构退行性变和机能减退，适应性和抵抗性降低，可分为生理性衰老和病理性衰老。机体衰老本质是细胞衰老的一个不断累积的必然过程[2]，随着这一过程的发展，机体出现一系列形态结构和生理功能的退化性改变，伴随出现衰老性疾病，如血管循环系统出现冠心病、心力衰竭、高血压，呼吸系统出现肺气肿、慢性支气管炎，运动系统出现骨质疏松、骨质增生、脱钙，消化系统出现老年性消化不良，神经系统出现动脉硬化、老年痴呆等一系列疾病。衰老性疾病在当今社会已成为危害人体健康及社会发展的重要因素，预防及治疗衰老性疾病对于降低老年人病死率，提高老年人生活质量，推进社会发展具有重要意义。

衰老的过程非常漫长，发生机制较复杂，目前提出的学说很多，包括体细胞突变学说、自由基学说、端粒学说、遗传程序学说、交联学说等。目前广泛认为，衰老是干细胞衰退、DNA损伤退化、饮食精神社会环境、衰老基因活化等综合因素共同作用的结果。

1.常见衰老性疾病研究进展

1.1 衰老与心血管疾病 心血管疾病又称循环系统疾病，是由于高脂血症、动脉粥样硬化、心肌收缩舒张功能降低导致的心脏、大脑及全身缺血或出血性疾病，如高血压、冠心病，心血管疾病的发生与年龄呈显著正相关关系，具有高致残率和高死亡率的特点。随着机体衰老，心肌细胞也可出现衰老现象。大量研究表明，心血管衰老导致的疾病发生与端粒缩短相关。在冠心病及心衰患者体内心肌纤维端粒长度显著低于正常细胞。动脉粥样硬化患者平滑肌细胞内衰老相关因子β-半乳糖苷酶表达量显著增高，而诱导细胞早熟衰老的血管紧张素表达量增高，而心血管疾病发生一般都与动脉硬化有关。Ohanian等实验结果表明[3]，随着机体衰老，动脉结构和功能也发生变化，使机体不能对血管舒张信号做出敏感反应。老年动物肠系膜小动脉发生外生性肥大重构，血管顺应性下降，可在一定程度上引起动脉硬化。随年龄增长，钙盐沉积于血管内膜也会引起血管钙化，导致血管硬化，而血浆中抑制自发性钙化发生的因子GLA浓度会随衰老减少。而在血管衰老功能变化方面，衰老血管内皮细胞合成、释放NO均下降，对血管的保护功能降低，使血管容易出现痉挛、血栓形成和炎性反应。衰老机体内激素水平的变化对于心血管疾病也有重要影响。甲状旁腺激素(PTH)可以调节血液钙磷水平，随着年龄增长，其浓度增加，血管硬度增加。临床上，PTH升高水平可作为冠状动脉硬化程度的一种指标[4]。女性雌激素可以刺激血管内皮细胞合成NO增多，从而刺激端粒酶活性来抑制内皮细胞衰老，而男性睾酮也可通过促进一氧化氮合成酶(NOs)活性，激活沉默调节蛋白1(SIRT1)表达，并通过ERK1/2及PI3K/Akt信号通路使NOs活性增高。衰老既可以改变心血管系统的组织结构和功能，也可影响多种细胞的功能变化，包括心肌细胞、血管内皮细胞。衰老可通过多种途径导致血管硬化，如血管结构改变、内皮细胞功能受损、炎性介质增多及相关激素水平变化等，心血管疾病是导致老年人死亡的重要原因，通过抑制衰老进程缓解血管硬化可以为临床治疗心血管疾病提供新的途径。

