替莫唑胺用于恶性神经胶质瘤手术联合125I粒子植入术后辅助化学治疗的安全性评价

王 涛 赵智伟

1)河南平顶山市第一人民医院神经外科 平顶山 467000 2)河南科技大学第一附属医院康复科 洛阳 473000

替莫唑胺用于恶性神经胶质瘤手术联合125I粒子植入术后辅助化学治疗的安全性评价

王 涛1)赵智伟2)

1)河南平顶山市第一人民医院神经外科 平顶山 467000 2)河南科技大学第一附属医院康复科 洛阳 473000

目的 观察替莫唑胺用于恶性神经胶质瘤手术联合125I粒子植入术后辅助化学治疗的疗效及安全性评估。方法 选取我院2013-07—2016-05确诊为人恶性神经胶质瘤的患者 39例，应用替莫唑胺进行化学治疗并随访，比较临床疗效、患者生存质量评分、 不良反应等情况。结果 39 例患者治疗总有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为 61.47% 和 89.11%；治疗前患者生存质量评分为(32.52±7.83)分，低于治疗后的(78.22±9.73)分；消化道症状 15例(38.46%)，白细胞减少6例(15.38%)。结论 替莫唑胺治疗恶性神经胶质瘤手术联合125I粒子的术后治疗具有较好临床疗效，且不良反应发生率低，有助于患者生活质量的提高，是理想的恶性神经胶质瘤综合治疗方案。

恶性神经胶质瘤；替莫唑胺；125I粒子；安全性评价

神经胶质瘤是最常见的一种颅内肿瘤，也是一种预后较差的脑部肿瘤，生存期12～14个月，5 a生存率不到3%[1]。目前，标准的治疗方案是术后辅助放化疗，放疗主要是以颅外照射为主，而化疗则主要口服替莫唑胺。除一些体积不大且位置合适的肿瘤外，大多数肿瘤都应该进行综合治疗，即术后辅助放化疗。文献报道，手术过程中病变周围植入放射性粒子近距离放射治疗，能够比较有效地控制局部病变进展[2]。替莫唑胺(TMZ)是二代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，口服吸收迅速，生物利用度高，且抗肿瘤谱广，不经过肝脏代谢，能够进入脑脊液，在脑脊液中达到较高的药物浓度，从而抑制肿瘤生长[3]。本文分析替莫唑胺联合125I粒子植入近距离照射的临床疗效和不良反应，现分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013-07—2016-05我院收治的确诊为恶性神经胶质瘤的患者39例，均经术后病理证实。男26例，女13例；年龄22～65岁，中位年龄40.5岁；肿瘤病理分型：胶质母细胞瘤21例，间变型星形细胞瘤12例，间变性少突胶质细胞瘤5例，间变型管膜瘤1例；肿瘤部位：大脑半球浅表23例，岛叶11例，丘脑4例，脑干1例。

1.2 方法 39例患者均顺利完成手术，并全部在术中颅内植入125I粒子。术后未发生肢体瘫痪、昏迷、出血等并发症。经CT证实放射性粒子的位置无变化。所有患者术后口服替莫唑胺胶囊(江苏天士力帝益药业有限公司，规格50 mg/粒)150～200 mg，连续 5 d，间歇23 d，4周一疗程，共5 个疗程。所有患者治疗前、治疗结束当月、治疗后3个月时进行增强 CT检查。

1.3 观察指标及疗效判定标准 完全缓解(CR)：影像学显示肿瘤完全消失，且持续时间超过4周。部分缓解(PR)：肿瘤体积减少超过50%，且无新病灶出现，该状态持续时间超过4周；稳定(SD)：体积减小50%以下或增大小于25%；进展(PD)：出现新病灶或肿瘤体积增大超过25%。PR+CR为有效，以PR+CR+SD为疾病控制。治疗期间患者的生存质量的评价采用生存质量评分表进行。

1.4 统计学处理 采用Ridit分析对患者分析，ORR和DCR分析采用卡方检验的方法。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗结束时，39例患者中完全缓解14例，部分缓解8例，稳定9例，进展8例，ORR和DCR分别为56.41%和79.48%。

2.2 生存质量评分 39例患者治疗前生存质量评分为(32.52±7.83)分，治疗后为(78.22±9.73)分，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 不良反应 化疗期间出现消化道症状15例(38.46%)，白细胞减少6例(15.38%)。化疗期间，患者出现颅内压增高的临床表现时给予脱水、激素等对症处理后症状可缓解。

