基于临床疗效和全程质控的中药制剂研究进展

彭金富，阳国平

基于临床疗效和全程质控的中药制剂研究进展

彭金富1、3，阳国平2、3、*

中药制剂是建立在中医理论体系上的传统处方制剂。目前，中药制剂的临床疗效和质量通常采用化学单体来标化和控制，缺乏与药效的关联性，无法反应中药的整体药效。本文总结了目前基于化学特性的中药制剂优化和质量控制的现状，归纳基于临床疗效和全程质控的中药制剂优化方法和理论。认为中药制剂优化研究应当以临床疗效为导向，以早期临床研究结果为药物制剂优化和质量控制的指标；引入从药材种植至制剂成型的全程质控思想，借鉴谱效学、代谢组学、血清药理学和网络药理学等新技术和方法，建立基于临床疗效和全程质控的中药制剂研究流程和质量体系，期望为中医药制剂的现代化和国际化提供思路和理论依据。

中药制剂；临床疗效；全程质控；制剂优化

中药制剂是根据药典、制剂规范和其他规定的处方，将中药的原料药物加工制成具有一定规格，可以直接用于防病、治病的药品。中外研究者对其进行了化学、药理、剂型和临床等方面的研究，取得了斐然成绩, 但仍然存在着诸多问题；尤其是在中药制剂的优化过程中，我们过分追求有效成分的提取率和纯度，忽视中药的整体观念和临床疗效；强调有效成分或指纹图等化学特性在质量控制中的作用，却未建立可行的质量控制体系，质量标准滞后于科学进步和质量要求，脱离药效关系。遗憾的是，虽然中药制剂药效关系和质控问题早已成为共识，但中药制剂发展仍然停滞不前，这迫使我们重新审视中药制剂研究方向。基于此，本文将对传统的基于化学特性的中药制剂优化研究现状进行分析探讨，然后归纳总结基于临床疗效和全程质控的中药制剂研究现状，期望为中药制剂研究提供新思路。

1 中药制剂优化和质量控制的现状

中药制剂优化包括中药处方组成和制剂生产工艺等优化，而质量控制则是保证中药制剂稳定安全有效的关键。现行的中药制剂研究方式采用西药研究模式，在明确的分子结构的基础之上，进行药理作用和临床研究，企图最终推向临床应用；质量控制多采用有效成分或单纯的指纹图谱对产品进行标化。如傅剑等[1]对银翘口服液进行制备工艺研究，在生产工艺研究中，以挥发油的提取量和水提液中绿原酸含量作为指标，分别对挥发油提取和水提工艺进行优化，最终得到了银翘口服液的最佳制备工艺；质量控制研究中，采用薄层色谱的方法进行定性鉴别，以金银花绿原酸作为指标成分控制有效成分。另外，中药指纹图谱在中药质量评价系统中应用非常广泛，如李萍等对贝母、冬虫夏草、黄芪、四季青、金银花等中药及其相关复方的化学成分进行了研究，采用有效成分群的化学指纹图谱和多个指标成分定量进行质量控制[2]。这些研究尽管在一定程度上能够阐释中药的部分药效物质基础和作用机制, 然而由于中药具有多成分、多靶点协同整体作用的特点，上述研究中使用的有效成分或指纹图谱与生物效应(安全性、有效性)间的解释不够，很难真正阐释中药的科学内涵，难以体现中医药的整体观念；质量标准的检测成分不一定为发挥作用的有效成分，无法实现质量控制，难以有效地指导和服务于制剂生产和临床合理用药，我们迫切需要发展一种适合中药作用特点的研究和质控方法体系。

2 基于临床疗效的中药制剂优化研究

实践证明，以成分为导向的中药制剂研究存在诸多弊端，至少是违反中医药的整体观念和辩证论治原则的。随着谱效学、代谢组学、血清药理学和网络药理学等基于药效的中药研究方法的提出，中药制剂基础研究取得了较大的发展和成果，也为临床疗效导向的中药制剂优化提供了先进的方法。