1.2 衰老与神经退行性疾病 神经系统随着年龄的增长也会出现退行性变。基因突变可导致遗传性神经退行性变疾病，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)，此时内源性的神经保护机制不能正常发挥作用。衰老的机体处于炎症状态，衰老的神经元也能产生炎症因子，参与神经炎症反应，导致炎症相关疾病。自噬在衰老及神经系统衰老疾病过程中也发挥重要作用。有研究已证实，机体衰老过程中，自噬相关基因表达量下降[5,6]。自噬可清除胞质蛋白质，也可清除受损线粒体，对细胞内线粒体进行质量控制，保证细胞有氧氧化顺利、准确进行，线粒体自噬障碍可导致线粒体功能障碍，使细胞能量产生异常，钙离子缓冲效率下降，释放大量有害氧化应激产物，最终导致AD神经元轴索和突触受损，造成神经退行性变。

除此之外，近来研究发现，老年神经退行性疾病相关的动物模型中，小胶质细胞处于一种“预激状态”，使衰老大脑对于免疫刺激处于敏感状态，且一旦细胞被激活，这种炎症反应将被放大效应引起疾病反应，表现为行为及认知能力下降。非衰老状态下，小胶质细胞被激活产生炎症反应可帮助机体清除病原体，但“预激状态”下小胶质细胞被激活后可过度释放大量炎性因子，导致中枢性炎症反应剧烈且一直持续，致使神经元细胞损伤、死亡。值得注意的是，虽然衰老小胶质细胞处于“预激”状态，但年龄增长并不会引起脑内小胶质细胞数量增加。

研究表明，神经退行性疾病AD患者脑内小胶质细胞活化标志物增加，活化的小胶质细胞数量增多[7]，说明AD的发病与脑部衰老有密切关系。而衰老状态下血浆内高浓度促炎因子可促进脑内炎症反应，导致神经元受损，加重AD病程，形成恶性循环，而可以发挥保护神经元作用的抗炎因子则表达下降。

神经元具有内源性保护机制，脑衰老过程是神经保护机制和神经损伤机制的一次“抗衡”，当神经保护机制仍然在衰老过程中保护脑细胞免收损伤，那么老人直到生命终点依然可以保持健康生理性衰老，而神经损伤机制过强时，则会产生衰老过程中的神经元不可逆的损伤，导致各种行为、认知障碍。抑制小胶质细胞过度激活可以为预防、治疗神经炎症相关疾病提供新的思路。

1.3 衰老与肺疾病 随着年龄增长，呼吸系统的结构和功能都出现衰老性变化，免疫功能也随之降低。胸腔容积减少，肺容量下降，气体交换量减少，肺功能明显下降。机体在衰老过程中可产生大量氧自由基(ROS)，ROS可以刺激肺泡上皮分泌高分子量复合糖，溶解肺泡Ⅱ型上皮细胞，减弱黏膜功能，抑制成纤维细胞增殖，降低抗氧化剂的生成[8]。另一方面，肺的解剖结构容易受到环境氧化应激的影响，如香烟内的一氧化氮(NO)，NO和ROS可以反应生成过氧亚硝基，大量氧化剂的刺激使得抗氧化剂活性遭到抑制。核因子κB(NF-κB)、转录因子AP-1活化刺激内皮细胞和巨噬细胞释放大量炎性介质，产生大量中性粒细胞和巨噬细胞，释放大量ROS，使肺内氧化和抗氧化平衡被打破，进一步加重细胞DNA损伤[9]，而DNA损伤修复对于细胞衰老速度具有决定性意义。过氧化氢酶和超氧化物歧化酶2(SOD2)是机体内常见的抗氧化物酶，可以在转录因子FOXO3作用下与线粒体来源的ROS相互作用，起到抗氧化的作用。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺泡内转化生长因子β(TGF-β)表达增加，可以显著抑制上述两种酶的表达[10]。

呼吸系统相关性疾病，如COPD，慢性支气管炎等均涉及慢性炎症反应，衰老细胞可表达多种细胞因子，如趋化因子(IL-6，IL-8等)、生长因子(EGF，VEGF)，这些细胞因子具有时效性和特异性，可以定量检测从侧面反映细胞衰老，这些衰老细胞分泌的蛋白统称为衰老相关分泌表型(SASP)[11,12]，SASP的表达通过NF-κB信号通路诱发，而NF-κB信号通路控制着炎性介质的释放。这说明慢性炎症与衰老存在着紧密联系。衰老的肺组织发生炎性相关性疾病时，SASP可能放大疾病的炎症效应，加重肺组织的损伤。

