高血压左室舒张功能障碍与舒张性心衰关系研究进展

刘 静，林 谦

高血压左室舒张功能障碍与舒张性心衰关系研究进展

刘 静1，林 谦2

高血压；左室舒张功能障碍；舒张性心衰；相关性

现今，舒张性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF)的发病率约占全部心衰事件的50%，且在过去20年间，其发病率持续增长，而死亡率却没有下降，DHF已被认为是和收缩性心力衰竭(systolic heart failure，SHF)同等重要的公共卫生事件[1-2]。高血压(hypertension，HTN)通过诱发舒张功能障碍(diastolic dysfunction，DD)、左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)、心室和血管僵硬度增加以及肾功能损害等病理改变而增加心血管事件发生风险，是已知的心脑血管病危险因素中最重要的因素之一。左室舒张功能障碍(LVDD)以左室心肌松弛性和顺应性降低，左室舒张期充盈压升高和左室舒张功能受损为主要表现，现认为其可能是高血压进展为心衰的重要病理环节和纽带。因此，本文基于现有证据，探讨HTN、LVDD与DHF三者之间的相关性。

1 舒张功能障碍与舒张性心衰

1.1 定义 左心室的最优做功依赖于其在两种状态之间转换的能力：①舒张期，左室心肌有充足的松弛和顺应性以完成充盈的能力；②收缩期，左室心肌有充足的收缩力以完成射血的能力。因此，心室主要有两种功能：舒张充盈和收缩射血。左心室舒张始于等容舒张期，在此期左室压力持续快速下降，当低于左房压时，二尖瓣打开，开始快速的早期充盈，最后心房收缩，完成左心室全部的前负荷充盈，整个过程可以描述为心肌松弛-负压抽吸-顺应性充盈-心房收缩的一个动态、连续的力学演变，其中心室松弛是依赖于三磷酸腺苷(ATP)的主动耗能过程，而顺应性充盈则是心室的被动性扩张。任何一个病理因素，若引起心室肌松弛损害、心室顺应性下降(心室壁僵硬度增加)或心房收缩无力，都可导致心室被迫升高压力，来完成足够的充盈容量，出现DD，若DD早期不能及时诊断与干预，后期则可能发展为SHF或DHF，即射血分数下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)或射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[3]。由此可见，DD是指心脏舒张期无法在维持正常室壁舒张压力的情况下获得足够的或足以维持每搏输出量的血液充盈的一种病理状态或异常的机械特性，而DHF是一种以心力衰竭的症状和体征为特征的临床综合征，表现为射血分数(ejection fraction，EF)正常和舒张功能异常[4]。

1.2 相关性 目前，针对DD与DHF的关系主要存在两种不同的学说，一种学说认为DD是心衰的重要病理类型，不同病人可遵循不同的发展轨迹，逐渐出现不同类型的心衰，至于最终将导致何种类型的心衰与病人个体自身的疾病特性有关[5-6]。流行病学调查发现高血压、糖尿病、女性、老年病人更容易出现DHF，而冠心病病人更容易出现SHF[7]。另一种学说则从时间与病程进展的角度，提示DD是心衰发生发展过程中的重要环节。即在所谓代偿性心肌肥厚阶段，心脏收缩功能代偿性增强，而舒张功能可能已经开始受损；随着病程迁延，舒张功能异常进一步加重，此时收缩功能仍可正常；最后由于心室不良重构，进入失代偿期，泵功能衰竭，从DD进展为所谓的SHF，而此时实质上是收缩、舒张功能均已衰竭[5]。但不管何种学说，都肯定了DD在DHF发生发展过程中的重要病理机制作用，也提示针对DD进行早期防治可能是延缓甚至阻断DHF发展的重要途径。

