酒精相关性痴呆和认知障碍研究进展

张海红，刘永飞

（江西卫生职业学院，南昌市330052）

·综述·

酒精相关性痴呆和认知障碍研究进展

张海红★，刘永飞

（江西卫生职业学院，南昌市330052）

近年来，过量饮酒相关的痴呆受到广泛关注，过量及长期饮酒可能导致大脑结构和功能永久性损害。酒精相关性痴呆的认知表现包括大脑皮层和皮层下病理，最常见的认知障碍表现在视空间功能以及记忆和执行能力上。关于长期饮酒相关性痴呆综合症的特点或其与韦尼克-科萨科夫综合征之间的关系还没有达成共识。酒精相关性痴呆患者大部分为男性，往往与社会隔绝，缺乏社会支持有关。坚持戒酒可使该类患者的脑结构和功能得到部分恢复。

酒精相关性痴呆；韦尼克脑病；科萨科夫综合征；认知障碍

酒精滥用是世界公认的社会危害，长期过度饮酒或酗酒将导致酒精依赖及急、慢性酒精中毒，可能引起大脑结构和功能永久损害[1]。其中，痴呆是一种无意识障碍的获得性进行性认知功能障碍综合征,可表现出不同程度的记忆、语言、视空间功能障碍、人格异常及认知能力降低，且影响其社会、生活、职业功能。尽管如此，长期饮酒相关的痴呆综合症的特点或其与韦尼克-科萨科夫综合征（Wernicke-Korsakoff syndrome，WKS）之间的关系还没有达成共识。近年来，随着人口数量剧增，人口老龄化以及人们对健康的重视，研究人员对酒精相关的问题越来越重视。目前，酒精相关性痴呆（alcohol-related dementia，ARD）或认知障碍的发病原因、饮酒量和饮酒时间与ARD的关系、影响ARD评估的因素、以及不同国家描述ARD使用的术语等方面仍存在争议，考虑到关于ARD的这些争议，我们尝试针对ARD的疾病分类和患病率、病理生理学、神经心理学和临床思考等方面的研究进展进行综述。

1 酒精相关性痴呆的疾病分类和患病率

1.1 疾病分类学研究

国际疾病分类ICD-10和精神障碍诊断及统计手册DSM-5对于ARD的描述并不相同。根据ICD-10，“酒精所致遗忘综合征”表现为近期和远期记忆障碍，但保留瞬间记忆。科萨科夫综合征归为“迟发性精神障碍”，由精神活性物质诱发，表现为认知和人格的改变。

DSM-5中“酒精引起的持久性痴呆”具有饮酒相关的神经认知障碍的特征，将其他原因引起的痴呆排除在外。在DSM-5中，WKS归类为“酒精引起的持久性记忆障碍”，以记忆障碍为主要诊断特征。尽管酒精引起的持久性痴呆和酒精所致遗忘综合征这些术语仍在使用，但许多临床医生更喜欢使用“轻度认知功能障碍”，因为它能更恰当地体现异质性特征、避开与“痴呆”和“酒精”相关的特征，并且可以将ARD与其他退行性疾病区分开。

Oslin等试图通过规范饮酒标准来提高ARD诊断的有效性和可靠性。他们认为，ARD的诊断需要同时考虑饮酒时间、饮酒严重程度和最小戒酒时间。至今，只有少数研究采用了这些标准，要确立下来还需要进行继续研究[11]。目前，ARD的诊断标准主要由临床判断来指导，只有极少数科学有效的指导原则可供参考。

1.2 流行病学研究

由于缺乏确定的诊断标准，文献对ARD患病率的评价也不相同。Ritchie等综述研究表明痴呆患者滥用酒精的比例较高（9%-22%），而酗酒人群痴呆的患病率达10%-24%[12]。目前，大部分痴呆病例都归因于阿尔茨海默病、血管因素、路易体痴呆。酒精相关性痴呆很大程度上被忽略或被认为是一个共病因子[13]。大量研究发现饮酒量与饮酒引起的认知障碍之间呈现J型或U型关系。轻、中度饮酒患痴呆的风险更低而重度饮酒患痴呆的风险更高[14，15]。

ARD患病率的数据主要来自年轻人和中年人。在一项英国流行病学研究中发现约10%的ARD患者低于65岁。 澳大利亚的一项入院分析中，痴呆患者中有1.4%为ARD患者，而22%的痴呆患者患病年龄低于65岁[16]。因此，我们可以预测，假如继续长期饮酒，未来ARD的患病率将会更高。

