文拉法辛的不良反应认识进展（上）

于相芬，孙宇新，孙振晓★

（1 山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东省临沂市276005；2山东大学医学院2013级临床医学系，济南市250012）

·合理用药·

文拉法辛的不良反应认识进展（上）

于相芬1，孙宇新2，孙振晓1★

（1 山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东省临沂市276005；2山东大学医学院2013级临床医学系，济南市250012）

文拉法辛；不良反应

文拉法辛是一种5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双回收抑制剂，可应用于抑郁障碍、焦虑障碍、发作性睡病等疾病的治疗[1]。随着其在临床的广泛应用，对其不良反应的认识也不断深化，现对文拉法辛所致过敏反应、过量、眼部、呼吸系统、心血管系统不良反应、外周性水肿及肝脏不良反应做一综述。

1 过敏反应

侯爱玲等报道1例38岁女性抑郁障碍患者应用文拉法辛100mg/d治疗，7天后双上臂出现散在红色斑丘疹，高出皮肤、有痒感，将文拉法辛增加至150mg/d，皮疹加重，躯体、四肢均出现成片红色丘疹，故停用文拉法辛，3天后皮疹消失[2]。，Weiss 等报道文拉法辛致Stevens- Johnson综合征1例[3]。Stevens-Johnson综合征又称重症多形性红斑，是一种严重的免疫性皮肤黏膜病，多发生于对药物或食物过敏者，表现为快速进行性的皮肤斑丘疹和疱疹，而后发展为皮肤黏膜溃疡及脱落。

2 过量

Doroudgar 等对262例过量吞服文拉法辛患儿的临床表现进行分析，发现胃肠道症状14.9%，意识状态改变13.7%，心动过速13.4%。所有患儿平均剂量估计为18.3mg/Kg，那些剂量在64.5mg/Kg以上者则出现中至重度不良反应。4例剂量在1500～7500mg者出现癫痫发作[4]。

Howell 等对235例文拉法辛过量患者的心血管毒性进行了分析，其中男性65例，年龄27-43岁。吞服文拉法辛平均剂量1500mg(919-2800mg)。表现为心动过速94例（40%）、高血压67例（28.51%）和瞳孔散大86例（36.6%）等。其中7例男性（10.77%）和17例女性（10%）患者QTc间期＞450ms；3例患者（4.62%）分别出现室性心动过速、心房颤动、频发性室性早搏及短阵性室性心动过速。心率及QTc间期延长与吞服文拉法辛的剂量呈正相关[5]。Isbister 对369例次文拉法辛过量患者的心血管影响进行分析，吞服文拉法辛剂量中位数为1500mg(剂量75-13500mg),心血管毒性表现为心动过速199例（53.93%）、轻度高血压（收缩压＞140mmHg）149例（40.38%）、严重高血压（收缩压＞180mmHg）12例（3.26%）和低血压（收缩压＜90mmHg）19例（5.15%）。持续心电监测未发现心律失常，仅发现传导阻滞7例（1.90%），其中5例为过量前已经存在传导阻滞。22例（5.97%）患者出现QT间期延长，并与吞服剂量大相关。QRS最大中位数为85ms,大于120ms者24例（6.51%）[6]。

Batista 等报道文拉法辛过量致急性心力衰竭4例，均为女性，年龄35-65岁，患者均有心血管疾病史，文拉法辛吞服剂量3150-13500 mg，其中2例为缓释制剂，文拉法辛峰浓度为2153.3- 9950 ng/ml，3例死亡，1例恢复。2例患者初始心电图显示轻度异常,至少有1次心电图记录QRS波群增宽。3例患者动态心电图显示左室射血分数为15%-18%，2例表现为严重5-羟色胺综合征，伴有横纹肌溶解。2例患者癫痫发作，1例为癫痫持续状态。3例患者需要机械通气。死因为低氧血症、恶性心律失常及心源性休克[7]。

Lin等报道文拉法辛及安非他酮过量致双侧苍白球坏死及心脏毒性1例[8]。Shaw 等报道1例34岁男性抑郁障碍患者吞服文拉法辛后出现横纹肌溶解及肾功能衰竭，尽管积极救治，在入院1天内死亡，尸检发现腺泡区3带肝细胞坏死[9]。Hanekamp 等报道过量吞服文拉法辛致5-羟色胺综合征及横纹肌溶解1例[10]。Peano 等报道过量吞服文拉法辛及拉莫三嗪致癫痫发作、室性心动过速及横纹肌溶解1例[11]。尚有文拉法辛过量致摆动性眼球震颤[12]、眼阵挛-肌阵挛运动失调症[13]、乳酸酸中毒[14,15]、低血糖[16,17]、严重急性心肌病[18]、非ST段抬高心肌梗死[19]、横纹肌溶解[20,21]、急性嗜酸性粒细胞性肺炎[22]、5-羟色胺综合征[23]和迟发性血清肌酸激酶升高[24]的报道。

