糖尿病患者血清胱抑素C、β2-微球蛋白与视网膜病变的关系研究进展

王晗，罗向霞，冯玉沛，杨敏，王自立

·综述·

糖尿病患者血清胱抑素C、β2-微球蛋白与视网膜病变的关系研究进展

王晗1，罗向霞2，冯玉沛1，杨敏1，王自立2

2型糖尿病是世界难治性疾病，随病情发展出现的各个系统的并发症严重影响着患者的生存质量。糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病同属糖尿病微血管并发症范畴，由于其特殊的生理结构，病变出现较早且病情隐匿，若不能及时发现，将造成严重后果。在近来的研究中发现，血清胱抑素C、β2-微球蛋白可作为早期糖尿病肾病的敏感指标，本文针对以上生化指标与糖尿病视网膜病变之间的关系进行综述，寻找两病之间可能存在的关联，以期在以后的临床中两病能够互相提示，积极早期预防或治疗，延缓并发症的发生发展。

β2-微球蛋白；糖尿病视网膜病变；血清胱抑素C

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病（diabetesmellitus,DM）患者常见的慢性微血管并发症，可致盲，一旦患病，时刻威胁着患者的生存生活质量。DR临床诊断对于眼科医师的专业素养或仪器设备的要求比较高，而且有报道指出DR在微血管瘤出现前，视野的旁中心区视敏感度已经下降[1]。因此，急需发现一种直观明了的临床表现或指标，来预警DR的发生、进展。大量临床研究发现，作为早期糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）的敏感生化指标——血清胱抑素C（cystatin C,CysC）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin,β2-M），与糖尿病视网膜病变之间存在一定的关系。本文对近年来的相关研究情况进行了回顾。

1 DR与DKD

DR与DKD有着共同的易感因素、发病机制、病理学特点，糖尿病病程长、高血糖、高血压和高血脂是二者明确的危险因素。因此，理论上DR与DKD在疾病的发生发展可表现出某些一致性，但临床报道不尽相同。

1.1 DR与DKD的一致性

诸多研究结果显示，DR与DKD这两种并发症，一种疾病的某些病征可能会提示另一种疾病的出现和发展[2]。周志云等[3]对同时患有DR与DKD的2型糖尿病患者进行眼科及实验室检查，发现DR与DKD可相互检测，当一种并发症出现时，要及时行另一种并发症的相关检查以早期发现或预防。王丽慧等[4]对380名2型糖尿病患者尿蛋白排泄率和DR的关系进行研究，结果显示随着蛋白尿的加重，视网膜病变的发病率明显升高，两者呈正相关，提示可以在临床中密切关注患者蛋白尿水平预测DR的发生。陈淑惠等[5]对DR患者其他糖尿病并发症的患病情况进行了统计，结果表明，DR患者的DKD患病率较非DR者高，差异有统计学差异，提示DR患病与DKD有相关性，糖尿病患者若出现肾脏损伤，应及时进行眼底检查以排除视网膜损害。有学者研究指出，从DRⅢ～Ⅳ期开始，肾损伤指标可能开始出现异常，并随病情的进展其可能性迅速增长；其中DRⅢ期可以看作各指标异常的分期阈值[6]。以上研究提示，通过对早期肾脏敏感指标检测，能够及早发现DR，避免或者减缓视网膜病变的发展进程。但目前，此方面研究尚缺乏大样本临床研究，需要更多的研究加以证实或者发现更多的行之有效的早期DR的指标。肾脏损伤的实验室检测指标并不是一成不变的，具体是什么指标对早期发现DR有作用，还需要进一步研究探索[7]。

1.2 DR与DKD的不一致性

尽管大量研究报道，DR与DKD存在相同的致病因素、生理病理特点，但临床上仍有部分学者指出，两者发病不是平行关系。

多项研究[8-10]发现当DKD的发病比例上升时，DR的发病率也显著升高，但是DKD的分期却和DR的分期之间没有对应关系，由此推测这一现象是由两者的发病机制并不完全相同引起的。李凌云等[11]对193例糖尿病患者行眼底及尿蛋白/肌酐值、β2-微球蛋白含量检测，发现没有视网膜病变组中生化指标出现异常。WolfG等[12]通过对1型以及2型糖尿病患者视网膜摄像观察和尿沉淀或免疫球蛋白轻链排泄的观察，发现大量2型糖尿病患者存在蛋白尿但是没有视网膜的病变，提示糖尿病肾脏的损害和视网膜损害可能不同步。

2 DR与DKD早期敏感指标的关系研究

针对DR与DKD的不同步性，有研究指出[13]，视网膜诊断技术先进于肾脏病变诊断可能是其中一个重要原因之一，视网膜血管可以在检眼镜或眼底照相机下直接可见，肾脏血管却无法直观观察。并且目前临床常用的DKD生物标志物是尿白蛋白，伴有微量白蛋白尿患者的疾病发生率明显高于无白蛋白尿的患者，但是尿蛋白作为诊断标志物的特异性较差，可以出现在非DKD的病理条件下。30%～45%的糖尿病患者可在发病10年后出现临床蛋白尿，但传统方法检测的尿白蛋白为具有免疫活性部分的白蛋白，远不能作为预测DKD的理想生物标志物。更敏感的生物标志物可能有：肾病蛋白、结缔组织生长因子、视黄醇结合蛋白、基质金属蛋白酶、胱抑素C、β2-微球蛋白等。下面就血清胱抑素C以及β2微球蛋白与DR的研究进行介绍。

