地黄饮子组成药物的中药有效成分治疗AD研究进

展姜卓，宋琳，朴钟源，邸智勇，房秋菊，刘志强，陆一婵，敖丽梅

(1.贵州健康职业学院，贵州 铜仁 554300;2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江省医院，黑龙江 哈尔滨 150036；4.哈尔滨医科大学第四附属医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

综述

地黄饮子组成药物的中药有效成分治疗AD研究进

展姜卓1，宋琳2*，朴钟源3，邸智勇3，房秋菊3，刘志强4，陆一婵2，敖丽梅2

(1.贵州健康职业学院，贵州 铜仁 554300;2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；3.黑龙江省医院，黑龙江 哈尔滨 150036；4.哈尔滨医科大学第四附属医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，以进行性认知功能障碍和认知、行为损害为主要临床表现，常发生在老年和老年前期，起病非常隐匿,还未有药物能够治愈。阿尔茨海默病的发病机制异常复杂，目前存在多种假说，临床上针对单一靶点的药物治疗效果不佳。而近年来研究发现地黄饮子在防治阿尔茨海默病方面有一定疗效，其中单味中药及其有效成分的研究也日益受到重视。本文对地黄饮子组成药物的中药有效成分防治阿尔茨海默的实验研究进行综述。

阿尔茨海默病；地黄饮子；中药单体；中药有效成分

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)又称老年性痴呆，是常发于老年人的以记忆力减退、认知功能障碍为特征的中枢神经系统退行性疾病。其发病机制复杂，目前主要有 β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)假说、胆碱能学说、细胞凋亡学说、炎症学说和Tau蛋白等学说，还未有药物能够治愈AD[1-2]。地黄饮子出自金·刘完素《黄帝素问·宣明论方》，近年临床和实验研究表明，地黄饮子治疗肾虚痰浊阻窍型痴呆有一定疗效[3]。许多学者更是对其中的单味中药熟地黄、山茱萸、肉苁蓉、五味子、巴戟天、石斛、附子、肉桂、茯苓、麦冬、石菖蒲、远志等进行了实验研究，发现了其中防治AD的有效活性成分。本论文对地黄饮子组成药物的中药单体防治AD的实验研究进行综述。

1 地黄

1.1 梓醇

梓醇是一种环烯醚萜类小分子化合物，为地黄的主要有效成分之一，具有抗炎、镇痛、抗肿瘤等作用[4]。研究表明梓醇对防治AD有一定作用。梓醇可以增强乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性，减弱乙酰胆碱酯酶(AchE)活性，抑制乙酰胆碱(Ach)降解[5]，同时还能增加脑内胆碱M受体密度[6]，从而提高中枢胆碱活性，改善AD的胆碱能障碍。梓醇还能提高内源抗氧化酶活性，清除自由基，抑制细胞凋亡，减少小胶质细胞和炎症因子的增殖，促神经的修复和再塑[7]。

1.2 5-羌甲基糠醛(5-HMF)

5-HMF是一种小分子单体化合物，主要由糖经加热分解产生，广泛存在多种中药炮制品中，具有抗氧化、改善血液流动、抗心肌缺血等作用。2005版《药典》曾将5-HMF作为地黄炮制的质量指标，研究表明熟地黄中有效成分5-HMF可以拮抗高浓度皮质酮对海马神经细胞的损伤，上调学习记忆相关蛋白GCR、血清和糖皮质激素调节蛋白激酶SGK、脑源性神经营养因子BDNF，从而防治AD学习记忆的减退[8]。还有实验证明山茱萸提取物5-HMF可改善脑缺血再灌注引起的学习记忆障碍，其机制可能与恢复脑组织清除自由基的酶活力抗自由基损伤有关[9]。

2 山茱萸

2.1 山茱萸环烯醚萜苷(CIG)

