中药外治法治疗宫颈HR-HPV感染概况

李娅，王浩，温利娟，薛晓鸥

(1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东直门医院妇科，北京 100700)

中药外治法治疗宫颈HR-HPV感染概况

李娅1，王浩1，温利娟1，薛晓鸥2*

(1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东直门医院妇科，北京 100700)

宫颈HR-HPV感染的中药外治法，因其具有毒副作用小、病人易接受、能改善宫颈局部糜烂状态及阴道内局部免疫微环境的特点，而具有较好的优势。本文概述了近年来中药外治法治疗宫颈HR-HPV的临床应用，总结了其应用规律。

中药；外治法；宫颈HR-HPV感染；人乳头瘤病毒

人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)[1]是一种环状的双链DNA病毒，近代临床和分子生物学的研究已证实宫颈持续HR-HPV(高危型人乳头瘤病毒)感染是宫颈癌肯定的发病原因。因此及时发现并治疗宫颈HR-HPV感染对防治宫颈癌有重要意义。中医治疗宫颈HR-HPV感染取得了较好临床疗效，主要采用内治、外治、内外合治、综合治疗等方法。近年来中药外治法治疗宫颈HR-HPV感染越来越盛行，主要包括中药栓剂、中药涂敷、中药灌洗以及中药灌洗联合中药涂敷宫颈[2]。因此，现就近年来宫颈HR-HPV感染的中药外治法治疗概况综述如下。

1 中药外治法在妇科疾病中的应用

外治法[3]是中医治疗学组成部分之一，早在《素问·至真要大论》中就强调“内者内治，外者外治”[4]。外治法也是治疗中医妇科疾病的一种常用方法，特别是对于某些局限于外阴、阴道、宫颈等外露病变部位的疾病，应用外治诸法，使药物直达病所，驱除病邪，常可获得良好临床疗效。中医外治法历史悠久，早在《黄帝内经》中已有汤熨法、浴法、寒痹药熨法等记载。《金匮要略·妇人杂病脉证并治》所载“少阴脉滑而数者，阴中即生疮，阴中蚀疮烂者，狼牙汤洗之”，“蛇床子散方，温阴中坐药”，以及矾石丸纳入阴中，治瘀血内着，郁而化热，久而腐化，湿热内蕴的带下病等，可谓开创了中医妇科学外阴冲洗、外阴纳药外治法之先河。

2 中药外治法治疗宫颈HR-HPV感染的主要方法及临床应用

妇科中药外治法沿用至今，药物剂型、用药途径均有了长足发展，阴道内用药主要包括中药栓剂、中药涂敷、中药灌洗、中药灌洗合涂抹。

2.1 中药栓剂

栓剂为古老剂型之一,在公元前的《伊伯氏草本》中就有记载。我国使用栓剂也有悠久的历史。《史记·仓公列传》、张仲景的《伤寒论》、晋·葛洪的《肘后备急方》中都有类似栓剂的记载。

2.1.1 清热解毒，祛腐生肌

刘永等[5]用复方沙棘籽油栓(沙棘籽油、蛇床子、乳香、没药、苦参、炉甘石、冰片等)与干扰素α-2b凝胶作对照，治疗除外宫颈上皮内瘤变(CIN)及癌变的59例HR-HPV患者的临床观察，两组的总转阴率分别为72%和63%。赵健等[6]用保妇康栓(莪术油、冰片)治疗宫颈HPV52和HPV68型感染的患者，在治疗HPV感染4个月和8个月后，保妇康栓组的总有效率分别达到了69.57%和82.55%，优于空白对照组，但对HPV16、58、53、33、18、31型感染无显著性疗效，并且黄志欣等[7]研究发现用保妇康栓(莪术、冰片)治疗后，CD4阳性率上升，CD8阳性率下降，CD4/CD8比值升高，HPVDNA负荷量明显下降，认为一定程度上阻断HPV这一致病因子对宫颈移行带上皮细胞的局部长期刺激，于是降低了CIN患者向宫颈癌进展的危险性，这一机制可能是通过提高宫颈局部T细胞免疫功能，发挥了抑制病毒的作用。侯萌等[8]用宫颈炎康栓(苦参、枯矾、苦杏仁、冰片)有效地使HR-HPV转阴，用药后2个月HR-HPV转阴率前5位亚型分别是HPV56(71.5%)，HPV39(72.8%)，HPV18(71.5%)，HPV31(68.5%)，HPV59(66.7%)，并且能使生殖道支原体转阴，也能明显改善宫颈糜烂样状态。