ARD患者通常为男性、身心共病，很大一部分患者为未婚、缺乏家庭或朋友的关心，与社会脱离是影响ARD的诊断和治疗效果的重要因素。

在发达国家，大部分WKS患者与滥用酒精有关。事后调查研究认为，一般人群WKS患病率达1%-2%，酒精滥用人群患病率为10%[7]。不同国家统计的数据不同。荷兰患病率为十万分之四十八，而1995年苏格兰患病率估计为十万分之八[17]。医院住院患者的一项研究发现KS和WE的发病率分别为0.05%和0.03%[16]。为确定总体患病率，我们需要通过使用标准化诊断标准做进一步的流行病学研究，提高识别潜在WKS神经病理的准确性。

2 酒精相关性痴呆的病理生理学

解剖学显示，78%的酒精中毒患者存在一定程度的大脑病理改变[2]。神经影像和神经病理学显示，前额叶皮层、下丘脑和小脑出现白质（在前额叶皮质、小脑、胼胝体中最突出）显著减少和神经元缺失[3]。酒精中毒患者大脑额叶容易受到损害，常见的报道包括大脑萎缩、糖代谢改变以及神经元密度的显著降低。Harper[1]等认为滥用酒精的大脑病理有两种：一种是永久性病变，另一种是暂时性病理改变。尽管这些发现能反映长期饮酒引起的大脑一般结构改变，但是临床上ARD应具有的特征性病变和潜在的神经病理过程还处在争议中。目前，主要有两种假说，一种是神经毒性假说，另一种是维生素B1缺乏假说。

神经毒性假说认为长期饮酒能引起谷氨酸盐兴奋性中毒、氧化应激、破坏神经形成而导致神经元缺失[4]。反复酗酒和戒酒期由谷氨酸诱导的兴奋性中毒促进神经损伤，这种兴奋性中毒是通过上调N-甲基-D-天冬氨酸盐受体介导的，导致细胞内介导氧化应激的钙离子增加，同时引起M胆碱受体减少。神经毒性假说主要来自动物研究。动物研究发现，剂量相关的酒精诱发的大脑结构损伤（海马、下丘脑和小脑损伤），与患者出现记忆和学习障碍是相一致的[5]。在基底前脑中，与注意力、学习和记忆相关的胆碱能神经递质传递也受到长期饮酒的影响。影像学研究证明，在没有任何营养缺陷、肝功能障碍及脑损伤的患者中，发现了胼胝体、脑桥和小脑的结构异常[6]。戒酒能使活动能力和认知能力提高，并且能改善白质萎缩的状况，而重新饮酒，将再次使大脑功能受到破坏[6]。然而，这些变化与神经毒性的关系还有待进一步确立[1]。

维生素B1缺乏假说认为，维生素B1缺乏是ARD形成的主要因素。它认为酒精相关性认知障碍患者维生素B1缺乏的风险特别高，这不仅仅是因为缺乏膳食营养，而是因为酒精直接干扰维生素B1的代谢[7]。韦尼克脑病（Wernicke’s encephalopathy，WE）和科萨科夫综合征（Korsakoff syndrome，KS）是维生素B1缺乏假说的主要基础，维生素B1缺乏能导致韦尼克脑病。韦尼克脑病是一种急性神经障碍，临床表现出眼球运动障碍、小脑功能障碍和精神错乱三联征，病理学上定义为室旁和导水管周围灰质神经元缺失和出血性病变。韦尼克脑病很可能是KS和ARD主要的潜在病理。

长期的韦尼克脑病会引起严重记忆障碍综合征，即科萨科夫综合征。科萨科夫综合征与韦尼克脑病病理相似，并且常常在韦尼克脑病之后出现，因此，常被称为韦尼克-科萨科夫综合征（WKS）。WKS患者与没有WKS的嗜酒患者相比，具有相似但更严重的病变，表现为区域脑容量不足（乳头体、丘脑，小脑半球、小脑蚓体）。动物模型显示，酒精神经毒性和维生素B1缺乏导致的神经毒性引起的大脑病理改变相似，这些变化包括额叶脑容量缩小、基底前脑细胞损失和海马乙酰胆碱功能减退[8]。

由于对WKS的描述不同，以及缺乏直接的ARD病理学证据，因此，有研究认为ARD是WKS的变体[9]。也有研究认为，ARD和WKS是具有重叠临床症状但截然不同的两种疾病[10]。

3 酒精相关性痴呆的神经心理学研究结果

目前，关于酒精引起的特定的认知和行为变化只有有限的调查研究。酒精对认知功能具有急性和慢性的影响。直接的酒精中毒会损伤大部分认知能力，超量使用酒精可能会导致呼吸抑制和昏迷，长期饮酒急性戒断会导致震颤、幻觉、激动、痉挛[5]。与其他类型的痴呆不同，ARD无法表明患者出现语言障碍[10]。与阿尔茨海默症相比，ARD在语义任务和非文字记忆方面表现更好。然而，与健康对照组相比，ARD在视空间功能方面表现较差，ARD患者工作记忆和执行功能方面存在不足。最近的一项SPECT研究报道，ARD患者的额叶皮质、基底核和丘脑局部脑血流量减少，表明ARD的临床表现与大脑皮层和皮层下病理有关[18]。