2 高血压导致舒张性心衰的机制

通常认为DHF的危险因素包括老龄、女性、肥胖、糖尿病、冠心病、高血压、房颤和高脂血症[8-9]。其中，HTN被认为是最主要的危险因素，大型的对照实验、流行病学研究和心衰注册研究数据显示其在DHF中的患病率可高达60%～89%，居于其他心血管疾病危险因素之首[10]，并且事实证明DHF病人心脏结构的变化与高血压性心脏病病人的解剖所见是相似的。而与HTN相关的神经内分泌激活、心肌细胞肥大、细胞外基质增生、左室肥厚、心肌重塑、细胞钙稳态的失调、炎性应激等介导的LVDD可能是HTN导致DHF的主要的病理环节和机制。

2.1 左室肥厚与心肌重塑 左室肥厚的发生与老龄和HTN密切相关，其在中至重度HTN病人中的发生率为20%～50%[11]。病理性LVH主要与心脏前后负荷增加，神经激素激活及基因表达水平改变有关，表现为心肌细胞的肥大和心肌纤维的增粗，超声可见左室壁增厚及左室重量指数增加[12]，LVH无疑是HTN长期作用于心脏的结果并且与心脏的舒张功能密切相关。左房内径被认为是诊断LVDD和DHF的重要指标之一，因其与舒张期左室充盈压、充盈速度及侵入性血流动力学检测的LVDD、DHF严重程度密切相关[13]，而长期较严重的HTN亦会导致左心房重塑而扩大，血压水平与左房内径之间呈正相关关系[14]。

2.2 细胞外基质和细胞骨架 心肌细胞外基质(myocardial extracellular matrix，CECM)主要包含三种成分：①纤维性蛋白，主要有Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白及弹性蛋白；②蛋白聚糖；③基底膜蛋白，例如Ⅳ型胶原纤维，纤黏连蛋白和层黏连蛋白[15]。正常生理条件下，CECM的合成与降解可保持平衡，其过程受到一系列调节因子的作用与调控，这些因子主要包括心室前后负荷，肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，交感神经系统，多种细胞因子(例如转化生长因子、结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子)[16-17]及胶原降解酶-基质金属蛋白酶等[15，18]。当上述调节因子表达异常时，CECM的合成与降解失衡，会导致CECM在数量、性状、分布、比例和桥接程度方面发生病理性改变，从而造成心肌的纤维化，室壁僵硬度增加，舒张功能受损，与DHF病理机制相关。而在HTN病人中，无论有无心衰，其胶原蛋白组织的数量、Ⅰ型胶原蛋白的分布，冠脉或周围血管Ⅰ型前胶原羧基端肽(Ⅰ型胶原蛋白合成的指标)的分布均比拥有正常血压的人群要高，CECM的合成异常可广泛见于HTN病人的心脏组织中[16]。

在心肌细胞中，存在着由微管、微丝和中间纤维结蛋白构成的骨架系统，具有支持心肌细胞并参与一系列生理活动的作用[19]。已有研究表明，骨架蛋白在结构、密度或排列分布上的异常改变与心肌细胞僵硬度增加有关，而这种异常改变主要表现为骨架蛋白数量的增多及排列紊乱，提示心脏舒张功能的改变可能与骨架蛋白的异常改变有关[20]。而同样地，在模拟HTN的压力负荷模型中，微丝蛋白中的肌联蛋白亚型N2B的增加也被证实与心肌的松弛性和顺应性降低密切相关[15]。

2.3 细胞钙稳态 心肌细胞钙稳态是钙离子分布及时相变化的动态过程，通过兴奋-收缩耦联机制直接影响心肌细胞的舒缩功能。心肌细胞兴奋时，Ca2+通过L-型钙通道内流进入胞内，并触发肌浆网膜上的兰尼碱2型受体(ryanodine receptor 2，RyR2)开放，肌浆网释放大量钙离子，胞浆Ca2+浓度迅速升高，引起肌小节收缩。在舒张期，胞质钙瞬变将Ca2+移出胞质和进入肌浆网都是耗能的过程。Ca2+浓度的下降主要依赖于以下两种机制：①肌浆网膜上的肌浆网钙泵(sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA2a)主动耗能将胞浆内大部分Ca2+重新泵回肌浆网；②钠钙交换体(Na+/Ca2+exchanger，NCX)将少部分Ca2+转运至胞外。其中，SERCA的活性受到其抑制物—受磷蛋白(phospholamban，PLB)的调节，PLB被磷酸化后解除对SERCA的抑制，促使SERCA将Ca2+再摄取回肌浆网[5，21]。以上Ca2+转运蛋白主要受到蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)与钙/钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)的调节。这两个蛋白激酶可介导多种信使的胞内信号转导，通过调节Ca2+转运相关蛋白，影响心肌细胞的钙瞬变(钙释放与钙再摄取)、钙存储与钙敏感性，从而影响心肌的舒缩性能[22]。