2.1.2 利湿化浊，佐以清热

于妍妍等[9]用消毒栓(莪术、紫草、黄柏等)对宫颈HR-HPV感染的疗效和对阴道局部免疫环境的调节作用，结果显示中药清毒栓可使HR-HPV感染转阴，并可能通过上调阴道免疫微环境IFN-γ水平起到抗病毒的作用，但对IL-10水平无明显影响。王艳萍等[10]研究不同浓度的中药清毒栓(紫草、莪术、黄柏等)可使各组离体的人宫颈鳞癌SiHa细胞增殖数量明显减少，凋亡率明显增加及迁移数量明显减少，实验表明中药清毒栓对人宫颈鳞癌SiHa细胞体外增殖可能有直接的抑制作用。黄烨[11]用中药带线棉栓为治疗组(以鸦胆子、紫草、薏苡仁为主要成分)和奥平栓为对照组治疗宫颈HPV感染的患者，用药3个疗程，治疗组与对照组第1～3次复查，以宫颈糜烂面积、糜烂程度为观察指标，发现治疗组有效率均明显高于对照组，得出中药清热解毒利湿可有效改善宫颈HPV感染的临床症状。

2.2 中药涂敷

中药涂敷是指用中药制成膏剂或者散剂，将其覆盖宫颈表面，使药物与宫颈最大的接触面，直接作用于感染病灶。

马秀丽等[12]用紫柏凝胶(紫草、黄柏、莪术、金银花、苦参、白及、百部、儿茶和冰片)治疗湿热下注型宫颈HR-HPV感染62例，对照组为空白对照，2个疗程后对比，通过临床症状、体征、病毒载量、组织病理学变化比较，治疗组明显优于对照组。王玉欢等[13]对中药苦参软膏治疗宫颈HPV感染进行临床观察和研究发现,治疗组3、6、9月HPV的转阴率均高于对照组，有显著差异。张宏等[14]观察斑蝥素乳膏抗宫颈HPV感染的临床疗效，发现其对宫颈HPV感染及CIN1有一定疗效。徐又先等[15]应用中药二黄散(雄黄、黄连)治疗HR-HPV阳性合并CIN1患者50例，空白对照组50例观察，发现用药后3、6、9个月的转归率分别不同，但治疗组CINⅠ及HPV不同时间转归率明显高于对照组。袁林等[16]认为中药二黄散(雄黄、黄连)对伴有HPV感染的CIN1患者有较好的治疗作用，其治疗机制可能为通过调节Th1/Th2的免疫平衡清除HPV病毒，且认为通过调节Th1细胞因子IFN-γ在宫颈病变发展过程中的作用较IL-2可能更为重要。

2.3 中药灌洗

贾沄[17]用中药(由紫草、败酱草、鱼腥草、金银花、大黄、大青叶、紫花地丁和白花蛇舌草组成)水煎剂经阴道灌洗与爱宝疗栓对照治疗宫颈HR-HPV感染，治疗3个疗程后，结果治疗组HR-HPV转阴率88.5%，总有效率100%，与对照组相比有显著差异。

2.4 中药灌洗联合中药涂敷

肖静等[18]用疣毒净外洗液(由紫草、虎杖、大青叶、板蓝根、苦参和黄柏等组成)及点涂霜(由鸦胆子、紫草、莪术、明矾、细辛和白及等组成)外用，对照组以生理盐水冲洗，治疗3个月经周期后第1次月经结束后行HR-HPV DNA检测，结果治疗组HR-HPV逆转总有效率(96.6%)高于对照组(70%)，并且其作用机制可能是通过下调hTERTmRNA表达、降低端粒酶活性，从而达到清除HR-HPV感染、逆转宫颈癌前病变的作用。

3 中药外治法治疗宫颈HR-HPV感染常用药物分析

在上面的临床应用与基础研究中，可以发现临床中使用较多的中药有莪术、紫草、黄柏、苦参、蛇床子、黄连、败酱草和冰片等。

莪术中主要为挥发油类成分，其对多种癌细胞既有直接破坏作用，又能通过免疫系统使特异性免疫增强而获得明显的免疫保护效应，从而具有抗癌作用。朱善岚等[19]也认为莪术能发挥直接杀伤肿瘤细胞、抗病毒、抗炎、抗菌的功效。张小燕[20]等细胞实验研究发现莪术油能抑制体外SiHa、CaSki和宫颈永生化细胞H8增殖，其机制可能是通过抑制肿瘤细胞HPV16E6、E7表达，激活P53和Rb通路，促进细胞衰老和凋亡。

