马钱子控毒保效的方法及其新剂型的研究

周方，向采芹，李希，2*

【综述进展】

马钱子控毒保效的方法及其新剂型的研究

周方1，向采芹1，李希1，2*

马钱子作为常用中药之一，因其毒性较大，治疗窗窄，半衰期短，使其临床应用的毒副反应较多，限制了马钱子的广泛使用。马钱子中主要含有士的宁和马钱子碱，这不仅是马钱子的有效成分也是其有毒成分。怎样使马钱子的有效成分达到最大程度的利用和最大限度的降低有毒成分，达到“控毒保效”的目的。同时应用新工艺，新剂型在药剂学科领域来弥补马钱子毒性大这一不足。文章在广泛的文献基础上对马钱子的毒作用机制，控毒方法及新剂型的研究进行综述，为后续研究提供依据。

马钱子；毒理机制；控毒；保效；新剂型

马钱子，为马钱科植物马钱（Strychnos nuxvomica L.）的干燥成熟种子。苦，温，有大毒。归肝、脾经。主治功能为通络止痛，散结消肿[1]。有研究表明，马钱子具有良好的镇痛、抗炎效果，对风湿性及类风湿性关节炎，四肢关节扭伤等具有良好的作用。并且马钱子在治疗肿瘤疾病方面有突出的疗效[2]。

1 化学成分及毒作用机制

马钱子主要有效成分为生物碱类，其中又以士的宁含量居首，占1.2%～2.2%，其次为马钱子碱占0.8%，此外还含少量的番木鳖次碱、马钱子新碱、伪番木鳖碱、伪马钱子碱等[3]。马钱子中士的宁和马钱子碱为毒性物质，治疗量的士的宁和马钱子碱能增强大脑皮层的兴奋与抑制过程。中毒量则破坏反射活动的正常过程，严重者可因呼吸肌强直性收缩而引起窒息[4]。人误服士的宁后可表现为瞳孔放大，呼吸急促，昏迷抽搐等症状，其中毒剂量为2 mg，致死量为30～100 mg[5～6]。

2 控毒保效方法

控制马钱子的毒性是为了更好的将其应用于临床中，例如组方配伍，及中药制剂的研发。含毒性的药物稍微使用不当，将会引起严重的毒性反应，故在其应用之前要经过合理的减毒[7]。

2.1 炮制

马钱子炮制方法有数十种，前人有土炒、油炸、砂烫、甘草炙、火灰拌炒、石灰水烫、豆腐制、牛奶煮制、童尿浸炒、绿豆水煮、米泔水煮、姜水煮、醋制、麻黄炙[8]、炙炭存性等方法。但因操作工序繁杂，炮制质量不可靠，质量标准不明确等因素，现在大多已经不采用[9]，2015版药典规定用砂烫法来制马钱子降低其毒性。近年来，许多学者对马钱子的传统炮制方法进行了改进和创新[10]。

2.1.1 爆压法 丁建江等[11]利用爆米花机加热炮制与砂烫法炮制马钱子比较，爆压法中马钱子士的宁含量低于砂烫法，提高了马钱子炮制品临床用药安全性和疗效。

2.1.2 大米砂烫法 将大米作为参照对象，利用大米颜色的变化来判断火候，当砂粒炒到滑利时，投入四五粒大米，用砂掩埋，大米颜色变为黄褐色时，投入马钱子，通过马钱子在炒制过程中发出的爆破声来判断炮制的程度，此方法增强了马钱子在炮制过程中的可控性[12～13]。除此之外还有烘烤法，微波法等，同样都起到了对马钱子减毒的作用[14]。

2.2 配伍

2.2.1 白芍 刘烨在研究马钱子配伍白芍中[15]实验中，马钱子中士的宁碱与马钱子碱的质量分数与马钱子单煎剂单独提取时的质量分数相比，均有显著下降,其中马钱子配伍白芍1比2时，煎剂中士的宁和马钱子碱分别下降至16.18%和18.7%，马钱子配伍白芍1比6时，煎剂中士的宁下降和马钱子碱分别下降至30.17%和19.88%。

2.2.2 赤芍 李小利[16]研究表明马钱子赤芍配伍后毒性明显低于单味马钱子, 抗炎作用优于单味马钱子，镇痛作用与单味马钱子基本相当。

2.2.3 地龙 马钱子散收录于中国药典一部（2015版），其中马钱子与地龙相配伍。李玉萍[17]研究马钱子散水煎剂中LD50值大于单纯制马钱子，证明马钱子配伍地龙后能够减毒作用；且马钱子散抗炎与镇痛作用均强于单纯制马钱子。