2.1 血清胱抑素C与DR的关系研究

1983年Anastasia等首次在鸡蛋清中分离纯化得到高纯度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，后被命名为血清胱抑素C（CysC）。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成员之一，分子量13 kD，有核细胞都能稳定分泌，产生速率较恒定，CysC几乎全部由肾小球滤过，可被肾小管重吸收和降解，但不再反流入血，从而使血CysC成为测定肾小球滤过率的一种标志物，是反映肾功能损伤较理想的指标，灵敏度高于血肌酐[14-15]。另外，CysC是组织蛋白酶B的天然抑制物，能够参与炎症反应以及一些神经性疾病[16-18]。DM合并并发症患者血清CysC水平出现异常的可能机制有：（1）血糖升高后，视网膜细胞、肾脏细胞及血清CysC水平升高，介导炎症反应，C反应蛋白水平升高；（2）高浓度的CysC抑制了同型半胱氨酸的分解，使其水平升高。而同型半胱氨酸可通过促进氧自由基的形成，导致血管内皮细胞的损伤和功能减退，促进血小板黏附和聚集、血栓形成，导致组织缺氧、微循环障碍，从而诱发DR与DKD[19-20]。

肾小球滤过率（GFR）的下降是早期DKD的一个临床表现，越来越多的研究表明，对肾小球滤过率的准确评估是评估早期DKD并进行临床干预的重要手段。有研究指出，相比血肌酐、尿肌酐等用于肾小球滤过率的计算，血清CysC的稳定性较好，不受性别、年龄、身高、炎症和大多数药物的影响，且不易被肌肉量影响而备受青睐，现已研发出基于CysC计算肾小球滤过率的计算公式[21]。

各种对CysC与DKD关系的探索表明前者对后者有较好的预测性，结合DKD与DR的相关性，赖静怡等[22]对健康人、未患DR的糖尿病患者以及DR患者进行CysC的检测，结果发现DR患者CysC水平较健康人群及未患DR者升高，而且未患DR者的CysC水平也比健康人水平高，提示糖尿病患者在视网膜发生形态学变化以前就可能发生了肾脏微血管病理学改变，因此临床可以对糖尿病患者血清CysC进行监测，预防DR及DKD的发病、进展。

2.2 β2-微球蛋白与DR的关系研究

β2-微球蛋白（β2-M）是1968年由瑞典Berggaard首先从肾小管蛋白尿中分离发现的，是由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种内源性低分子量血清蛋白质，广泛存在于血浆、尿液、脑脊液、唾液及初乳中，含量极微。它的产生、释放、分解速率恒定，大部分通过肾小球滤过膜被近端小管重吸收，因此可以作为反映肾小管功能评测的指标。高糖环境导致的缺氧、炎症等，造成肾近曲小管的立方上皮细胞肿胀、坏死，造成肾小管功能下降，自由滤过的尿β2-M未经充分的重吸收，导致血、尿β2-M增加[23]。

有研究显示DR患者的尿β2-M明显升高[24]。血清、尿β2-M及糖化血红蛋白水平联合测定可反映糖尿病患者是否并发微血管病变，对预防、诊治糖尿病并发症有重要的临床意义[25]。有实验报道β2-M是DR发生的高危因素，可用于DR的评估。虽然β2-M是目前评估肾小管功能较敏感的指标，但在肾功能正常情况下，多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、淋巴瘤、艾滋病等患者中的β2-M也会升高[26]。因此β2-M特异性较差，不能单纯以β2-M评估肾功能损害，应结合其他指标综合评估。而且β2-M遇到酸性尿液会被分解，收集尿液后必须及时检测，否则易造成假阴性结果[27]。

血清CysC、尿β2-M、血β2-M都对早期DKD有较好的诊断价值，但三者单独检测的灵敏度和特异度均较低，任意组合两种指标或者三种联合检测，可提高DKD的检出率[23]。有人对其他尿低分子量蛋白联合视网膜血管定量参数检测，发现此种检测组合对诊断早期2型糖尿病患者微血管病变方面有显著意义，比尿微量蛋白更早提示2型糖尿病微血管病变的发生[28]，对糖尿病微血管并发症的早期发现、早期干预治疗具有重要的临床指导意义。目前，虽然DR与DKD被证实存在一定的相关性，肾脏敏感指标在一定程度上可以用来监测、预防DR的发生发展以及DKD的早期防治，但由于单种敏感指标的特异性较低，多种DKD早期敏感指标联合检测缺乏大量临床研究，诸多研究过程中不可控因素较多，研究结果难免有偏差，因此需要更多的研究加以证实或者发现更敏感的指标预测DKD及DR。

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WANGHan,LUOXiangxia,FENGYupei,etal.
Gansu University ofChineseMedicine,Lanzhou 730000,China

Type 2 diabetesmellitus is a tricky disease in theworld,and with the developmentof the disease,the complications of various systems seriously affect the quality of life of patients.Diabetic retinopathy and diabetic kidney disease belong to the category of diabeticmicrovascular complications.Because of itsspecialphysiologicalstructure,the lesions in these two partsappearearly and imperceptibly.Ifnotdiagnosed timely,theywould lead to serious consequences.Recentstudy found thatserum cystatin Candβ2-microglobulin could be used as sensitive indexes for early diabetic kidney disease.In this paper,the authormade an overview on relationship between the biochemical indexes and diabetic retinopathy,to find out links between these two diseases.With the result,the two diseases could be a hint for each other in the future in clinical and accordingly preventative steps could be taken earlier to delay the occurrence and developmentof the complication.

β2-microglobulin;diabetic retinopathy;serum cystatin C

R774.1

A

1002-4379（2017）02-0122-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.02.015

兰州市科技计划项目（2013-3-15）

1甘肃中医药大学中医五官科学研究生，兰州730000 2甘肃省中医院，兰州730050

罗向霞，E-mail：279089608@qq.com

Research progress on relationship among serum cystatin C,β2-m icroglobulin and diabetic retinopathy in patients w ith type2 diabetes