3 眼部不良反应

Della Mônica 等报道文拉法辛引起眼内压增高1例，且与剂量相关[25]。Botha 等报道1例开角型青光眼患者应用文拉法辛出现眼内压升高[26]。已有2例文拉法辛导致双侧急性闭角型青光眼的报道[27,28]。

4 呼吸系统不良反应

4.1 哮喘样发作

Melien等报道1例54岁男性抑郁障碍患者应用文拉法辛治疗2周后出现夜间干咳及白天呼吸困难逐渐恶化，5周后，检查发现明显的肺阻塞征象，第1秒用力肺活量（FEV1）评估仅为期望值的32%，逐渐减少文拉法辛的量，直至自开始治疗9周后停用，患者的呼吸道不适才改善[29]。

4.2 过敏性肺炎

Borderías Clau 等报道1例61岁的女性抑郁障碍患者，应用文拉法辛150mg/d治疗18个月，抑郁症状恶化，文拉法辛增至225mg/d，3周后患者出现干咳、呼吸困难及乏力，临床及影像学、肺功能、支气管肺泡灌洗及肺活组织检查均提示过敏性肺炎，停用文拉法辛，亦未使用皮质激素及非甾类免疫调节剂，患者临床症状和肺功能缓解，3个月后随访正常[30]。

4.3 急性嗜酸粒细胞肺炎

Tsigkaropoulou 等报道1例80岁女性患者应用文拉法辛后出现发热、肺浸润、外周血嗜酸性粒细胞升高及急性呼吸衰竭，停用文拉法辛及应用低剂量糖皮质激素治疗后症状迅速缓解。该患者既往曾有舍曲林引起急性嗜酸粒细胞肺炎的病史及文拉法辛治疗期间发生急性胰腺炎伴发急性肺损伤的病史[31]。

4.4 间质性肺炎

Turner 等报道1例55岁女性患者近7个月出现进行性呼吸困难和缺氧，而超声心动图检查正常。这些症状的出现与文拉法辛剂量增加有关。多通道计算机断层扫描显示透明毛玻璃样变，肺活检示间质性肺炎，与外源性过敏性肺泡炎表现一致。停用文拉法辛，应用糖皮质激素治疗，其症状改善，胸片示肺浸润征象减轻[32]。Ferreira等报道文拉法辛致间质性肺炎和心肌病1例。系35岁女性患者，应用文拉法辛治疗抑郁症3个月后出现呼吸困难及干咳，患者同时服用.植物制剂积雪草及墨角藻。胸部CT及X光片显示肺实质病变（弥漫性微小病变及透明毛玻璃样变）伴发扩张型心肌病。超声心动图示左心室射血分数(lvef)为21%。进行包括血常规、影像学、免疫学检查、心脏导管插入术及心肌活检，排除其他病因，诊断为文拉法辛所致间质性肺炎和心肌病。该患者服用的中草药制剂可抑制细胞色素P450酶，影响文拉法辛代谢，停用文拉法辛后，症状快速改善，影像学异常及LVEF恢复[33]。

5 心血管系统不良反应

5.1 对血压的影响

Thase对文拉法辛对血压的影响进行Meta分析。纳入3744例重症抑郁症患者，应用文拉法辛、米帕明及安慰剂对照试验，患者进行6周的急性期治疗，一些有效者接受1年维持期治疗。结果发现，在急性治疗期，文拉法辛及米帕明有较小的，但有统计学意义的仰卧位舒张压升高。与米帕明及安慰剂比较，文拉法辛在维持治疗期也有较高的持续性仰卧位舒张压升高，且为剂量依赖性的，在剂量超过300mg/d时，才有统计学意义及临床意义的仰卧位舒张压升高。文拉法辛对既往有高血压病及基础血压增高患者的血压控制无不利影响[34]。Mbaya 等对37例抑郁障碍患者应用225mg-525mg（平均346.15mg）的高剂量文拉法辛对心血管系统的影响发现5例（13.52%）的患者血压升高,心率与文拉法辛剂量之间相关但未达到统计学差异[35]。Khurana 等曾报道文拉法辛致高血压危象1例[36]。