2.2.4 苏木，白术 梁晓东[18]通过观察马钱子和苏木、马钱子和白术不同配比在毒性、镇痛、抗炎、免疫机理等方面的变化，初步提出“甘苦配伍、辛苦配伍和寒温配伍”为马钱子气味配伍减毒增效的基本模式。

2.2.5甘草，肉桂，洋金花 通过闫静等[19]和闫雪生等[20]分别对马钱子配伍甘草和肉桂后士的宁和马钱子碱的研究，其含量均有不同程度的减少。洋金花与马钱子配伍的小鼠急毒实验表明，两味药有一定拮抗作用,，洋金花可降低马钱子的毒副作用[21]。

2.3 固态发酵

陈龙[22]选择了6 种真菌菌种，裂褶菌、竹黄、单色云芝、鸡油菌、白僵菌和蝉花，在适宜生存的条件下对马钱子进行固态发酵，表明，马钱子通过6 种真菌发酵后毒性降低，且它保持了其原有的镇痛，抗炎等药理作用。刘亮镜[23]利用药用朱红栓菌发酵马钱子，使其毒性下降而镇痛和抗炎作用也不受影响。证明了固态发酵对马钱子减毒保效有可行性。

2.4 总生物碱优化

士的宁[24]已被证明抗炎镇痛效果较弱且毒性较强，把士的宁除去将有利于马钱子的减毒增效。李俊等[25]利用马钱子碱与士的宁在50%乙醇中溶解度相差悬殊的原理，除去马钱子总生物碱中大部分士的宁，得到马钱子优化总生物碱。利用抗炎和镇痛为指标测定优化总生物碱能否增效或保效，利用二甲苯致小鼠耳肿胀法，结果表明优化总生物碱经皮给药后对小鼠耳肿胀抑制作用显著增强，再利用醋酸扭体法给小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液，观察得到优化总生物碱镇痛效果明显[26]。王冬月[27]用Q-TOF-MS技术比较鉴定了马钱子总生物碱减毒前后的主要生物碱类成分。结果以20%乙醇为溶剂制备的马钱子优化总生物碱效果最好，同时不影响其他19种生物碱类含有量。小鼠口服急毒实验表明，马钱子优化总生物碱与马钱子总生物碱的LD50分别为31.08 mg/kg、10.92 mg/kg。优化后的马钱子总生物碱中士的宁由38.49%变为14%。上述实验表明马钱子优化总生物碱可实现减毒增效。

2.5 其他方法

袁红宇[28]用药动学对比研究马钱子超细粉和普通粉，结果表明马钱子超细粉可加速其在组织器官中达到需要的有效浓度，从而降低有效剂量, 而且超细粉在体内消除加快, 能够避免药物在体内组织中的蓄积，从而提高了用药的安全性。

经查文献也可对马钱子进行脱毒实验，选用具有还原能力的醛、酮、醇试剂，对马钱子进行脱毒反应，动物试验表明，醇类试剂脱毒效果最为明显[29]。

3 含马钱子的新剂型

传统的含马钱子制剂主要为片剂，散剂，丸剂，胶囊剂，贴膏剂等，且马钱子均已打粉入药，其中大部分质量控制还存在缺失，研究马钱子制剂新工艺新剂型及其质量标准具有重大意义[30]。

3.1 涂膜剂

任佳佳[31]制备了马黄涂膜剂，首先应用正交试验法筛选出了马钱子碱和士的宁的提取工艺参数，再优选出PVA-124作为成膜材料，选取离体鼠皮采用改良式Franz扩散池进行透皮吸收研究，最后应用药效学试验进行安全性评价，对小鼠进行抗炎镇痛试验;选用完整皮肤小鼠和破损皮肤小鼠进行急性毒性实验和皮肤刺激性实验，结果表明抗炎镇痛效果显著。完整皮肤组和破损皮肤组小鼠均无死亡、皮肤异常、出血等现象。涂膜剂不仅制备工艺简便且能迅速经皮吸收入血。

3.2 微乳

宋金春[32]等用Zetapats多功能电位/粒度分析仪测定马钱子碱微乳的粒度及其分布，结果显示马钱子碱微乳促进了马钱子碱的透皮吸收，开发了含马钱子制剂透皮吸收的新途径。但此方法未能给出确切的安全性评价，还有待进一步研究。

3.3 脂质体

脂质体是一种用新型药物载体，药物被包封后具有缓释，靶向，低毒等优点。研究表明[33]马钱子碱脂质体与马钱子碱相比可显著降低对肝肾的毒性，在实际应用中马钱子碱脂质体可替换马钱子碱，能够起到良好的减毒增效作用。

