Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑所致点状色素减退研究进展

迟晓君 刘华绪



·综述·

Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑所致点状色素减退研究进展

迟晓君1,2刘华绪2

大光斑低能量Q开关1064 nm Nd:YAG(QSNY)激光治疗黄褐斑疗效确切，其副作用除色素沉着外，最受关注的是点状或斑驳状色素减退，本文将对大光斑低能量Q开并1064 nm Nd:YAG激光所致的点状色素减退的成因、病理及治疗进行综述。

黄褐斑； 激光； 色素减退

黄褐斑的皮肤由光亮的变为暗褐色或棕褐色斑片，形状不规则，边界清楚。皮损主要发生在面部，尤其是额头、鼻子、上唇、下巴等日光照射部位。黄褐斑的皮损特点主要是由于表皮的黑素细胞合成黑素增多造成的色素沉着,部分黄褐斑患者真皮浅层色素增多,既往根据色素深度，黄褐斑亦可分类为表皮型、真皮型和表皮真皮混合型。但近年组织病理学检查发现和周围正常皮肤相比较，黄褐斑皮损处基底层和棘层黑色素明显增加[1]，也就是说没有纯粹真皮型的黄褐斑，这对既往黄褐斑的组织分型方法提出了质疑。通过反射式共聚焦显微镜结果证实了确实没有真皮型黄褐斑的存在[2]。然而黄褐斑的发病机制尚不明确，目前认为可能的原因有遗传因素、口服药物、怀孕、日光照射、甲状腺自身免疫以及皮损区域的血管因素等。

黄褐斑由于主要发生于面部，给病人的生活质量带来很大影响。Ikino等[3]在黄褐斑对巴西妇女生活质量的影响的问卷调查中发现：黄褐斑对患者有明显的心理影响，其中94.11%感觉困扰，64.71%感觉沮丧和尴尬，52.94%提到自己的外貌会情绪低落，78.43%因为自己的外貌觉得缺乏吸引力。但黄褐斑的治疗仍然是很大的挑战，特别是对于深肤色种群更是如此。防晒在该病的防治中是第一位的，宽谱防晒霜、防护帽、防护镜、面纱等都是可以采取的防晒手段。传统的治疗方法：外用祛色素成分如氢醌、壬二酸和曲酸经常与其它外用治疗相结合，例如维A酸、外用糖皮质激素和化学剥脱等。近年来，越来越多的报道显示激光可以选择性的祛除黄褐斑区域的色素。韩国学者[4]最早尝试Q开关大光斑低能量1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑，其机制并未完全明了，推测可能是大光斑的亚光热能量密度 (<5 J/cm2)作用下, 黑素颗粒被击碎并分布在胞浆中，而不伴有细胞的破坏，也就是亚细胞选择性热分解(sub cellular selective thermolysis(SSP))理论。临床上发现大光斑低能量1064 nm激光虽然有效，副作用为点状色素减退。目前国内尚未有关于激光所致的点状色素减退的相关研究，本文将回顾既往10年关于激光所致的点状色素减退的相关研究以期减少点状色素减退的发生。

1 点状色素减退的研究现状

过去的几年里，Q开关1064 nm激光在亚洲人激光面部调色(laser toning)领域应用趋于广泛，大光斑(6～8 mm)、低能量(1.6～3.5 J/cm2) 模式以最优化能量输出模式达到轻微红斑作为临床治疗终点，目的是用阈下能量密度获得临床疗效的同时降低停工时间。由于没有停工期或停工期极短，因而治疗可以1～2周进行1次。在皮肤嫩肤方面，这种方法已经证实了其较好的疗效和几乎没有不良反应。例如在一项24例亚洲女性的研究中[5]，患者面部接受Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗，每月1次，共治疗4次，每次3～5遍扫描。治疗参数：6 mm光斑，3.5 J/cm2能量密度。结束后评估显示显著的临床嫩肤效果，而副作用只有短暂的红斑，数小时即可消退。2008年前后亚洲学者尝试用这种大光斑低能量模式QSNY方法治疗黄褐斑，Polnikorn首先报道了2例顽固性黄褐斑通过这种方法获得80%的改善，并且随访1年无复发[4]。Wattanakrai等[6]在22例亚洲女性黄褐斑中设计了半边脸研究，通过与2%氢醌对照，大光斑低能量1064 nm QSNY激光显示了更加显著的疗效，尽管其机制目前尚未完全明了，推测接受大光斑的重复的亚光热分解的能量密度(<5 J/cm2)黑素颗粒被分解分散到胞浆中，而不破坏细胞结构。