端粒缩短是细胞衰老的标志性过程。研究发现，COPD患者外周血白细胞的端粒较健康人明显缩短。端粒缩短可以导致肺功能下降[12]。肺组织内高氧化刺激，产生大量ROS，可以造成DNA损伤，通过p53-p21CIP1-pRB通路缩短端粒长度，导致细胞衰老。

衰老机体的肺组织一方面受到机体自身产生的氧化自由基氧化，造成肺泡上皮损伤，另一方面由于特殊的解剖结构，易受到外部环境刺激，机体产生的免疫反应进一步加重肺损伤，引起肺部炎症，反过来促进肺泡上皮衰老。由此看来，二者互为因果。从肺衰老的角度研究呼吸系统疾病发病机制具有前瞻性意义。

1.4 衰老与小肠疾病 现代研究表明，衰老对于消化系统的影响存在争议。有学者指出，老年人小肠形态学状态较中青年人无明显改变，对大多数营养物质的吸收基本正常[13]。但Ren等[14]研究发现24个月老年鼠与3个月青年鼠、12个月成年鼠相比，黏膜层萎缩，小肠绒毛高度、宽度及密度均降低，导致小肠吸收面积减少，吸收功能降低。老年大鼠空肠平滑肌萎缩，收缩功能下降，肠蠕动减弱，严重影响肠道的吸收功能[15]。

正常情况下，小肠黏膜上皮细胞可进行增殖分化来修复、完善小肠功能。随着衰老的过程，小肠黏膜上皮细胞数量减少，使受损、衰老的细胞得不到及时补充，导致肠道萎缩。但也有研究指出，大鼠空肠绒毛和肠腺的杯状细胞在老年期数量反而增多。

Wnt信号通路可激活小肠干细胞(ISCs)分裂增殖，完成小肠黏膜上皮细胞的自我更新。此过程中，β-catenin蛋白在Wnt信号通路中发挥关键作用。研究发现13个月老年小鼠与成年小鼠相比，小肠FOXO1、β-catenin mRNA和蛋白表达均降低，ISCs增殖、分化功能降低，影响小肠的吸收和分泌[16]。

在肠道神经-体液调控方面，随着年龄的增长，调节胃肠道功能的肠神经系统(ENS)出现神经元数量减少，Cajal间质细胞丢失，导致肠运功功能异常。李永[17]等研究发现，老年大鼠肠道推进率、肠道嗜铬细胞数量及肠肌间神经丛5-羟色胺3受体(5-HT3R)表达均显著降低。5-羟色胺(5-HT)是肠道神经系统重要的神经递质，可以调节肠道的正常运动和分泌功能。因此，衰老的胃肠道可出现运动减弱，分泌功能失常，消化功能降低。

正常情况下，肠道存在肠黏膜屏障(IMB)，可以防止外源细菌、有毒物质进入肠道内环境的有效保护结构，主要包括微生态屏障、化学屏障、机械屏障及免疫屏障。研究表明，老年人机体常处于低度炎症状态[18]，血浆中IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子显著增高。这促使老年人易发生肠道脓毒血症、全身炎症综合征等，推测可能与IMB老化有关[19]。研究显示，老年人肠道菌群较青年人生物多样性减少，稳定性降低，尤其抗炎作用的细菌数量减少，使老年人对各种致病菌处于易感状态。在化学屏障方面，老化会导致胃肠道黏膜面积减少，影响消化液的分泌，老年人炎症刺激性溶酶体分泌量下降[20]。但有趣的是，有研究结果显示老年人的泌酸结构上与青年人无差异,胃底腺、壁细胞及质子泵与青年人相比形态、数量均相似，因此，衰老与胃内的酸度无明显相关性[20]。免疫屏障对于防止病原体通过肠道侵入人体发挥重要作用，它主要由肠相关淋巴样组织(GALT)、分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、M细胞等组成。潘氏细胞是GALT中的特征性细胞，它可以在病原体侵犯时分泌防御素到小肠绒毛，清除毒素及有害菌。研究表明，潘氏细胞数量及分泌功能均随年龄增长而下降，而动物实验结果显示，鼠肠道上皮内的淋巴细胞总数随着年龄的增长而增加。SIgA是肠道免疫屏障的重要组成部分，主要发挥免疫清除的作用，随着老龄化的发生，SIgA的分泌出现调节异常的现象，具有吞噬抗原作用的M细胞数量减少，功能降低，使其抗原呈递能力下降[21]。