周延萌等[21]研究发现紫草具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、调节免疫等作用。紫草的主要有效成分为紫草素类化合物[22-23]。符惠燕等[24]通过研究紫草提取物对HPV病毒的作用，发现其有对抗HPV病毒的作用。于海荣等[25]实验研究发现紫草素可剂量依赖性地升高人宫颈Hela细胞内源性活性氧水平，降低线粒体膜电位，因此认为线粒体膜电位的改变和内源性活性氧的生成，可能是紫草素抑制人宫颈癌Hela细胞增殖的作用机制之一。郝臻凤等[26]研究认为紫草素可显著抑制人宫颈癌Hela细胞的增殖侵袭和迁移能力，能明显下调FAK蛋白的表达，降低FAK酪氨酸磷酸化水平，大幅降低FAK酪氨酸磷酸化程度(p-FAK/FAK)。

侯小涛等[27]通过研究认为黄柏有抗菌、收敛、消炎的作用。张春静[28]对黄连药理作用进行了研究，认为黄连具有显著的抗菌、抗病毒作用，且抗菌谱很广，对细菌、病毒以及真菌均有一定的抑制作用。黄连、黄柏的提取物之一小檗碱是一种异喹啉类季铵生物碱，李娜等[29]研究发现盐酸小檗碱对宫颈癌Hela细胞的体外增殖具有明显的抑制作用，并且能够减弱人宫颈癌细胞Hela的侵袭和转移，考虑其作用机制可能与降低MMP-9、NF-Bp65的表达有关。

陈慧芝等[30]认为苦参具有抗病原微生物、抗炎、抗肿瘤的作用。苦参碱为苦参的主要提取物，多数研究发现苦参碱对体外人宫颈肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，并且能加速肿瘤细胞凋亡。张培等[31]认为苦参碱可能下调宫颈癌细胞JAK1、JAK2、STAT3蛋白表达水平，阻断细胞信号转导通路，从而抑制宫颈癌细胞的增殖。赵生华[32]研究发现苦参碱可诱导宫颈癌Siha细胞凋亡，其机制可能与其促进凋亡分子Bax的表达相关。

综上所述，中药外治宫颈HR-HPV感染主要以清热解毒利湿、祛腐生肌为主，多以莪术、紫草、黄柏、苦参等此类药物[33-34]，且多种实验也研究表明此类中药具有抗病毒、抗炎，抑制病毒生长、抗肿瘤的作用。

4 中药外治法防治宫颈HR-HPV感染的优势及展望

宫颈癌是妇女最常见恶性肿瘤之一，特别是HR-HPV的持续感染，是引起宫颈癌及其癌前病变的重要影响因素[35-37]。在99%的宫颈癌中可以检测到生殖道HPV的感染，其中涉及到大约15种致癌型HPV[38]。目前，现代医学对于宫颈HPV感染仍无特效药，主要以预防为先，以各种剂型的干扰素α-2b抗病毒和疫苗为主。目前，世界上已经通过基因重组技术成功制备了四价(HPV6、11、16、18)和二价(HPV16、18)HPV疫苗，分别于2006年和2007年获准上市[39]。近期二价疫苗获批在中国上市，但因其多适用于没有前期感染HPV史的人群，因此疫苗在临床应用仍存在一定的问题[40]。对于已经感染HPV的患者，临床抗病毒治疗、提高免疫力治疗、物理手术治疗等治疗方案在HR-HPV的治疗中具有局限性，而中药治疗宫颈HR-HPV感染具有一定的优势。

5 小结

中药治疗宫颈HR-HPV主要有内治、外治、内外合治、综合治疗等方法，中药外治一般多用清热解毒、祛腐生肌的药物，可能通过改善宫颈局部糜烂状态及阴道内局部免疫微环境的作用、下调hTERT mRNA表达、降低端粒酶活性、提高宫颈局部T细胞免疫等功能发挥抑制病毒作用。近年来中药外治宫颈HR-HPV感染取得了较好的疗效，建议在以后对宫颈HR-HPV持续感染的治疗中采用多样化的外用方法，并且结合中医的辨证论治理论，期待收到更好的疗效。

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OverviewofTCMExternalTreatmentforCervicalHR-HPVInfection

LIYa1,WANGHao1,WENLi-juan1,XUEXiao-ou2

(1.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2.DongzhimenHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

TCM external treatment has an advantage in less adverse reaction and general acceptance for cervical HR-HPV infection, it can also improve the degree of cervical erosion and the local immune microenvironment of vagina.This research summarized the laws of TCM external treatment for cervical HR-HPV infection in clinic.

Chinese medicinal; External treatment; Cervical HR- HPV infection; Human papilloma virus

R242;R271.1

A

1002-2392(2017)05-0103-03

2016-12-08

2017-01-26

北京市科技计划G20工程支撑保障项目(Z151100003815014)

李娅(1991-)，女，硕士研究生，研究方向：妇科肿瘤、内分泌等疾病中西医研究。

*通讯作者：薛晓鸥(1963-)，女，主任医师，博士研究生导师，研究方向：主要从事妇科肿瘤、内分泌等疾病中西医研究。