谱效关系研究通过建立谱效关系，阐明中药的药效物质，可以发现和跟踪药效物质，指导制备工艺的优化，保证中药的临床疗效[3]。王凤云等[4]分别以HPLC 指纹图谱主成分保留率和急性肝损伤药效模型为指标，评价绵茵陈提取液的大孔吸附树脂精制工艺的合理性。结果发现以指纹图谱和药效学实验相结合的方法，可以用于评价绵茵陈提取液大孔吸附树脂的精制工艺。另外，组效学研究借鉴中药方剂配伍和组分配伍的理论方法，能够优化筛选多种中药组分配伍，是一种具有发展潜力的中药制剂优化方法[5～6]。刘丹等将银杏内酯组分中4个成分进行配伍，结合体内外药效实验，初步确定了银杏内酯优化组分结构[7]，用于指导银杏提取制剂的优化。中药网络药理学的研究可以确定有效成分和药效的相互关联，有利于药效导向下的处方工艺研究[8]。刘庆山[9]开展了基于网络药理学筛选中药活性成分的研究，阐释了高通量技术与网络药理学在中药活性成分筛选中的应用，以期解决中药活性成分筛选的技术瓶颈。而运用代谢组学技术分析、揭示中药及中药药对配伍的有效性，已经成为研究中药组方规律的一个新手段，为处方拆分和结构优化提供依据[10～11]。Wang等[12]运用HPLC/DAD/ ESI-MS考察了丹参沉香药对血瘀气滞模型大鼠血浆代谢组学的影响，通过PCA分析，作者发现血瘀气滞与人体内源性物质4-甲基苯甲酰胺有关。学者认为血清药理学方法能很好地反映中药的药效，可以用于体外药理学实验中有效药物、制剂工艺的初步筛选，为新药研制提供有意义的信息[13～14]。

谱效学、代谢组学、血清药理学和网络药理学等研究方法符合中药研究的整体性，可以直接或间接研究中药制剂的药效基础物质，同时能反应中药制剂的临床疗效；以研究所得的评价指标，对中药制剂进行优化和质量控制，纠正传统方法偏离药效的弊端，是一种可行的研究思路。但必须强调的是，所采用的药效指标应当是可以反应临床疗效的，与临床疗效具有密切相关性的，中药制剂优化的最终结果还是应当以早期临床的结果作为评价标准,并最终通过大样本量的Ⅲ期临床试验确证，以早期临床研究指导中药制剂过程中的处方和工艺的优化，如此才能保证中药制剂的药效和质量，使中药制剂优化回归临床疗效的本源。

3 基于全程质控的中药制剂优化研究

中药制剂质量与中药材产地、炮制和制备等生产过程密切相关；如果只对复方中几味中药的个别成分或指纹图进行定性、定量分析，或仅对生产中某一个单元进行质量控制，难以保证整个复方的疗效和质量；只有在中医药理论和系统科学理论的指导下，借助中药研究中的新技术新理论，对中药制剂的原材料、炮制和生产等全程进行质量控制，逐步完善中药的质量评价体系，方能达到质量可控的目的[15]。

3.1 对原药材进行质控，建立中药材的质量标准

由于中药制剂具有种类繁多的原药材，原药材的生长环境、种植和加工对其影响至关重要。Tlannlam等[16]利用GC-TOF MS技术结合PCA分析不同生长环境对日本当归质量的影响，发现质量差的当归(采自寒冷地区)果糖和葡萄糖的含量远高于中、高质量的当归，表明温暖的气候有利于当归品质的提高。因此，应当在制剂研发和生产之初，即对药材生产从种质、环境、栽培方式、施肥、田间管理、采收加工、储存运输等方面进行规范和控制，对能引起中药材品质变化的各种因素进行考察，以确定影响程度，从中优化出最佳的药材种质、地区、土壤条件、栽培工艺、肥水管理、采收时间、加工方法、繁殖方式等，并将其纳入原药材的质量标准中，从而生产出质量均一、高效、可控的优质药材。

3.2 制定炮制规范

毋庸置疑，炮制是中药制剂增效减毒的重要方法。《中国药典》记录的炮制标准很少，大部分药材的炮制过程并没有特定的标准，而仅仅是依据炮制人员的工作经验，有些炮制方法在理论或实践中不甚合理。如延胡索在醋炙时，标准中单纯记载照醋制法炒干，炒干则与火力大小有密切关系，如果用文火，炒的时间较长，表面色泽的改变较小，武火炒，表面易出现焦斑，内面又难以炒干，因此不具可操作性。由此可见，中药炮制的质量标准亟待制定，使得中药制剂的炮制工艺更具操作性和规范性[17]。

3.3 严格控制制备环节

中药制剂工艺过程包含热、水、醇及酸碱等理化因素和时间因素等，在制剂工艺过程中，常发生一系列的物理化学变化，导致中药的药性发生改变。在制备过程中，投料应该严格按照制剂处方工艺进行，认真监督和复检，以便控制好投料质量[18]。