衰老的过程中，消化系统的结构和功能都出现退行性变，从而影响其消化功能。通过维持消化系统中有效免疫细胞的数量，调控胃肠道神经-体液分泌机制，完善肠黏膜屏障的结构，对于改善老年人消化功能，提高其生活质量具有重要意义。

1.5 衰老与肾脏疾病 肾脏疾病的进展是一个复杂的病理过程，病程长，进展缓慢，治疗困难。肾脏疾病主要与炎性反应、自噬、凋亡等机制相关。部分肾脏疾病中可检测到肾脏衰老细胞特征，如2型糖尿病肾病患者中衰老相关β-半乳糖苷酶和细胞周期抑制蛋白p16在肾小球和肾小管中的表达均增加，提示肾脏疾病中存在细胞衰老现象。

衰老人群的肾脏更容易受到损失，导致肾脏疾病。正常肾脏足细胞具有较高水平的自噬活性，可清除衰老及损伤的大分子物质，敲除Atg5(自噬相关蛋白)基因的足细胞出现脂褐素累积，氧化蛋白增加等现象，这些物质在细胞内累积，不能得到及时清除，从而促进细胞衰老[22]。

肾脏的自我修复能力也随着年龄增长而降低。急性肾损伤(AKI)是一种以突发性、持续性肾功能下降为特征的肾病综合征。老年AKI患者(年龄≥65岁)肾功能修复率较青年AKI患者低20%～30%，表明肾脏衰老对肾脏疾病发展有重要影响。动物实验结果表明，老年小鼠AKI模型IL-6表达水平增加幅度约为青年小鼠的13倍，P选择素和E-选择素表达增加，刺激巨噬细胞分泌TNF-α，使肾小管上皮细胞和内皮细胞进一步衰老表达SASP，而上述炎性因子如果得不到及时清除，最终可加速肾小管上皮细胞衰老，影响肾脏自我修复。

正常情况下，人间充质干细胞(MSC)具有修复功能，临床研究已证实，MSC主要通过旁分泌及免疫调节机制进行肾脏修复，对于治疗肾脏疾病及老年相关性肾脏疾病具有重要意义。肾脏衰老的间充质干细胞可过度分泌IL-6，影响肾脏损伤修复功能[23]。此外，肾脏疾病在发展过程中分泌多种因子，即肾脏疾病相关分泌因子，如IL-6[24]，TNF-α[25]，VEGF[26]，ROS[27]等，这些因子与SASP存在较高相似性，推测肾脏疾病发生发展与肾脏衰老存在相互作用。肾脏中可高表达Klotho抗衰老基因，有实验结果显示，Klotho基因缺失可通过激活Wnt表达，促进组织衰老及纤维化[28]，该基因过表达可有效延长细胞寿命。

1.6 衰老与肿瘤 肿瘤是当今世界对人类健康危害最大的疾病之一，也是一种典型的年龄相关性疾病。现代研究结果显示，肿瘤和衰老的关系即相互矛盾但又具有协同作用，细胞衰老可以抑制肿瘤细胞增殖，但衰老过度可分泌SASP，募集免疫细胞杀死肿瘤细胞的同时，持续衰老的细胞致使机体长期处于炎症状态，造成细胞损伤、恶化，也可导致细胞恶变形成肿瘤；致癌基因活化，除了使细胞无限增殖，也可通过Ras-RAF-MEK、DNA损伤、p16INK4A途径激活细胞衰老程序，使细胞进入衰老状态。