3.4 纳米微粒

同样具有缓释性好，靶向性强等特点的马钱子碱免疫纳米微粒[34]，克服马钱子碱的毒副作用及体内分布广，半衰期短的缺点，延长了马钱子的疗效。

3.5 凝胶

刘永新[35]等研究表明复方马钱子凝胶在给药后可以通过对机体的IL-6值进行抑制，从而达到镇痛的作用，且实验中大鼠无不良反应，马钱子凝胶制剂可作为临床镇痛治疗的一种常用药物。

3.6 囊泡

囊泡是由非离子形式的两亲性物质和胆固醇在亲水介质中自组装形成的具有闭合双分子层膜结构的封闭体系。胡杰[33]等以马钱子碱和士的宁作为含量测定指标成分，建立马钱子总碱囊泡包封率的测定方法，测得平均包封率 86. 9% 。但其安全性，仍需要进一步深入的研究。

4 讨论

中药的毒性又被称为药物的偏性，往往毒性中药又有非常好的临床疗效，要尽可能的做到多开发，多利用，因此研究有毒中药的毒性机制和控毒方法尤为的重要。马钱子虽是一味有毒中药，但临床疗效确切，在治疗疾病方面有突出的贡献，古今研究者都在为确保其疗效但又要保证其用药安全做着大量的实验[34～36]，文中综述优选到可使马钱子减毒增效的方法主要为炮制，配伍，固态发酵，总生物碱优化，超微粉，脂质体制备，脱毒实验，碱免疫纳米微粒，新工艺新剂型的应用等，为临床安全用药提供了科学的依据。综述发现采用经皮给药途径可以有效地控制马钱子碱的经皮吸收速率，显著降低毒性，同时延长药效，使其更好地适用于临床[27]。也为制备中药贴膏剂，喷雾剂等剂型提供依据。含毒性中药制剂的研发，将其剂型实现现代化，质量控制标准化，将对治疗更多疾病有重大意义，也对毒性中药的利用提供新思路。

[1] 国家药典委员会.中国药典2015年版[S].一部.北京:中国中医药出版社,2015.

[2] 黄越燕,周吉芳,徐佳颖. 有毒中药抗肿瘤作用的研究进展[J]. 山东医药,2017,57(02):108-112.

[3] 贾旋旋,李文,李俊松,蔡宝昌. 马钱子的毒性研究进展[J]. 中国中药杂志,2009,34(18):2396-2399.

[4] 吴小娟,马凤森,郑高利等. 马钱子吲哚类生物碱毒性研究进展[J]. 中药药理与临床,2016,32(06):231-235.

[5] 林明侠,张浩,徐涛.马钱子的毒理学研究[J].中国医药信息,2002,19(1):25-26.

[6] 周芳,王非,李智杰. 疑似马钱子中毒2例临床病案报道[J]. 世界中西医结合杂志,2016,(11):1595-1598.

[7] 王琦玮,刘良,黄光照.马钱子的毒理学研究进展[J].法医学杂志，2004,20 (3):183-184.

[8] 陈晓亮,归筱铭.麻黄炙马钱子炮制品质量初探[J].福建中医学院学报,1995,5(2):26-28.

[9] 杨世雷,杨扬. 毒性中药马钱子的减毒方法探讨[J]. 中医临床研究,2017,9(01):43-44.

[10] 马维波.马钱子的炮制、毒理及合理应用浅述[J].中国中医药现代远程教育,2011,9(12):57-58.

[11] 丁建江,丁宗华,赵家胜,等.爆压法代替砂烫法制马钱子的研究[J].湖北中医药杂志,2001,23(4):50.

[12] 马艳平.砂烫马钱子的炮制方法改进[J].中国中药杂志,2002,9(27):9.

[13] 汤淮波,吴萍,胡海,等.改良砂烫法炮制马钱子的实验研究[J].中南药学,2010,6(8):6.

[14] 王伟. 马钱子的炮制质量研究[J]. 内蒙古中医药,2017,89(03):98-99.

[15] 刘烨.马钱子配伍白芍减毒增效作用的研究[D].

[16] 李晓丽,宋振华,秦林.马钱子配伍赤芍前后毒性及镇痛抗炎作用的实验研究[J].中国中西医结合杂志,1998,18:286-289.

[17] 李玉萍,冯翰,李秋红,等.马钱子散的配伍减毒增效实验研究[J].辽宁中医杂志,2008,35(10):1554-1555.

[18] 梁晓东.马钱子配伍苏木和配伍白术减毒增效机理探析[J].时珍国医国药,2015,26(8):1973-1974.

[19] 闫静,朱海光,刘志强,等.马钱子与甘草配伍前后生物碱成分的变化规律[J].分析化学研究简报,2007,36(8):1218-1220.

[20] 闫雪生,朱建伟,江波,等.马钱子与肉桂配伍前后士的宁和马钱子碱的分[J].中国实验方剂学杂志,2010,16(6):77.