3.4 完善现行中药制剂质量标准的药效关联性和全程质控

如前所述，现行的中药制剂质量标准以成分为导向，忽略了中药制剂的整体性和临床疗效。笔者认为现行质量标准中，不仅应当适当完善中药材标准和炮制标准等关键部分，还应当增加中药制剂疗效和安全性的生物评价指标[19]。2015版《中国药典》也特别注重中药质控模式的生物评价手段的应用，并在编写大纲中明确指出：中药的质量标准要逐步由单一指标成分定性、定量测定，向活性有效成分及生物测定的综合检测过渡。并且还专门制定了《中药质量生物测定指导原则》(试行)，代表了今后我国中药质量标准研究与制定的新的发展方向。不仅如此，中药质量标准应当引入全程质控的理念，建立从种植到制剂成型的全程质量标准，保证中药制剂全过程的质量安全。

3.5 全程质控借助新技术新理论

中药制剂的全程质量控制，既不能脱离中医药理论对中药的指导作用，也要考虑以现代科学的技术和方法加强质量标准的可控性。目前开展的谱效学和代谢组学研究不仅使中药成分或指纹图与药效关联起来，也为全程质控控制提供了可行的方法和途径。

近年来，基于代谢组学技术的“代谢物指纹图谱(Metabolite fingerprinting)”符合全程质控的要求，其整体性特点正好与中医药治疗疾病的观点相吻合；并且能够对环境、炮制和生物刺激进行系统监测，找出活性成分的代谢变化规律和其影响因素(环境、采收加工、炮制等)对成分代谢的调控机制[20]。Keiko等[21]通过对当归芍药散进行代谢组学分析，可以为它的复方制剂的质量控制提供补充。另外，谱效学研究的整体性和模糊性与中药质控整体性的要求相符，而且纠正了单纯色谱图与药效的脱节的问题，因此更具有科学性和全面性，更加符合全程质控的理念[22]。卢氏等[23]对鱼腥草注射液进行谱效分析,以药效相关色谱峰对鱼腥草注射液进行质量控制，能够反映其药效，证明是其质量控制的一种可行方法。

综上所述，安全有效和质量可控是药品研发和生产的基本要求，现阶段的中药有效成分、指纹图谱与药效之间的相关性仍然是模糊的，甚至是不确切，人们无法从单一物质或单纯指纹图谱中解析整个复方制剂的药效作用。中药有效成分或指纹图谱虽然在实现中药制剂优化的均一性或质量控制的化学物质整体性控制方面具有一定优点，但存在很大的局限性。本文总结了目前基于化学特性的中药制剂优化体系，并归纳收集了基于临床疗效和全程质控的中药制剂研究方法和理论，阐释了谱效学、代谢组学、血清药理学和网络药理学等新技术在制剂优化和全程质控中的发展。笔者认为中药制剂优化研究应当以临床为导向，中药制剂优化的最终评价应当以早期临床的临床疗效为指标，保证其有效性和安全性。同时，中药制剂优化应当引入全程质控的思路。建立基于药效和全程质控的中药制剂研究体系，是推进中药制剂发展的有效和可行的方法，期望为中医药复方制剂的现代化和国际化提供思路和依据。

[1] 傅剑. 中药制剂复方银翘口服液制备工艺研究[D]. 山东农业大学, 2015.

[2] 李萍, 齐炼文, 闻晓东等. 中药效应物质基础和质量控制研究的思路与方法[J]. 中国天然药物, 2007, 5(1): 1.

[3] 秦昆明, 郑礼娟, 沈保家, 等. 谱效关系在中药研究中的应用及相关思考[J]. 中国中药杂志, 2013, 38(1): 26.

[4] 王凤云, 陈玉兴, 周瑞玲, 等. 谱效结合方法对绵茵陈大孔吸附树脂精制工艺的评价[J]. 中药新药与临床药理, 2009,20(2): 166.

[5] 吴赛伟. 柴胡白芍药对的物质基础和组效学初步研究[D].浙江大学药学院, 2010.

[6] 严红梅, 陈小云, 张振海, 等. 基于中药组分和quot;组分结构quot;理论的中药研究模式的探讨[J]. 中草药, 2015, 46(8): 1103.

[7] 刘 丹, 贾晓斌, 萧 伟, 等. 银杏内酯组分结构优化实验研究[J]. 中国中药杂志, 2013, 38(12): 1856.

[8] 王君明, 苗明三, 屈凌波等. 网络药理学在中药研究中应用现状及建议[J]. 时珍国医国药, 2013, 24(9): 2245.

[9] 刘庆山, 张梓倩, 方 亮, 等. 高通量技术与网络药理学在中药活性成分筛选中的应用[J]. 中国中药杂志, 2012, 37(2): 134.

[10] 吴昱铮, 王广基, 郝海平, 等. 中药代谢组学研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2014, 45(2):129.