多项研究表明，细胞衰老可以通过两种机制抑制肿瘤发生发展[29]，一方面可通过端粒途径，抑制肿瘤细胞增殖。衰老细胞可以激活ATM/ATR-P53-P21通路调节DNA损伤反应，缩短端粒长度，启动细胞衰老，抑制肿瘤细胞增殖；另一方面在长时间应激损伤刺激下，可通过P16-RB途径及非端粒途径的P53通路抑制肿瘤发生。

癌基因的活化也可以诱导癌细胞衰老，进而抑制癌细胞增殖、分化。之前已有研究证实，癌基因Ras与Raf可诱导癌细胞衰老，Raf-1可通过Raf-Mek-Erk级联反应，使P16INK4a表达增加，抑制细胞增殖，促进癌细胞衰老。衰老细胞标志物在某些癌前病变(如K-rasV12癌基因建立的鼠肺腺瘤模型)可检测到表达，而相应肺腺癌细胞内衰老标志物表达缺失。基因芯片进行基因检测发现，癌基因Ras诱导的衰老标记分子P16INK4a及P53存在于腺瘤细胞内，而腺癌细胞表达缺失，并且癌组织内衰老细胞不存在。同样的BRAF癌基因在培养的人黑素细胞和成纤维细胞内可以是细胞短暂增殖，随后引起P16过度表达，细胞衰老。相应的，抑癌基因的缺失则可以导致细胞进入衰老状态。敲除Pten基因的小鼠前列腺细胞中检测发现癌前病变及低度恶性肿瘤细胞内有衰老标志物的表达，高度恶性肿瘤组织内则无表达，当P53同时失活时，细胞衰老状态减退。高表达P53，可使细胞呈现为SASP，分泌炎性因子IL-15，进而活化NK细胞，清除癌变细胞，抑制恶性肿瘤发展。由此可见，癌基因活化主要在癌前病变组织内诱导衰老，可以阻止癌前病变进一步发展、恶化，进一步研究证明，抑癌基因的缺失可能也参与细胞衰老过程。

癌基因主要通过两个细胞信号通路诱导衰老[30]：①过度活化P53，通过ARF-P53-P21通路上调P21的表达，促进细胞衰老，抑制CDK2/CyclinE及CDK4/CyclinDs，抑制肿瘤细胞增殖。②抑制CDKs活性，通过P16INK4a-Rb通路引起pRB低磷酸化，促进细胞衰老，促进肿瘤细胞死亡。

然而衰老的细胞也可促进肿瘤恶化。衰老细胞是随着年龄的增长累积而形成的，可产生炎性细胞因子，衰老细胞SASP过度表达除使得炎症加重，也可与促进恶化进程。衰老细胞分泌IL-6和IL-8，促进恶性肿瘤细胞侵袭。衰老的成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶-3(MMP-3)，参与恶性肿瘤细胞侵袭，并促进细胞恶化。

衰老性疾病与恶性肿瘤进展之间即存在相互重叠、交叉的通路，二者的发展又存在矛盾的一面。肿瘤的发生即可以因为衰老不足，也可以因为衰老过度。有学者指出，适度的衰老可清除损伤细胞及恶变细胞，抑制肿瘤细胞发展，而一旦衰老过度，引起严重的炎症反应，可加速肿瘤恶化。癌前病变中的衰老现象对于肿瘤的防治提供了潜在的可行方案。

2.衰老常见分子机制

2.1 端粒缩短学说 端粒是真核生物染色体末端的一段DNA-蛋白质复合物，可以保护染色体在每次复制、分裂完成时不被融合、退化，对于维持染色体完整性，维持和控制细胞寿命方面具有重要作用。细胞每分裂一次，端粒的长度即缩短一次。端粒酶可以给端粒DNA加尾，维持细胞寿命。人体内端粒酶活性较低或缺失，随着细胞分裂次数增多，端粒不断缩短。当端粒缩短至一定长度，细胞周期停滞，衰老相关信号通路即被激活。因此端粒缩短是细胞衰老的标志。研究表明，体外培养的人脐静脉内皮细胞随着传代次数增加，端粒明显缩短，体外培养的人成纤维细胞分裂次数与供体年龄有关，细胞衰老可以控制细胞分裂次数。