Alexandrino-Silva等报道1例年轻女性抑郁障碍患者应用文拉法辛治疗，当剂量滴定至225mg/d时出现低血压[37]。Chikkaramanjegowda 等报道1例65岁女性患者应用文拉法辛缓释片225mg/d治疗，出现直立性低血压。该患者在60岁时应用该药300mg/d并未出现直立性低血压，而在65岁时出现，提示患者既往对文拉法辛耐受并不能保证65岁后耐受[38]。

5.2 QTc间期延长

Bavle 报道1例患者应用文拉法辛300mg/d治疗期间出现QTc间期延长，停药后恢复[39]。

5.3 扩张型心肌病

Charniot 等报道常规剂量文拉法辛治疗导致1例49岁男性患者出现可逆性扩张型心肌病伴发心源性休克。该患者既往心功能正常，有慢性稳定性丙型肝炎病史，因重度抑郁发作应用文拉法辛150mg/d治疗，3个月后减至75mg/d,治疗8个月，出现继发于扩张型心肌病的心源性休克，在停用文拉法辛3月后，左心室射血分数恢复正常[40]。

5.4 恶化心力衰竭

Colucci 等报道1例39岁女性和1例68岁男性病情稳定的心力衰竭患者应用文拉法辛150mg/d及度洛西汀治疗后出现症状恶化，均诊断左心室收缩功能障碍，心力衰竭。应用文拉法辛75mg,每日2次和/或度洛西汀30～60mg/d后出现症状恶化，心动过速，停药后缓解[41]。

6 外周性水肿

Uguz 报道1例患者应用文拉法辛治疗2-3周后出现水肿，导致体重快速增加，停药后完全缓解[42]。Lin等报道1例48岁女性患者应用文拉法辛和米氮平后出现由于药源性双下肢肿胀[43]。尚有文拉法辛致可逆性眼睑水肿的报道[44]。

7 肝脏不良反应

7.1 肝毒性

Christensen等报道1例33岁双相情感障碍患者应用碳酸锂600mg，每日2次，以及每晚喹硫平50mg和文拉法辛缓释片225mg/d治疗。患者已应用文拉法辛225mg/d6个月，此前应用文拉法辛150mg/d 6个月。在增至225mg/d前，患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）为25 IU/L(0-55 IU/L),天门冬氨酸氨基转移酶（AST）为18 IU/L(0-40 IU/L)。一次门诊复诊时，患者诉近4周抑郁症状恶化，易于疲劳，白天睡眠过多，缺乏活力。实验室检查显示血锂浓度正常，ALT增至188 IU/L,AST升高至215 IU/L，体格检查发现上腹部压痛，遂将文拉法辛减至150mg/d，2周后再查ALT为22 IU/L，AST为23 IU/L。此时患者躯体症状改善，但抑郁症状加重，停用文拉法辛，加用拉莫三嗪治疗后,未再出现肝功能异常[45]。

7.2 急性细胞溶解性肝炎

Maroy 报道文拉法辛致急性细胞溶解性肝炎1例[46]。

7.3 胆汁郁积性肝炎

Stadlmann 等报道文拉法辛致胆汁郁积性肝炎1例，系39岁女性抑郁障碍患者，患者已服用文拉法辛75mg/d 2.5年，在入院前3个月，因严重抑郁，文拉法辛剂量增至300mg/d，实验室检查发现血清转氨酶浓度升高（ALT为2063U/L，AST为1033U/L），碱性磷酸酶274U/L, γ-谷胺酰转移酶（284 U/L)，血清胆红素4.6mg/dl。肝脏活检示胆汁郁积性肝炎主要累及肝小叶3区伴有肝门嗜酸性粒细胞炎性浸润，停用文拉法辛，应用皮质激素治疗后症状快速缓解[47]。

文拉法辛的上述不良反应应引起临床医师的高度重视，严格掌握药物治疗的适应证和禁忌证，用药期间要严密观察药物不良反应，及时发现，及时处理，确保用药安全。

[1]喻东山,葛茂宏.精神科合理用药手册[M].2版.南京：江苏科学技术出版社，2011∶195-201.

[2]侯爱玲，张法江，刘泽涛，等.文拉法辛致皮疹1例[J].临床心身疾病杂志，2008,14（6）：551.

[3]Weiss NT,Jones L,Chamberlain JC. A possible case of venlafaxine-induced Stevens-Johnson syndrome[J]. J Clin Psychiatry, 2004,65(10)∶1431-1433.

[4] Doroudgar S,Perry PJ,Lackey GD,et al. An 11-year retrospective review of venlafaxine ingestion in children from the California Poison Control System[J]. Hum Exp Toxicol,2016,35(7)∶767-774.