近年来研究发现CIG保护SK-N-SH神经细胞抵抗OA导致的细胞损伤，抑制Tau蛋白过度磷酸化[10]，通过影响凋亡调节因子抑制神经细胞的凋亡[11]，山茱萸环烯醚萜苷在体外的实验还证明了其对AchE和丁酰胆碱酯酶(BuChE)具有双重抑制作用，并且对ChAT活性有促进作用[12]。CIG在防治AD方面具有良好的潜在应用前景。

2.2 熊果酸

熊果酸属于三萜类化合物，具有调节中枢神经的作用，中国药典2000年版以前对山茱萸的质量控制就是测定熊果酸的含量[13]。Chung等[14]研究表明熊果酸抑制细胞内Ca2+的释放和细胞外Ca2+的内流，从而抑制谷氨酸(Glu)释放保护神经元，防治Glu过度释放引起的许多神经性疾病。Somova等[15]研究表明熊果酸能作为AchE抑制剂治疗AD。

2.3 山茱萸多糖

山茱萸多糖是山茱萸中一类主要有效成分，具有较好的抗衰老抗氧化作用。金红等[16]实验证明山茱萸多糖能提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低脑组织丙二醛(MDA)含量降低单胺氧化酶B(MAO-B)、AchE活性，上调脑组织活性和神经生长因子(NGF)mRNA 表达。通过阻断自由基连锁反应，抑制脂质过氧化，并由此减少脑内褐质素的沉积，提高脑的学习记忆能力。

3 肉苁蓉

3.1 肉苁蓉总苷(GCs)

GCs是从管花肉苁蓉中提取得到的苯乙醇苷类化合物的总称，它能降低脑组织MDA含量，提高SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，增强对自由基的清除保护脑内神经元。GCs对多种AD模型鼠均有提高学习能力的功效，如罗兰等[17]发现GCs改善AICl3致AD模型鼠学习记忆障碍。刘凤霞等[18]发现GCs提高喹啉酸致AD小鼠学习记忆的能力。王新源等[19]观察D-半乳糖脑老化模型小鼠海马的超微结构，发现GCs大剂量组与正常组的结构形态较接近，证明 GCs确实有延缓衰老和防止老年性痴呆的作用。

3.2 肉苁蓉多糖(GDPS)

尹刚等[20]对双侧海马注射Aβ25-35制备的AD大鼠模型，进行GDPS灌胃治疗，发现海马B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)表达明显高于模型组，而半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)表达明显低于模型组，并显著提高AD模型大鼠的学习记忆能力。尹刚等[21]还发现GDPS能缩短模型大鼠在Morris水迷宫的潜伏期，增加大鼠海马及皮质AchE的含量，提高皮质中ChAT的活性， GDPS改善学习记忆可能与其对胆碱能系统的影响相关。此外GDPS的抗氧化应激作用也十分显著[22]。

4 石菖蒲

β-细辛醚是石菖蒲的主要有效成分，能明显改善AD学习记忆能力。杨从等[23]发现β-细辛醚可减少APP/PS1小鼠脑内β样淀粉蛋白的沉积，通过下调Aβ生成过程中的关键切酶PS1及Aβ特异性转运受体RAGE的表达，发挥抗神经元凋亡的作用。张春霞等[24]发现β-细辛醚可以抑制APP的过量表达或促进APP分解排出，减少Aβ的生成，减轻Aβ对神经元和神经突触超微结构的毒性损伤，保护和修复与学习记忆相关的突触。LiZ等[25]还发现β-细辛醚分子量很小，极易通过血脑屏障，能增加脑血的流量，降低丙酮酸含量，激发Na-K-ATP通道活性升高，保护AD动物模型的脑血管防止氧化应激的损伤，修复损伤的记忆。

5 远志

5.1 远志皂苷(TEN)