2.2 Sirtuins(SIRT)家族 Sirtuin蛋白是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶，具有去乙酰化酶活性和腺苷酸二磷酸核酸转移酶活性。Sirtuins是一个高度保守的基因家族，广泛存在于酵母、秀丽线虫等细胞内，也广泛存在于哺乳动物细胞内，参与细胞增殖、分化、凋亡和代谢过程。人类细胞内有7种Sirtuins(SIRT)蛋白，分别命名为SIRT1～7。SIRT蛋白亚细胞定位广泛，SIRT1,6,7定位于细胞核，SIRT2定位于细胞浆，SIRT3，4,5以线粒体转录因子为作用靶点，诱导线粒体蛋白脱乙酰化。

研究已证实，SIRT1对于调节细胞衰老具有重要作用。SIRT1可通过调节转录因子protein53(P53)、叉头转录因子3A(FOXO3A)、Klotho、组蛋白脱乙酰化等调控细胞周期，发挥抗衰老功能。SIRT1可调节细胞周期损伤检查点活性，促进DNA损伤修复，维持细胞基因组的完整性。P53在DNA损伤时通过自身乙酰化活化，调节细胞周期检查位点，刺激下游靶基因表达。SIRT可结合P53蛋白使其残基去乙酰化，抑制P53活性，抵抗细胞衰老[31]。此外，SIRT1还可通过调节胰岛素分泌，脱乙酰化转录因子FOXO蛋白等细胞衰老相关信号通路[35]，阻断细胞凋亡，抑制细胞衰老。

SIRT2在细胞核及线粒体内均有表达，对于调节细胞周期有重要作用，研究发现，SIRT2在有丝分裂期表达显著增高。敲除SIRT2基因可缩短酵母的寿命，而过表达SIRT2基因可延长酵母寿命。酵母内引入外源SIRT2基因，在Net1、Cdcl4、Nanl等调节因子的作用下，可抑制其有丝分裂过程，抑制rDNA拷贝重组，从而抑制染色体外rDNA环的形成，延长细胞寿命。

2.3 Klotho基因 Klotho基因是Kuro-o等人在1997年从衰老小鼠中克隆出来的，随后发现人体中也存在该基因。Klotho基因缺失可导致一系列人类衰老表型，如寿命缩短、动脉硬化、认知障碍等。研究表明，Klotho基因突变的小鼠寿命缩短，过度表达该基因后，小鼠寿命延长。Klotho基因可通过调节一氧化氮(NO)的合成和释放保护内皮细胞。Klotho基因缺失的大鼠NO生成减少，血管内皮生长因子(VEGF)表达降低，使老龄化的血管易受氧化刺激损伤，修复困难，从而促进血管老化。Klotho基因还可以通过激活insulin/超氧化物歧化酶1(SOD1)信号通路，提高SOD活性，降低脂质过氧化物的生成，升高血浆中NO的浓度，保护血管内皮细胞。

衰老机体内高浓度的过氧化物堆积，对于机体衰老具有促进作用。研究发现，氧化预激的小鼠模型肾脏中Klotho基因表达下降，肾小管细胞凋亡增多，且此效应与剂量、作用时间呈正相关，可见Klotho基因具有潜在的抗氧化、抑制细胞凋亡的功能。进一步研究证实，转Klotho基因的小鼠肾组织细胞凋亡数较肾小球肾炎小鼠细胞凋亡数明显下降，而抗凋亡蛋白Bcl-2表达增高。体外培养HeLa细胞，加入可溶性Klotho蛋白的处理组内加入强氧化剂百草枯，相比对照组，百草枯处理组脂质过氧化减轻。中国仓鼠卵巢细胞(CHO)加入Klotho蛋白处理后，细胞凋亡明显减少。综上所述，Klotho基因可以对抗氧化应激，减少细胞凋亡。