心肌钙稳态异常贯穿于心肌从代偿性肥厚、DD，直至DHF和SHF的全过程[5]。兔舒张性心功能障碍模型提示PKA、CaMKⅡ活性明显升高，SERCA 2a水平下降，PLB与pS16-PLB水平无明显变化，RyR2磷酸化水平增高[23-24]； 来自人体心肌活检的研究提示DHF病人的钙稳态出现异常，心肌细胞舒张期Ca2+浓度、静息心肌张力上升，张力松弛率下降，收缩末张力上升，收缩期Ca2+浓度、张力增加率、SERCA活性、钙敏感性不变，NCX下降[6]。而在自发性HTN大鼠幼年期，就已经出现了心肌钙稳态异常，表现为SERCA 2a与pS16-PLB蛋白水平下降，并伴有心肌细胞钙摄取障碍，胞浆舒张期Ca2+浓度明显增高，以及心脏等容舒张期、左室压力下降时间明显延长等异常表现，提示舒张功能受损[25]。由此可见，与心脏舒张功能密切相关的心肌细胞钙稳态异常，可同时发生于HTN、DD与DHF的疾病过程中，是三者在细胞分子蛋白水平共同的重要病理学机制。

2.4 房室藕联 心脏和血管之间的内在作用可以被认为是心血管系统的阿克琉斯之踵。目前，DHF被越来越多地认为是一种与房室失藕联及运动耐力下降相关的疾病[26]。房室藕联实际上代指的是心脏和血管的交互作用，理想的藕联状态从不同方面为心血管系统提供最佳做功。一方面，可以保持血液在血管中的持续流动，以维持血压的稳定和器官的灌注；另一方面，允许心脏血管储备机制的机动和灵活性，以满足代谢增加的需求[27]。研究发现，诊断DD和DHF的重要指标-早期跨二尖瓣血流速(E峰)与动脉僵硬度、心脏后负荷呈负相关，提示房室失藕联可能是DD和DHF发生发展的重要机制[28-29]。高血压、老年、糖尿病或高脂血症导致的动脉血管硬化，可导致脉搏压力波增宽和收缩压升高，在心脏收缩末期，反弹回的动脉压力波会被僵硬的近端动脉成倍数得放大，从而增加心脏后负荷和舒张期充盈压力，对心脏的舒缩功能产生不良影响[28，30]。HTN病人心室和动脉双重硬化带来的更大程度地房室失藕联可能是HTN极易进展为DHF的重要病理机制。

2.5 氧化应激 Paulus 和 Tschope发现：肥胖、HTN、糖尿病、慢性阻塞性肺病等导致的前炎症状态可以导致冠脉微血管内皮细胞的氧化应激反应，降低一氧化碳(NO)的生物利用度、环磷酸鸟苷(cGMP)的含量和蛋白激酶G(PKG)的活性，而PKG活性的降低会促进心肌细胞的增生，并通过使肌联蛋白磷酸化作用减弱来增加心肌细胞的被动张力，而心肌细胞被动张力的增加和组织间隙的纤维化又共同促进了左室舒张期心肌僵硬度的增高和左室的舒张功能障碍[31]。