目前，已有大量关于WKS的神经心理学研究。患者通常有记忆障碍，典型的表现有顺行性遗忘和往事记忆受损，而内隐记忆和程序记忆相对影响较小。除记忆之外的其他认知功能也受到影响，比如执行功能障碍、视觉感知困难以及工作记忆障碍。Bowden等认为，把WKS的慢性期称为“类似痴呆的退化”或ARD比“严重的选择性失忆”更恰当[19]。

WKS和ARD早期的认知表现是动态变化的[20]。与其他类型痴呆不同的是，ARD患者戒酒一周，即能恢复许多与重度饮酒相关的障碍，但认知能力的进一步恢复可能需要持续数年[4]。当前的神经影像学证据显示，如果坚持戒酒，酒精相关脑损伤至少有部分结构和功能可以恢复。短期戒酒后执行功能、工作记忆、知觉和运动障碍仍会持续，表明额叶皮质小脑功能受到损害[21]。

酒精相关性认知能力下降的情况和恢复速度受到多种因素的影响，如近期饮酒量、戒酒时间、年龄、性别、教育、营养状况和遗传因素等。研究发现，饮酒期和饮酒量与认知表现的恶化相关，并决定了认知能力恢复的速度和程度[6]。长期饮酒的老年人认知障碍更加严重，即使禁酒，恢复的可能性也更小。女性更容易产生认知障碍，低文化水平与较差的恢复能力有关。有酒精依赖家族史可能更易于产生酒精相关性认知功能障碍[4]。

4 酒精相关性痴呆的临床思考与展望

由于对ARD描述的不同以及缺乏特定的大脑病理学，使得ARD的诊断较困难。ARD和WKS患者的评价和管理需要考虑大量的临床问题，包括确定被调查者的营养和饮酒史，慢性酒精滥用者和疑似WE应立即注维生素B1[22]，同时纠正其他维生素和电解质缺乏，尤其是镁和烟酸。如果在诊断早期（48-72小时）注射足够的维生素B1，可能逆转WE和WKS。未注射足够剂量的维生素B1可能导致高达20%的WE死亡率，或发展为KS和ARD[23]。口服维生素B1因达不到足够的血药浓度而无效[24]，但关于维生素B1最优剂量、给药频率、给药途径、治疗时间还没达成共识。此外，应该持续评估认知功能状态，监测认知功能的变化；研究酒精相关性认知障碍的关键特征有助于区别神经退行性疾病。长期饮酒或重度饮酒者更需要评估和诊断ARD和WKS的可能。戒酒通常能改善认知功能，但需要长达甚至几个月的时间，但认知功能各方面的改善并不一定会同时以及相同程度的出现。例如，戒酒几年后仍可以观察到视觉空间功能缺陷，这可能与右顶叶皮层容积减小有关[25]。彻底戒酒、锻炼和健康的饮食对酒精依赖者很重要。对于有认知障碍的患者，需要来自社会的支持和适当的记忆训练。

研究结果表明，ARD和WKS具有显著的共性。大量的研究试图将ARD和WKS区别开来，然而，目前还没有有效的方法。ARD可能与WKS的潜在病理相关，术语“ARD”在临床上的使用也还处于争议中，如何更好的理解酒精相关性认知障碍还有待进一步的探索。

ARD患者通常由于身体并发症进行入院治疗，因此，我们应该警惕、识别并及时进行处理。ARD和酒精相关的神经认知障碍是一个还未被意识到的问题，为防止它的流行我们应该采取相应的行动。

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Development in the study of alcohol-related dementia and cognitive impairment

ZHANG Hai-hong, LIU Yong-fei
(Jiangxi health vocational college, Nanchang 330052)

Recently, dementia related to excessive alcohol use has

a lot of interest, excessive and prolonged alcohol use may lead to permanent structural and functional damage to the brain. The cognitive feature of alcohol related dementia appears to involve both cortical and subcortical pathology, and defi cits are most frequently observed on tasks of visuospatial function as well as memory and executive tasks. There is little consensus on the characteristics of a dementia syndrome related to sustained alcohol use or its relationship to Wernicke-Korsakoff syndrome.ARD patients are mostly males, socially isolated, and do not have social support. Individuals with alcohol-related disorders may partially recover from both structurally and functionally damage, if abstinence is maintained.

alcohol-related dementia; Wernicke’s encephalopathy; Korsakoff syndrome; cognitive impairment

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.018

张海红（1987.05-），女，汉族，硕士研究生学历，讲师。主要研究方向：药理学。

★通讯作者：张海红，邮箱：476481869@qq.com。

2017-05-08；

2017-05-31）