[21] 朱龙涛,龚千锋,易炳学,等.马钱子的炮制和化学成分、药理毒理研究进展[J].江西中医学院学报,2012,24(3):98.

[22] 陈龙,施铮,曹亮,等.6 种真菌发酵对马钱子降毒保效作用的初步研究[J].食品与生物技术学报,2010,29(3):476.

[23] 刘亮镜,曹亮,蒋亚平,等.马钱子经朱红栓菌发酵前后毒性及镇痛、抗炎作用的实验研究[J].南京中医药大学学报,2009,25(3):205.

[24] 刘君,张会宗. 马钱子减毒增效方法[J]. 实用中医内科杂志,2015,(06):159.

[25] 李俊,严道南.马钱子优化总生物碱的制备与评价[J].中国医药导报，2012,9(36):35.

[26] 高颖.优化马钱子总生物碱的制备及药效学研究[D].

[27] 王冬月,陈军,董洁等. 马钱子减毒总生物碱的制备及毒性[J]. 中成药,2015,37(01):168.

[28] 袁红宇,郭立玮,薛焰,等.超细粉体技术对马钱子中士的宁在体内分布的影响[J].南京中医药大学学报(自然科学版),2001,18(1):27.

[29] 李昕跃,张丽然,徐海燕,等.马钱子脱毒的试验研究[J].大连大学学报,2002,23(6):9.

[30] 刘若轩,李丽明,郭洁文,李阿荣. 含毒性中药马钱子中成药的剂型与工艺分析[J]. 今日药学,2014,24(12):848.

[31] 任佳佳. 马黄涂膜剂的制备及透皮吸收研究[D].山东中医药大学,2016.

[32] 宋金春,王玉广. 马钱子碱微乳的制备及其体外透皮吸收的研究[J]. 中国药学杂志,2006,41(12):928.

[33] 饶光立,李桂兰, 陈建平,等.花仙子胶囊有关的急性毒性试验研究[J].中药新药与临床药理,2000,11(1):23.

[34] 秦建民,杨林,撒忠秋,等.马钱子碱免疫纳米微粒的研制及药代动力学特点[J].中国组织工程研究,2012,16(29):5331.

[35] 刘永新. 复方马钱子凝胶镇痛及对IL-6影响作用分析[J].光明中医,2012,27(07):1318.

[36] 胡杰,吴珍珍,胡克菲,张卫华,张保献. 马钱子总碱囊泡的制备与评价[J]. 中国中药杂志,2011,36(14):1955.

[34] 蒋以号,李静，龚千锋.马钱子及其不同炮制品水煎出物中士的宁和马钱子碱的含量测定[J].中国中医药信息杂志,2008,15(4):47.

[35] 陈军,李磊,祁艳,等.羟丙基-β-环糊精对马钱子碱贴膏剂药剂学性质的影响[J].Chinese Traditional and Herbal Drugs,2012,43(11):2168.

[36] 娄玉霞. 反相高效液相色谱法测定桂枝马钱片中士的宁和马钱子碱的含量[J]. 风湿病与关节炎,2016,5(12):42.

Study on the methods of controlling toxicity and guaranteeing effects of Maqianzi and the new dosage forms

/ZHOU Fang1, XIANG Cai-qin1, LI Xi1,2//(1.School of Pharmacy , Chengdu university of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137,Sichuan;2. Institute of TCM, Sichuan Academy of Traditional Chinese Medicine sciences , Chengdu 610031, Sichuan)

Maqianzi is one of the commonly used traditional Chinese medicine. Because of the great toxicity, narrow therapeutic dosage and short half-life, there are many adverse reactions in clinical practice which limit the wide use of Maqianzi.Maqianzi mainly contains strychnine and brucine which are both the active components and toxic components. How to fully play the effective role of Maqianzi without toxicity to achieve the goal of “controlling toxicity and guaranteeing effects of Maqianzi”has always been the study hot spot for the scholars. At the same time, new technology and new dosage forms in pharmaceutical fields are applied to control the high toxicity of Maqianzi. Based on the extensive literature of Maqianzi, the paper summarizes the poison mechanism, methods controlling the toxicity and the research of new dosage forms to provide the basis for further research.

Maqianzi; toxicity mechanism; control the toxicity; guarantee effects; new dosage forms

R 283.3

A

1674-926X(2017)05-015-03

1成都中医药大学，四川 成都 611137 2四川省中医药科学院中医研究所 四川 成都 610031

周方，女(汉1993-)在读硕士研究生，从事中药新制剂、新技术、新工艺的研究Tel:18291097486 Email:969708702@qq.com.

*李希，女(汉1969-)，硕士，教授，从事中药新制剂、新技术、新工艺的研究工作Tel:13608170046 Email:1836820767@qq.com

2017-4-10

(责任编辑：傅舒)