然而，激光调色模式治疗黄褐斑还是有其潜在的不良反应，多数文献强调疗效没有重视不良反应。黄褐斑治疗中存在不一致的疗效，不可预测的结果，其不良反应包括色素沉着反弹、色斑复发、炎症后色素沉着等，也可以激发潜在的黄褐斑皮损，使得面积扩大，这可能与低能量的激光刺激增生活跃的黑素细胞产生更多黑色素导致色素沉着发生。其他不良反应包括：物理性荨麻疹、痤疮样疹、短暂瘀点、面部毛发变白、单纯疱疹复发、乃至点状色素减退发生。

点状色素减退(mottled hypopigmentation，guttate hypopigmentation, macular hypopigmentation,leukoderma, punctate leucoderma)表现为牛奶样白色斑点，其本质为色素脱失而不是色素减退。Kim等[7]首先报道了大光斑低能量模式1064 nm 激光治疗黄褐斑时出现的点状白斑。Wattankarai等[6]的研究中发现泰国黄褐斑治疗中点状白斑发生率为13.6%，而韩国人报道的数据为8%[8]。这种色素减退或色素脱失斑点临床外观类似，表现为白色的、圆形、斑驳的斑，波及范围大小不一。在黄褐斑褐色斑背景下，斑驳的色素脱失斑显得更加毁容，增加患者的精神压力。Polnikorn[4]研究发现点状色素减退或色素脱失可以在仅仅几次治疗后即可发生，也可以在多次治疗后逐渐出现，因而很难说多次的长期治疗一定是出现这种问题的必要因素。

形成这种色素减退的机制并不十分清楚，点状白斑最早报道见于在白癜风PUVA治疗或单纯紫外线治疗，以及银屑病UVB紫外光疗，Park等[9]将其描述为边缘清楚的、圆形或卵圆形无色纸样、多发性点状色素脱失斑或减退斑、单个直径0.5～1.5 mm。组织学研究发现基底层角质形成细胞黑色素局灶缺失，功能性黑素细胞数量减少[10]。这种点状色素减退斑的精确光生理学尚未完全清楚，广为接受的理念是光疗所致的对角质形成细胞的光毒性损伤所致[10]。

大光斑低能量模式激光治疗黄褐斑所致的点状色素减退和紫外光疗所致的白点可能代表一个谱性的由激光和紫外线所致的色素缺失和色素脱失的临床表现。能量密度过大可以直接引起光毒性和黑素细胞破坏，既往豚鼠模型上Q开关1064 nm激光在阈能量密度和阈上能量密度可以引起毛囊脱色进而产生永久性白发。尽管较低的光热分解阈下能量密度单次治疗不会引起色素脱失，但多次治疗后总的累积剂量可以超过总的毒性累积能量密度导致黑素细胞的破坏，亚阈值加性效应也在视网膜色素上皮细胞中得到证实。其它可能的病理机制是皮损内在色素分布的不均匀接受激光治疗后引起的不一致的反应会产生色素减退。Q开关激光头高斯模式的能量输出不一致致使局部能量密度过高也可能是诱发点状色素减退的因素。Sugawara等[11]对147例黄褐斑患者的研究发现点状色素减退的发生率与激光调色的治疗频率没有显著的统计学意义。但一般认为过于频繁的激光调色治疗会导致色素减退的发生。激光调色治疗频率最多每2周一次，总的治疗次数应被控制以防止色素减退斑的发生。如果色素减退斑出现应提醒医生停止激光治疗。