TEN是远志的主要成分，研究表明TEN使AD大鼠脑内下降的毒覃碱型受体密度恢复正常水平[26]，并能拮抗Aβ1-40神经细胞毒性抑制细胞凋亡，显著提高或改善大脑神经细胞的数量和超微结构[27]，具有较好的抗痴呆作用。杨贤志等[28]发现TEN抑制Aβ1-40诱导的PC12细胞凋亡，其机制为调节Bcl-2和促凋亡蛋白(Bax)的平衡比值，抑制Bax二聚体形成，防止细胞色素C(Cyt-c)外漏，保护线粒体结构，从而抑制神经细胞凋亡。徐柯乐等[29]还发现，TEN通过解除Aβ1-40造成的tau蛋白过度磷酸化，减少蛋白磷酸酯酶(PP-2A)、 蛋白激酶(PKA)的表达含量，从而降低脑神经元总tau蛋白表达量，使tau蛋白磷酸化恢复正常水平。

5.2 PTM-16

薛薇等[30]从远志三萜中分离得到的单体PTM-16，可以改善东莨碱模型小鼠的空间学习记忆，与其异化突触传递，增强突触可塑性，激活学习记忆通路的重要信号蛋白，如细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)，环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)及突触蛋白Ⅰ(SynapsinⅠ),增强长时记忆必须蛋白之一脑神经营养因子(BDNF)的表达相关。

6 五味子

6.1 五味子酮(C21H24O5)

C21H24O5是从五味子中提取的有效成分之一，具有强抗氧化活性。研究表明C21H24O5可以抑制Aβ诱导的神经元[Ca2+]i增加，维持细胞内的钙稳定，保护神经元[31]。其能够提高Aβ25-35诱导的AD模型大鼠脑组织抗氧化酶系统活性及抗活性氧单位，促进清除自由基[32]，显著降低AD样大鼠海马内白介素1β(IL-1β)及一氧化氮合酶(iNOS)的转录水平，抑制Aβ诱导的氧化应激和炎性反应[33]，同时还能降低大鼠海马区核转录因子(NF-KB)及iNOS蛋白表达水平，李国栋等[34]还发现C21H24O5可以抑制分化中的神经干细胞Tau蛋白的过度磷酸化，从而改善AD大鼠学习记忆能力。

6.2 五味子醇甲(schisandrin)

schisandrin是五味子的有效成分之一，周妍研等[35]发现schisandrin可改善APP/PS1痴呆模型小鼠脑组织神经细胞数量减少、神经元萎缩、胶质细胞增多、尼氏小体脱失等病理表现，提高突触素(SYP)的表达，降低突触核蛋白(α-syn)表达等防治AD。肖飞等[36]证实schisandrin能拮抗Aβ神经毒性，部分恢复神经突起，增加有突起的细胞数目，提高细胞活性及保护神经网络，对Aβ诱导损伤的PC12细胞具有保护治疗作用。王艳春等[37]认为schisandrin改善小鼠学习记忆能力的作用机制，可能与抑制NF-KB的核转录，增加BDNF的表达从而降低脂质过氧化产物水平有关；也能与其增强海马区ChAT表达，增加ACh递质合成；或是在细胞水平调节Bcl-2家族蛋白的表达等多种途径相关。

6.3 五味子乙素(Sch B)

Sch B是从五味子中提取的活性物质，抑制Aβ产生，具有明显的抗氧化、保护中枢神经系统作用。在Sch B对M146L细胞Aβ生成的研究中，肖飞等[38]发现一定剂量的Sch B对M146L细胞分泌的Aβ有明显的抑制作用，刘薇等[39]发现Sch B对γ分泌酶有抑制作用，其降低Aβ42生成是通过抑制γ分泌酶活性来实现的，由此推测Sch B可能通过抑制Aβ保护脑神经。而不同浓度的Sch B对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤有拮抗作用，其机制可能与降低空泡分选蛋白35(VPS35)的表达、减少跨膜蛋白分拣受体(sorL1)含量、延长β淀粉样前体蛋白(APP)运输时间[40]、调控APP基因有关[41]。

7 石斛

7.1 石斛总碱(DNLA)