Klotho基因是与衰老相关的特征性基因，Klotho基因与多个调节细胞生长的信号通路相互作用，如胰岛素/胰岛素样生长因子1，TGF-β，氧化应激等。Klotho基因可抑制胰岛素/胰岛素样生长因子1，Klotho与细胞表面受体结合后可抑制下游磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB，又叫Akt)磷酸化，导致Akt去磷酸化，去磷酸化的Akt可抑制叉头转录因子(FOXO)磷酸化，促进其核迁移，可直接刺激SOD2(MnSOD)高表达，有利于清除活性氧类物质，抵抗氧化应激，抑制衰老。Klotho基因具有抗氧化、抗凋亡等作用，可以保护细胞、脏器不受损伤，延长细胞寿命。Klotho涉及的信号通路较多，对于其抵抗衰老的具体机制还需进一步探讨。

衰老过程复杂，目前存在的学说较多，也已找到一些与衰老相关的基因，并发现多条与衰老相关的基因通路。这些通路大多并不独立诱导细胞衰老。目前研究已证实，人体衰老并非由单一基因决定，衰老基因相关通路具多个共同作用因子，所以多基因共同作用才可能抵抗机体衰老，衰老相关基因很可能是某一紧密联系的基因群。

机体衰老是一个整体过程，各个系统都可以出现细胞衰老现象导致衰老相关性疾病。各系统衰老发生发展也存在相互作用。大部分衰老相关性疾病都可以检测到机体ROS表达增加，持续的炎性反应，DNA修复异常。这些变化也可以加重老年人已患疾病的严重程度，造成恶性循环。如何通过抑制细胞衰老缓解、治疗衰老相关性疾病，提高老年人生活质量，是现如今老龄化社会面临的一个重大难题。衰老的过程依靠基因程序的调控，衰老是人体基因与外部环境共同作用的结果。现代生物医学研究已证实，遗传程序在衰老当中起着至关重要的作用，个体的最高寿命很大程度取决于其基因遗传背景。现代医学手段已引领我们对于衰老的研究及治疗从宏观水平到基因水平，通过已发现的长寿相关基因来延长人类寿命，抵御衰老相关性疾病。由于衰老相关性通路的复杂，并与多个正常细胞生长、分化的机制相互作用，如何精准定位衰老相关基因，避免严重不良反应，仍是临床医疗面临的难题。

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Research Advances of Common Aging Related Diseases

(ZHANGLi1,2,YANGZe1※.1.BeijingHospital&ElderlymedicalresearchofMinistryofHealth,Beokomg100730.2.ChineseAcademyofMedicalSciences&PeakingUnionMedicalCollege,Beijing100005,China.)

NationalNaturalScienceFoundationofChina(81460203，8321120527，81370265，8147108,81400710),PublicWelfareresearchFundoftheMinistryofHealth(201192008)andSupportedbytheMinistryofScienceandTechnologyin12thFive-Years(2012BAI10B01),BeijingScienceandTechnologyNewStarPlan(Z12133002512058)

Nowadays,the problem of social aging is becoming more and more serious,senility has became research hotspots in medicine.Accompany with age increasing,cell aging result in stress ability decreased,immune dysfunction,cell damage,and infection，and then bring out a series of senescence related diseases,such as angiocardiopathy,maliganant tumor and Alzheimer’s disease.This paper is aimed to review the recent research progress of common senile disease and discussed relevant mechanism and regulated targets.

senility, disease, aging, mechanism

1.北京医院 北京老年医学研究所 100730 2.中国医学科学院，北京协和医学院研究生院 100005

国家自然科学基金(81460203，8321120527，81370265，8147108,81400710)，卫生部公益性研究基金(201192008)和国家科技部十二五支撑计划(2012BAI10B01),北京市科技新星计划(Z12133002512058)。

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.04.005

2017-7-15

※correspondingauthor:YANGZe.