3 舒张性心衰的治疗

目前，有较好循证医学证据支持的利尿剂、RAAS系统阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂(CCB)被广泛应用于HTN的治疗中。DHF因缺乏统一的诊断标准，表型多变，病理机制复杂，常合并多种疾病等特征阻碍了相关循证研究的进展，尚缺乏有效的治疗手段。然而，已有相关研究证实，降低动脉压力可以有效地改善舒张功能，例如VALIDD研究发现与安慰剂相比，缬沙坦在有效降低高血压病人收缩压的同时(≥10 mmHg)，可以有意义地增加心室舒张早期二尖瓣环的血流速度(e峰)，两者呈负相关[32]；ALLHAT研究分析发现与多沙唑嗪、氨氯地平和赖诺普利相比，氢氯噻嗪可以有效地减少HTN致DHF的住院风险[33]。此外，许多临床研究也证实，利尿剂、ACEI、ARB或CCB类药物在良好控制血压的同时，可以较好地改善心室的舒张功能[32，34]和主动脉僵硬度[35]，减少左室重量指数[36]和细胞外胶原纤维沉积[37]，逆转LVH[38]。

4 小 结

LVDD是HTN长期作用于心脏致终末靶器官损伤的重要早期证据，也是DHF发生发展的重要病理环节，HTN导致的LVDD与DHF在心肌细胞形态与分子蛋白水平、细胞外基质、细胞骨架、房室藕联、氧化应激等方面具有大致相同的病理机制和表现，且降压药物被证明对心脏舒张功能同样具有改善作用，一定程度上揭示了HTN可能通过LVDD的纽带作用进而演变为DHF的疾病过程。这就提示我们，未来早期筛查、防治HTN，探索以改善或逆转LVDD为目的的治疗手段，可能是延缓，甚至阻断DHF发生发展的重要途径。

[1] Aurigemma GP.Diastolic heart failure-a common and lethal condition by any name[J].N Engl J Med，2006，355：308-310.

[2] Owan TE，Hodge DO，Herges RM，et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction[J].N Engl J Med，2006，355：251-259.

[3] Luers C，Maisch B.Echocardiography：future developments.what is diastole and how to assess it? Impaired left ventricular systolic function[J].Minerva Cardioangiol，2011，59： 331-347.

[4] Zile MR.New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure： Part I： diagnosis，prognosis，and measurements of diastolic function[J].Circulation，2002，105(11)：1387-1393.

[5] Smiseth OA，Tendera M.Diastolic heart failure[M].Springer，2008：3-119.

[6] Zile MR，Gaasch WH.Abnormal calcium homeostasis： one mechanism in diastolic heart failure[J].JACC，2011，58(2)：155-157.

[7] Klapholz M，Maurer M，Lowe AM，et al.Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction：results of the New York Heart Failure Registry[J].J Am Coll Cardiol，2004，43：1432-1438.

[8] Owan TE，Hodge DO，Herges RM，et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction[J].N Engl J Med，2006，355：251-259.

[9] Lee DS，Gona P，Vasan RS，et al.Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction：insights from the Framingham Heart Study of the National Heart，Lung，and Blood Institute[J].Circulation，2009，119：3070-3077.

[10] Bhuiyan T，Maurer MS.Heart failure with preserved ejection fraction：persistent diagnosis，therapeutic enigma[J].Curr Cardiovasc Risk Rep，2011，5：440-449.

[11] Levy D，Garrison RJ，Savage DD，et al.Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study[J].N Engl J Med，1990，322：1561-1566.

[12] Hill JA，Olson E.Cardiac plasticity[J].N Engl J Med，2008，358：1370-1380.

[13] Matsuda M，Matsuda Y.Mechanism of left atrial enlargement related to ventricular diastolic impairment in hypertension[J].Clin Cardiol，1996，19：954-959.

[14] Vaziri SM，Larson MG，Lauer MS，et al.Influence of blood pressure on left atrial size：the Framingham Heart Study[J].Hypertension，1995，25：1155-1160.

[15] Zile MR，Brutsaert DL.New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure： part Ⅱ： causal mechanisms and treatment[J].Circulation，2002，105：1503-1508.

[16] Querejeta R，Lopez B，Gonzalez A，et al.Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin： relation to myocardial fibrosis[J].Circulation，2004，110：1263-1268.

[17] Weber KT.Cardiac interstitium in health and disease：the fibrillar collagen network[J].J Am Coll Cardiol，1989，13：1637-1652.