[5]Howell C,Wilson AD,Waring WS.Cardiovascular toxicity due to venlafaxine poisoning in adults∶ a review of 235 consecutive cases[J]. Br J Clin Pharmacol,2007, 64(2)∶192-197.

[6]Isbister GK.Electrocardiogram changes and arrhythmias in venlafaxine overdose[J]. Br J Clin Pharmacol,2009,67(5)∶572-576.

[7]Batista M,Dugernier T, Simon M,et al.The spectrum of acute heart failure after venlafaxine overdose[J]. Clin Toxicol (Phila),2013, 51(2)∶ 92-95

[8]Lin YH,Huang E,Chien YL. Bilateral pallidal necrosis and cardiac toxicity in a patient with venlafaxine and bupropion overdose[J]. Am J Psychiatry,2012,169(9)∶993-994.

[9]Shaw MW,Sheard JD.Fatal venlafaxine overdose with acinar zone 3 liver cell necrosis[J]. Am J Forensic Med Pathol,2005, 26(4)∶ 367-368.

[10]Hanekamp BB,Zijlstra JG,Tulleken JE,et al. Serotonin syndrome and rhabdomyolysis in venlafaxine poisoning∶ a case report[J]. Neth J Med,2005,63(8)∶316-318.

[11]Peano C,Leikin JB,Hanashiro PK. Seizures, ventricular tachycardia, and rhabdomyolysis as a result of ingestion of venlafaxine and lamotrigine[J].Ann Emerg Med,1997,30(5)∶704-708.

[12]Varatharaj A， Moran J.Pendular nystagmus associated with venlafaxine overdose∶ a forme fruste of the serotonin syndrome?[J]. BMJ Case Rep,2014, 2014∶ bcr2013202106.

[13]Necpál J,Skorvanek M. Opsoclonus-myoclonus ataxia syndrome secondary to venlafaxine intoxication[J]. J Neurol Sci,2017, 372∶19-20.

[14]Iragavarapu C,Gupta T,Chugh SS,et al.Type B Lactic Acidosis Associated With Venlafaxine Overdose[J]. Am J Ther,2016,23(4)∶e1082-1084.

[15]Eldem İ,Kendirli T,Azapağası E2,et al. Venlafaxine intoxication in an adolescent presenting with severe lactic acidosis[J]. Turk J Pediatr,2016,58(2)∶200-202.

[16]Francino MC,Bretaudeau Deguigne M, Badin J,et al.Hypoglycaemia∶a little known effect of Venlafaxine overdose[J]. Clin Toxicol(Phila),2012,50(3)∶215-217.

[17]Meertens JH,Monteban-Kooistra WE,Ligtenberg JJ,et al. Severe hypoglycemia following venlafaxine intoxication∶ a case report[J]. J Clin Psy chopharmacol,2007,27(4)∶414-415.

[18]Vinetti M,Haufroid V,Capron A,et al. Severe acute cardiomyopathy associated with venlafaxine overdose and possible role of CYP2D6 and CYP2C19 polymorphisms[J]. Clin Toxicol (Phila),2011, 49(9)∶865-869.

[19]Godkar D,Stensby J,Sinnapunayagam S,et al. Venlafaxine induced acute myocardial infarction with normal coronary arteries[J]. Am J Ther,2009,16(4)∶365-366.

[20]Wilson AD,Howell C,Waring WS.Venlafaxine ingestion is associated with rhabdomyolysis in adults∶ a case series[J]. J Toxicol Sci,2007,32(1)∶97-101.

[21]Pascale P,Oddo M,Pacher P,et al.Severe rhabdomyolysis following venlafaxine overdose[J]. Ther Drug Monit,2005,27(5)∶562-564.

[22]Paparrigopoulos T,Tzavellas E,Karaiskos D,et al. Acute eosinophilic pneumonia after venlafaxine overdose[J]. J Clin Psychopharmacol,2011,31(2)∶258-259.

[23]Daniels RJ. Serotonin syndrome due to venlafaxine overdose[J]. J Accid Emerg Med,1998,15(5)∶333-334.

[24]Oliver JJ,Kelly C,Jarvie D,et al. Venlafaxine poisoning complicated by a late rise in creatine kinase∶ two case reports[J]. Hum Exp Toxicol,2002,21(8)∶463-466.

[25]Della Mônica M,D’Elia G,de Andrade AG,et al. Dose-related increase of intraocular pressure caused by venlafaxine use∶ case report[J]. J Clin Psycho pharmacol,2008,28(2)∶252-254.