DNLA是金叉石斛的主要成分之一，具有抗氧化、清除自由基、拟胆碱作用。陈建伟等[42]研究结果表明DNLA与布洛芬Ibu作用相似，但能更好改善脂多糖(LPS)诱导的大鼠学习记忆减退及神经元凋亡坏死、降低Aβ1-42在神经元细胞中的含量及caspases3/8mRNA在海马组织中的表达，且无Ibu的副作用。DNLA还能明显抑制LPS诱导大鼠的皮质星形胶质细胞激活，减少释放白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、一氧化氮(NO)等炎性因子[43]，减轻海马tau蛋白过度磷酸化[44]。DNLA还通过增加神经发生相关蛋白SYP、PSD-95的表达，保护神经突触完整[45]。此外，DNLA也能显著改AD转基因模型Tg2576小鼠的空间辨别和记忆能力，通过促进海马神经元-突触的重塑，降低脑内β-分泌酶和γ-分泌酶含量及APP蛋白水平，减少Aβ沉积[46]。

7.2 石斛多糖(DNP)

DNP是石斛的主要化学成分之一。王丽娜等观察DNP可以减轻脂多糖诱导的大鼠学习记忆减退的现象，降低大鼠海马组织内TNF-α、IL-1β、转化生长因子(TGF-β1)、环氧合酶2(COX-2)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA及其蛋白的表达量[47]，而中高剂量NDP[80,160 mg/(kg·d)]能降低APP、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)mRNA 的表达[48]。王令仪等[49]还发现DNP明显改善D-半乳糖诱导的小鼠学习记忆，降低脑组织和血浆中MDA的含量，升高SOD、GSH-Px和Na+-K+-ATP酶的活力，防治D-半乳糖诱导的衰老损伤。

8 巴戟天

8.1 巴戟天低聚糖(OMO)

OMO是巴戟天的活性成分，陈地灵等[50]实验结果显示OMO抑制大鼠组织中海马CA1区、皮质和前脑基底核神经元细胞减少，明显提高Aβ25-35致拟痴呆大鼠学习记忆能力，其机制可能与提高单胺类神经递质水平和抑制大脑神经元凋亡有关[51]。在深入研究OMO 治疗AD的药效机制中，发现 OMO是通过提高抗氧化能力、激活脑能代谢、改善胆碱能系统损伤等作用以改善Aβ25-35致大鼠痴呆症状的[52]。

8.2 巴戟甲素

陈都灵等[53]采用细胞和动物体内外实验结合法，观察巴戟甲素对Aβ致PC12细胞损伤模型和Aβ致SD大鼠拟痴呆模型的影响，发现在细胞水平和分子水平上，巴戟甲素通过降低细胞内[Ca2+]i，提高细胞抗氧化能力，抑制NF-KB、JAK2/STAT5等促凋亡因子的激活，同时激活P21基因抑制CDK4基因、细胞核转因子E2F1等周期调控蛋白的表达，来抑制神经细胞凋亡；在动物实验水平上，巴戟甲素通过激活脑能量代谢、改善胆碱能系统损伤以防治老年痴呆。

9 肉桂

Ceppt是Frydman-Marom等[53]从肉桂皮中提取出的一种天然化合物,能够显著减少毒性Aβ聚合物的形成和沉淀，且在体外能有效抑制PC12细胞的活性。对AD转基因小鼠口服100 μg/mLCEppt化合物4个月后，发现小鼠脑内56KDaAβ聚合物水平明显降低，其认知行为也发生了明显的改善。

10 薄荷

薄荷醇是薄荷中的主要成分，具有提神醒脑，芳香开窍等作用。刘莉茵等[54]发现薄荷醇通过嗅觉通路明显增强大鼠的学习记忆能力。其机制可能与降低大鼠嗅觉通路的投射区即海马等脑区的神经递质AchE、GluR1的表达量相关。这个发现开辟了治疗AD的新领域。