[11] 毛厌草, 单进军, 吴 皓, 等. 代谢组学在中药及其复方领域中的研究进展[J]. 南京中医药大学学报, 2014, 30(2): 197.

[12] Wang sx, Luo K, Liang J. Metabolomics study on the synergistic interaction between Salviamiltiorrhiza and Lignum dalbergiae odoriferae used as Jun-shi herbs in a smiltiorrhiza recipe[J]. Med chem Res, 2011(20):16．

[13] 邢作英, 王永霞, 曹英杰, 等. 血清药理学研究概要[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2015, 17(1): 219.

[14] 闫怀忠. 血清药理学在中医药研究中的应用[J]. 实用医技杂志, 2003, 10(8): 882.

[15] 张长林. 中药质量控制方法的现状与发展趋势[C]. 中华中医药学会中药分析分会第六届学术交流会论文集. 2013:454.

[16] Tlannlam S, Tarachiwin L, Bamba T, et al. Metabolic profiling of Angelica acutiloba roots utilizing gas chromatographytime-of-night-mass spectrometry for quality assessment based on cultivation area and cultivar via multivariate pattern recognition[J]. J Biosci Bioeng, 2008, 105(6): 655.

[17] 林世俊. 关于中药炮制质量标准之管见[J]. 中国药事, 2003,17(11): 706.

[18] 李啰, 杨香杰, 王勇, 等. 关于中药制剂质量控制的因素与方法的研究[J]. 中国保健营养, 2013, 23(1): 418.

[19] 肖小河, 金 城, 鄢 丹, 等. 中药大质量观及实践[C]. 2009年中国药学大会暨第九届中国药师周论文集. 2009: 1.

[20] 范刚, 周林, 赖先荣, 等. 基于代谢组学技术的中药质量控制研究思路探讨[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2010,12(6): 870.

[21] Iino K, Sugimoto M, Soga T, et al. Profiling of the charged metabolites of traditional herbal medicines using capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry[J].Metabolomics, 2012, 8(1): 99.

[22] 苏薇薇. 中药复杂体系的质控方法-指纹谱效学研究[C].2009年传统医药国际科技大会论文集. 2009: 21.

[23] 卢红梅, 梁逸曾, 钱 频, 等. 鱼腥草注射液质量控制中的谱效学初步探讨[J]. 药学学报, 2005, 40(12): 1147.

Research progress of Chinese herbal preparation based on clinical efficacy and whole quality control

/
PENG Jin-fu1,3,YANG Guo-ping2,3*//(1. Pharmacy Department, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,Hunan;2. Center of Clinical Pharmacology, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,Hunan; 3.Hunan Engineering Research Center for Optimization of Drug Formulation and Early Clinical Evaluation , Changsha 410013, Hunan)

Chinese herbal preparation is a kind of traditional prescription preparation based on theory of traditional Chinese medicine (TCM) system. At present, the clinical efficacy and quality of TCM are commonly standardized and controlled by chemical substances, which lack the relation with clinical effects, and can’t reflect the overall efficacy of TCM.This paper summarizes current situation of standardization and quality control of Chinese herbal preparation based on chemical characteristics, and concludes optimization method and theories based on clinical efficacy and quality control of the entire process.The optimization of Chinese herbal preparation should be oriented by clinical efficacy, and early clinical studies results should be used as the indicators of drug preparation optimization and quality control. The concept of full quality control from the cultivation of medicinal herbs to preparations is introduced. Spectrum pharmacodynamics, metabolomics, serum pharmacology, network pharmacology and other new technologies and method should be applied to establish Chinese medicine research and full quality control system based on clinical efficacy and whole quality control. The paper desires to provide ideas and theoretical foundation for TCM modernization and internationalization.

Traditional Chinese medicines; clinical efficacy; whole quality control; formulation preparation optimization

R 283.6

A

1674-926X(2017)05-017-04

湖 南省科技计划项目（立项编号:2015TP2005）；国家自然科学基金青年基金(项目批准号：81603192)

1. 中南大学湘雅三医院药剂科, 湖南 长沙，410013 ；2.中南大学湘雅三医院临床药理中心，湖南 长沙，410013； 3.湖南省药制剂优化与早期临床评价工程技术研究中心, 湖南 长沙，410013

彭 金富（1988-），男，硕士研究生，临床药理学和药代动力学Tel:18874102334 Email:pengjinmylopo@163.com

阳 国平，男，教授，博士研究生导师，从事临床药理学研究10多年，研究方向为新药临床评价和临床药物基因组学。Tel:0731-88618339 Email:ygp9880@163.com

2016-09-20

(责任编辑：何瑶)