[18] Spinale FS，Coker ML，Bond BR，et al.Myocardial matrix degradation and metalloproteinase activation in the failing heart： a potential therapeutic target[J].Cardiovasc Res，2000，46：225-238.

[19] 包伟珂，柏树令.心肌细胞的骨架系统解剖[J].科学进展，1997，3(2)：136-140.

[20] Zile MR，Green GR，Schuyler GT，et al.Cardiocyte cytoskeleton in patients with left ventricular pressure overload hypertrophy[J].J Am Coll Cardiol，2001，37(4)：1080-1084.

[21] 张子彬，Cheng TO，张玉传.充血性心力衰竭[M].北京：科学技术文献出版社，2000：3-24；156-172；551-570.

[22] Braunwald E.Braunwald’s Heart Disease-A Textbook of Cardiovascular Medicine[M].9th edition.W.B.Saunders，2011：459-486.

[23] 王蕾，张世杰， 王海鹏,等.兔收缩性和舒张性心衰模型的心功能及心肌钙调节相关蛋白表达和活性比较[J].生理学报，2009，61(6)：551-558.

[24] 王蕾，张世杰， 王海鹏,等.兔收缩性和舒张性心力衰竭模型钙渗漏特点的比较[J].中华心血管病杂志，2011，39：246-247.

[25] Dupont S，Maizel J，Mentaverri R，et al.The onset of left ventricular diastolic dysfunction in SHR rats is not related to hypertrophy or hypertension[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2012，62(3)：275-285.

[26] Antonini-Canterin F，Carerj S，Di Bello V，et al.Arterial stiffness and ventricular stiffness：a couple of diseases or a coupling disease? A review from the cardiologist’s point of view[J].Eur J Echocardiogr，2009，10(1)：36-43.

[27] O’Rourke MF，Yaginuma T，Avolio AP.Physiological and pathophysiological implications of ventricular/vascular coupling[J].Ann Biomed Eng，1984，12：119-134.

[28] Borlaug BA，Kass DA.Ventricular-vascular interaction in heart failure[J].Heart Fail Clin，2008，4：23-36.

[29] Borlaug BA，Melenovsky V，Redfield MM，et al.The impact of arterial load and loading sequence on left ventricular tissue velocities in humans[J].J Am Coll Cardiol，2007，50(16)：1570-1577.

[30] Izzo JL.Arterial stiffness and the systolic hypertension syndrome[J].Curr Opin Cardiol，2004，19：341-352.

[31] Paulus WJ，Tschope C.A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction：comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling Causes and Pathophysiology of HFPEF 397 through coronary microvascular endothelial inflammation[J].J Am Coll Cardiol，2013，62：263-271.

[32] Solomon SD，Janardhanan R，Verma A，et al.Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction： a randomised trial[J].Lancet，2007，369：2079-2087.

[33] Davis BR，Kostis JB，Simpson LM，et al.Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial[J].Circulation，2008，118：2259-2267.

[34] Wachtell K，Bella JN，Rokkedal J，et al.Change in diastolic left ventricular filling after one year of antihypertensive treatment： The Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) Study[J].Circulation，2002，105(9)：1071-1076.

[35] Williams B，Lacy PS，Thom SM，et al.Differential impact of blood pressure lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes： principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study[J].Circulation，2006，113(9)：1213-1225.

[36] Lonn E，Shaikholeslami R，Yi Q，et al.Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction：a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Trial[J].J Am Coll Cardiol，2004，43(12)：2200-2206.

[37] Brilla CG，Funck RC，Rupp H.Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease[J].Circulation，2000，102：1388-1393.

[38] Devereux RB，Dahlof B，Gerdts E，et al.Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol： the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial[J].Circulation，2004，110：1456-1462.

(本文编辑郭怀印)

国家自然基金面上项目(No.81373779)

1.北京中医药大学(北京 100029)；2.北京中医药大学东方医院

林谦，E-mail：liujingth@sina.com

信息：刘静，林谦.高血压左室舒张功能障碍与舒张性心衰关系研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(10)：1190-1193.

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.012

1672-1349(2017)10-1190-04

2017-01-04)