3 讨论

肿瘤治疗提倡多学科多手段综合治疗，胶质瘤的治疗也不例外，术后放化疗是常规辅助治疗模式。术后放化疗也是胶质瘤的标准治疗模式。但所有的治疗手段对提高胶质瘤的整体预后并不明显，原因有以下几个方面：(1)胶质瘤细胞的异构性，限制了细胞通路特异性靶向药物的应用；由于胶质瘤细胞较强的侵袭性，导致手术几乎不可能完整的切除，限制了手术的彻底性，因此，术后复发几乎是不可避免的；(3)血脑屏障(BBB)的存在，使大多数化疗和靶向制剂无法到达病灶，不能发挥相应的治疗作用。最近有报道新的抗血管生成抗体-贝伐单抗(阿瓦斯丁®)有利于改善胶质瘤的预后，但并不能改善新诊断患者的总生存期[4]。因此，迫切需要开发新的治疗策略以提高胶质瘤患者的生存期和生活质量。

替莫唑胺是胶质瘤术后的标准治疗方案中的一线治疗药物，可以与放射治疗联合或作为一个单药进行维持治疗。作为DNA烷基化制剂，替莫唑胺可以混入甲基鸟嘌呤和腺嘌呤碱基的DNA，导致DNA双链断裂，细胞周期阻滞，最终导致细胞死亡。然而，替莫唑胺也并不是完美无缺的，也存在一些缺陷。替莫唑胺攻击DNA并没有选择性，因此能导致造血干细胞受损出现剂量限制性的血液毒性，因此临床运用过程当中，与其他治疗手段的有效结合，最大程度的降低单药本身所带来的毒副作用，提高治疗效果是我们追求的目标。

根据患者肿瘤的位置和手术切除情况，在关颅前局部置入放射性粒子可以产生良好的治疗效果。理论上讲，如果术后再结合相应的化疗，应该能够达到更好的治疗效果，原因有：(1)方面持续放射不仅能够杀灭增殖期的肿瘤细胞，且对静止期的肿瘤细胞也有杀灭作用，且减少了颅外照射的不良反应。(2)全身化疗药物可以增加肿瘤细胞对射线的敏感性，放大放射治疗的作用。而且由于内放射减少了放疗的副作用，联合治疗时化疗药物应用的剂量也相应有所提高。

一般情况下，化疗联合放疗治疗胶质母细胞瘤(GBM)的2 a生存率为8%～12%，而Stupp等[5]研究表明，替莫唑胺同期颅外放射治疗新诊断GBM，2 a生存率可以达到31%，与其他方案相比优势明显。目前，口服的化疗药物越来越多，替莫唑胺是新型烷化剂，具有抗瘤谱广，能够通过血脑屏障，且不良反应小，临床应用方便，治疗效果较为理想的肿瘤的化疗药物，是化疗药物中治疗中枢神经系统恶性肿瘤的首选。本研究结果表明，5个疗程结束后，39例患者的有效率为61.47%，疾病控制率为89.11%；治疗后患者生存质量评分(78.22±9.73)分，高于治疗前的(32.52±7.83)分。

综上，恶性神经胶质瘤手术联合125I粒子植入患者术后给予替莫唑胺口服治疗，能够有效控制病情进展，延长其无进展生存期，且不良反应小，值得临床推广。

[1] Nicolasjilwan M，Hu Y，Yan C，et al.Addition of MR imaging features and genetic biomarkers strengthens glioblastoma survival prediction in TCGA patients[J].Journal of neuroradiology Journal de neuroradiologie，2015，42(4)：212-221.

[2] 刘冰.磁共振成像引导颅内肿瘤微创治疗的优劣分析[J].中国肿瘤临床，2016，43(11)：467-470.

[3] Fang C，Wang K，Stephen ZR，et al.Temozolomide nanoparticles for targeted glioblastoma therapy[J].ACS applied materials & interfaces，2015，7(12)：6 674-6 682.

[4] Barajasr RF，Butowski NA，Phillips JJ，et al.The Development of Reduced Diffusion Following Bevacizumab Therapy Identifies Regions of Recurrent Disease in Patients with High-grade Glioma[J].Academic radiology，2016，23(9)：1 073-1 082.

[5] Stupp R，Mason WP，Van Den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].The New England journal of medicine，2005，352(10)：987-996.

(收稿2016-09-24)

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1673-5110(2017)04-0120-02