近年来，国外学者对这种点状色素减退进行了组织学分析。Kim等[12]在对8例低能量大光斑QSNY治疗后产生点状色素减退的黄褐斑患者白斑区进行组织病理学检查发现：与非皮损区皮肤相比，未治疗的黄褐斑皮损标本中黑色素活跃性增加(Fontana-Masson染色),黑素合成相关的蛋白包括促黑素细胞刺激激素，酪氨酸酶，酪氨酸酶相关蛋白(TRP-1，TRP-2)，神经生长因子和干细胞因子增多。激光治疗后的黄褐斑皮损区，黑素体的数量减少、黑素合成相关蛋白表达减少。在白斑区黑素蛋白的表达水平下调，但黑素细胞的数量不变。基于这种结果，我们可以认为激光调色可能会导致黑素细胞功能下降通过下调黑素生成和酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、黑素刺激因子包括α-MSH和NGF等的减少。这再次证明点状色素减退的发病机制可能是通过破坏黑素细胞的功能而使黑素的生成减少。韩国学者Jang等[13]对大光斑低能量Q开关1064 nm激光治疗后所致的点阵色素减退斑进行病理分析，发现白斑区域没有胶原变化；Fontana-Masson染色显示白斑区域的黑素完全缺失，而白斑区域黑素细胞数目较之黄褐斑和周围正常皮肤并无明显异常；白斑区酪氨酸酶水平低于黄褐斑区域，但并不低于周围正常皮肤，但白斑区域gp100表达水平显著高于黄褐斑及周围正常皮肤。但Wong等[14]的研究却发现,点状色素减退区域基底层黑素缺失同时伴有黑素细胞显著减少。考虑到大光斑低能量1064 nm Nd:YAG激光调色的可能机制是黑素小体而不是黑素细胞的亚细胞选择性光热作用理论，推测大光斑低能量激光治疗后黑素细胞虽未被破坏，但功能下调，不生成完全成熟的黑素小体，重复治疗的累计剂量会影响黑素细胞功能，导致脱色白斑的发生。

2 点状色素减退的预后及治疗进展

每次激光治疗前UV成像可能有助于监测并提前预测点状色素减退的发生。这种点状色素减退并发症预后的研究比较少，一般认为点状色素减退会持续存在[15]，但也有停止治疗后缓解乃至恢复的报道[4]。一旦点状色素减退持续存在，治疗通常比较困难，有两个治疗思路，一个是尝试脱色区域的复色，一个是针对白斑周围的正常皮肤或色斑区域进行治疗，治疗的目的降低色素减退和色素沉着区域的对比度。QSNY激光调色后的色素减退斑可以局部药物治疗，也可以用靶向UVB或308 nm准分子激光治疗。Wong等报道了1例患者在激光调色后，色素减退斑区域应用0.1%他克莫司软膏治疗，而色沉区域应用氢醌霜，并且每天涂抹防晒霜。2年后随访，观察到色素减退斑明显改善[14]。 NBUVB是一种安全、有效、耐受性良好的治疗方法，已经有NBUVB成功的逆转了皮肤类型为Fitzpatrick VI 的激光调色后的色素减退斑的报道[11]。308 nm准分子激光波长接近于NBUVB 311 nm，具有相似的生物学和临床效果。这种激光的优势在于可以选择性的靶向治疗皮损区域。由于色素减退斑面积太小，使周围的黄褐斑皮损容易受累积，Kim等[16]使用激光调色和308 nm准分子激光相结合，经过15次治疗成功地改善了1例患者的整体肤色，减少了其色素减退斑和黄褐斑色沉之间的高对比度。但事实上，窄谱UVB和308 nm准分子激光治疗要求必须精确靶向于白斑，否则会导致白斑周围的黄褐斑皮损黑素生成增加，临床表现为斑驳症状加重。近年来也有学者在探索非剥脱点阵激光治疗这种点状色素减退，已经在国际学术会议上有报道，这可能也是一种非常好的处理方式。

Choi等[17]尝试了一种新的治疗黄褐斑的方法，比较了低剂量QSNY和长脉宽1064 nm Nd；YAG(LPNY)激光联合应用与单独应用低剂量QSNY治疗黄褐斑的疗效。结果显示联合应用的作用结果是色素减退和色沉加重明显降低，治疗效果明显提高，特别是对眶周黄褐斑。低剂量QSNY和LPNY双模式可能代表了一种新的、安全的，并为亚洲黄褐斑患者有效的治疗方法，似乎比传统的低能量QSNY单独治疗黄褐斑不良反应更小，效果更好。但仍需要进一步深入研究。

大光斑低能量模式1064 nm Nd:YAG 激光治疗黄褐斑存在较高概率的点状色素减退并发症，使用该项技术应该谨慎，治疗不要太频繁，累计治疗次数不要太高，并建议临床监测患者皮损，一旦出现点状色素减退立即停止Q开关激光治疗。308 nm准分子激光、非剥脱点阵激光治疗可能对这种点状色素减退有效。QSNY和LPNY的联合应用也显示了良好的应用前景。

[1] Kang WH, Yoon KH, Lee ES, et al. Melasma: histo-pathologicalc haracteristics in 56 Korean patients[J]. Br J Dermatol,2002,146(2):228-237.

[2] Liu H, Lin Y, Nie X, et al. Histological classification of melasma with reflectance confocal microscopy: a pilot study in Chinese patients[J]. Skin Res Technol,2011,17(4):398-403.