[26]Botha VE,Bhikoo R,Merriman M. Venlafaxine-induced intraocular pressure rise in a patient with open angle glaucoma[J]. Clin Exp Ophthalmol,2016,44(8)∶734-735.

[27]Ezra DG,Storoni M,Whitefield LA. Simultaneous bilateral acute angle closure glaucoma following venlafaxine treatment[J]. Eye (Lond),2006,20(1)∶ 128-129.

[28]Ng B,Sanbrook GM,Malouf AJ,et al. Venlafaxine and bilateral acute angle closure glaucoma[J]. Med J Aust,2002,176(5)∶241.

[29]Melien Ø,Skaali T,Myhr K,et al. Venlafaxine and asthma[J].Nord J Psychiatry,2005, 59(6)∶ 538-540.

[30]Borderías Clau L,Marigil Gómez MA,Val Adán P,et al. Hypersensitivity pneumonitis due to venlafaxine[J]. Arch Bronconeumol, 2008, 44(10)∶571-573.

[31]Tsigkaropoulou E,Hatzilia D,Rizos E,et al.Venlafaxine-induced acute eosinophilic pneumonia[J]. Gen Hosp Psychiatry,2011, 33(4)∶411.e7-9.

[32]Turner RC,Nelson JE,Roberts BT,et al. Venlafaxine-associated interstitial pneumonitis[J]. Pharmacotherapy,2005,25(4)∶626-629.

[33]Ferreira PG,Costa S,Dias N, et al.Simultaneous interstitial pneumonitis and cardiomyopathy induced by venlafaxine[J]. J Bras Pneumol,2014,40(3)∶313-318.

[34]Thase ME.Effects of venlafaxine on blood pressure∶ a metaanalysis of original data from 3744 depressed patients[J]. J Clin Psychiatry,1998,59(10)∶502-508.

[35]Mbaya P,Alam F,Ashim S,et al. Cardiovascular effects of high dose venlafaxine XL in patients with major depressive disorder[J]. Hum Psychop harmacol,2007,22(3)∶129-133.

[36]Khurana RN,Baudendistel TE. Hypertensive crisis associated with venlafaxine[J]. Am J Med,2003,115(8)∶676-677.

[37]Alexandrino-Silva C,Nadalini Mauá FH,de Andrade AG,et al. Hypotension caused by therapeutic doses of venlafaxine∶ case report and proposed pathophysiological mechanisms[J]. J Psychopharmacol, 2008,22(2)∶ 214-216.

[38]Chikkaramanjegowda V,de Leon J. Venlafaxine-induced orthostatic hypotension in a geriatric patient[J]. Case Rep Psychiatry,2013,2013∶761567.

[39]Bavle A. Venlafaxine induced QTc interval prolongation in a therapeutic dose[J]. Asian J Psychiatr,2015,16∶63-64.

[40]Charniot JC,Vignat N,Monsuez JJ,et al.Cardiogenic shock associated with reversible dilated cardiomyopathy during therapy with regular doses ofvenlafaxine[J]. Am J Emerg Med,2010, 28(2)∶256.e1-5.

[41]Colucci VJ,Berry BD. failure worsening and exacerbation after venlafaxine and duloxetine therapy[J]. Ann Pharmacother,2008, 42(6)∶882-887.

[42]Uguz F.Rapid weight gain associated with edema after use of paroxetine and venlafaxine∶ 2 case reports[J]. Clin Neuropharmacol,2014,37(1)∶34-35.

[43]Lin CE,Chen CL.Repeated angioedema following administration of venlafaxine and mirtazapine[J]. Gen Hosp Psychiatry,2010, 32(3)∶341.e1-2.

[44]Reif A,Pfuhlmann B. Venlafaxine and reversible blepharoedema[J]. Int J Neu ropsychopharmacol,2002,5(4)∶413-414

[45]Christensen RC， Garces LK. Hepatotoxic Effects with High-Dose Venlafaxine[J]. Psychiatry (Edgmont), 2006, 3(7)∶ 10–11.

[46]Maroy B. Acute cytolytic hepatitis after taking venlafaxine[J]. Gastroenterol Clin Biol,2002,26(8-9)∶804.

[47]Stadlmann S,Portmann S,Tschopp S,et al.Venlafaxine-induced cholestatic hepatitis∶ case report and review of literature[J]. Am J Surg Pathol,2012,36(11)∶1724-1728.

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.015

于相芬（1969.10-），女，汉族，本科学历，主任护师。研究方向：精神科护理学。

★通讯作者：孙振晓，邮箱：szx.ywk@163.com。

2017-03-27；

2017-05-22）