11 结论及展望

AD的发病机制异常复杂，没有任何一种学说能完全解释AD的发病机制，它涉及多条分子信号通路，各机制之间又互相联系，针对某一靶点，单一成分药物很难取得满意的治疗效果。地黄饮子是中医传统方剂，具有抗衰老及益智作用。实验证实地黄饮子对多种痴呆鼠模型(APP/PS1双转基因小鼠、海马注射Aβ拟AD大鼠、喹啉酸致AD小鼠、D-半乳糖脑老化小鼠、AICL3致AD鼠等)的学习记忆功能、胆碱能系统和氧化反应、细胞凋亡、神经元炎症损伤、脑组织代谢等方面均有明显作用；在细胞研究方面，地黄饮子能有效改善Aβ致体外细胞毒性损伤[3]，其机制可能与维持细胞内钙离子平衡、改善细胞的抗氧化能力和抑制神经细胞凋亡等有关。此外，原方及其加减方还可治疗脑萎缩、脑血管性疾病、中风及后遗症、运动神经元病等。同时许多学者对地黄饮子组成的熟地黄、山茱萸、肉苁蓉、巴戟天、五味子等单味中药防治AD进行实验研究，这些均体现该方防治AD的良好前景。

中医临床治疗疾病的主要形式是中药复方, 多成分、多靶点、多途径是中药复方的优势[55-58]。而中药复方研究的难点问题之一是复方整体的复杂性。首先，我们要弄清楚的是复方药效物质基础，围绕这一问题学者展开了大量的实验研究，并提出了许多研究思路。有的学者[59]通过中药拆方药效研究，在较小的范围内较准确地分析中药复方的药效物质基础。有的学者[60]认为应以中药复方功效为基础，分析组方中的单味药的药理作用，运用合适的药理模型从不同方面研究有效成分。从单味药、单味药有效部位、单味药有效成分、复方有效成分等多层次比较分析，深入研究其物质基础。总之，确定复方有效成分是复方药效物质基础的主要研究内容之一，也对促进中医药与国际接轨具有重要作用。因此，在地黄饮子等中医药防治AD研究工作中，结合现代科学方法、先进的技术手段探讨复方有效成分，对深入研究地黄饮子防治AD的药效物质基础具有重要的意义，并将为开发和研制防治AD的中医复方作出探索。

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StudyProgressofADTreatmentwithMonomerComponentsExtractedfromDihuangYinzi

JIANGZhuo1,SONGLin2,PIAOZhong-yuan3,DIZhi-yong3,FANGQiu-ju3,LIUZhi-qiang4,LUYi-chan2,AOLi-mei2

(1.GuizhouCollegeofHealthProfessions,Tongren554300,China; 2.HeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150040,China;3.HeilongjiangProvincialHospital,Harbin150040,China; 4.TheFourthAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Alzheimer disease(AD) is a kind of neurodegenerative disease of the central nervous system. The main clinical manifestations were progressive cognitive and behavioral impairment. It often occurs insidiously in the elderly or the early stages of the elderly, with no curative medicine. The pathogenesis of AD is very complex, which has many kinds of hypothesis, and single target drugs have poor clinic effect. In recent years, it is found out that Dihuang Yinzi has a certain effect on AD in some researches, of which researches on single herbs and the active components have been paid more attention. This research reviewed the progress of some experiment studies about AD treated with the monomer components extracted from Dihuang Yinzi.

Alzheimer disease; Dihuang Yinzi; Monomer components; Effective constituents of Chinese medicinal

R289

A

1002-2392(2017)05-0093-05

2016-10-20

2017-03-20

国家自然科学基金资助项目(81673860；81302904)；黑龙江省自然科学基金项目(H201469)；黑龙江省博士后科研项目(LBH-Z05231)；黑龙江省博士后科研启动项目(LBH-Q10007)

姜卓(1989-)，女，硕士，研究方向：中医基础理论。

*通讯作者：宋琳(1975-)，女，博士，副教授，硕士生导师，主要从事中医药防治痴呆实验研究。