[3] Ikino JK, Nunes DH, Silva VP, et al. Melasma and assessment of the quality of life in Brazilian women[J]. An Bras Dermatol,2015,90(2):196-200.

[4] Polnikorn N. Treatment of refractory dermal melasma with the MedLite C6 Q-switched Nd: YAG laser: Two case reports[J]. J Cosmet Laser Ther,2000,10:167-173.

[5] Lee MC, Hu S, Chen MC, et al. Skinrejuvenation with 1064 nm Q-switched Nd:YAG laser inAsian patients[J]. Dermatol Surg,2009,35(6):929-932.

[6] Wattanakrai P, Mornchan R, Eimpunth S. Low-fluence Qswitchedneodymium-doped yttrium aluminum garnet (1,064 nm) laser for the treatment of facial melasma inAsians[J]. Dermatol Surg,2010,36(1):76-87.

[7] Kim MJ, Kim JS, Cho SB. Punctate leucoderma aftermelasma treatment using 1064 nm Q-switched Nd:YAG laserwith low pulse energy[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23(8):960-962.

[8] Cho SB, Kim JS, Kim MJ. Melasma treatment in Korean women using a 1064 nm Q-switched Nd:YAG laserwith low pulse energy[J]. Clin Exp Dermatol,2009,34(8):e847-e850.

[9] Park JH, Lee MH. Case of leukoderma punctata after topicalPUVA treatment[J]. Int J Dermatol,2004,43(2):138-139.

[10] Bhatnagar A, Kanwar AJ, Parsad D, et al. Confetti-like hypopigmentation: A rare complication ofcommon phototherapeutic modality[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2007,21(9):1276-1277.

[11] Sugawara J, Kou S, Kou S, et al. Influence of thefrequency of laser toning for melasma on occurrence of leukoderma and its earlydetection by ultraviolet imaging[J]. Lasers Surg Med,2015,47(2):161-167.

[12] Kim JE, Chang SE, Yeo UC, et al. Histopathological study of thetreatment of melasma lesions using a low-fluence Q-switched 1064 nm: yttrium-aluminium-garnet laser[J]. Clin Exp Dermatol,2013,38(2):167-171.

[13] Jang YH, Park JY, Park YJ, et al. Changes in melanin and melanocytes in mottled hypopigmentation after Low-Fluence 1,064 nm Q-Switched Nd:YAG laser treatment for melasma[J]. Ann Dermatol,2015,27(3):340-342.

[14] Wong Y, Lee SS, Goh CL. Hypopigmentation Induced by Frequent Low-Fluence, Large-Spot-Size QS Nd:YAG Laser Treatments[J]. Ann Dermatol,2015,27(6):751-755.

[15] Chan NP, Ho SG, Shek SY, et al. A case series of facial depigmentation associated with low fluence Q-switched 1064 nm Nd:YAG laser for skin rejuvenation and melasma[J]. Lasers Surg Med,2010,42(8):712-719.

[16] Kim HS, Jung HD, Kim HO, et al. Punctate leucoderma after low-fluence 1,064 nm quality-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser therapy successfully managed using a 308 nm excimer laser[J]. Dermatol Surg,2012,38(5):821-823.

[17] Choi CP, Yim SM, Seo SH, et al. Retrospective analysis of melasma treatment using a dual mode of low-fluence Q-switched and long-pulse Nd:YAG laser vs. low-fluence Q-switched Nd:YAG laser monotherapy[J]. J Cosmet Laser Ther,2015,17(1):2-8.

(收稿：2017-02-16)

Update of mottled hypopigmentation after the treatment with low-fluence 1064 nm Q-Switched Nd:YAG laser for melasma

CHIXiaojun1,2,LIUHuaxu2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofmedicineSciences,Jinan250000,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,Jinan250022,ChinaCorrespondingauthor:LIUHuaxu,E-mail:liueternal@163.com

Large spot size low-fluence 1064 nm Q-switched neodymium: yttrium-aluminium-garnet (QSNY) has been reported to be effective for melasma. Apart from post-inflammatory hyperpigmentation, the most common adverse reactions were punctate and mottled hypopigmentation. This article summarized the reasons, pathologic changes and treatment of mottled hypopigmentation after low-fluence 1064 nm Q-Switched Nd:YAG Laser treatment for melasma.

melasma; laser; punctate hypopigmentation

1济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院,济南,250000

2山东省皮肤病性病防治研究所,济南,250022

刘华绪，E-mail：liueternal@163.com