苯二氮䓬类药物的合理应用及成瘾预防

赵敏，刘铁桥，郝伟，向小军，张朝辉，贾福军，郭万军，王高华，王传跃，牛雅娟，刘铁榜，司天梅

（1.上海精神卫生中心，上海市200030；2.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙市410011；3.新乡医学院第二附属医院，新乡市453002；4.广东省人民医院，广州市510030；5.四川大学华西医院，成都市610041；6.武汉大学人民医院，武汉市430060；7.首都医科大学附属北京安定医院，北京市100088；8.北京回龙观医院，北京市100096；9.深圳市精神卫生中心，深圳市518020；10.北京大学第六医院，北京市100191）

苯二氮䓬类药物的合理应用及成瘾预防

赵敏1★，刘铁桥2，郝伟2，向小军2，张朝辉3，贾福军4，郭万军5，王高华6，王传跃7，牛雅娟8，刘铁榜9，司天梅10

（1.上海精神卫生中心，上海市200030；2.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙市410011；3.新乡医学院第二附属医院，新乡市453002；4.广东省人民医院，广州市510030；5.四川大学华西医院，成都市610041；6.武汉大学人民医院，武汉市430060；7.首都医科大学附属北京安定医院，北京市100088；8.北京回龙观医院，北京市100096；9.深圳市精神卫生中心，深圳市518020；10.北京大学第六医院，北京市100191）

苯二氮䓬类药物；合理使用；减量；成瘾；预防与处理

1 前言

苯二氮䓬类药物（BZDs）问世半个多世纪以来，在临床上得到广泛应用。但近20多年来，随着新型抗抑郁药及新一代抗精神病药的问世，许多临床医生错误地认为BZDs已经过时。事实上，BZDs在临床上应用仍然非常广泛，据估计，有10%的欧洲和美国人把BZDs作为抗焦虑药或镇静剂使用，约1%的美国人使用时间持续一年以上，但我国尚缺乏此方面的数据。BZDs对许多精神科疾病具有治疗作用，但临床医师常因担心其成瘾潜力不能合理使用。本文将重点介绍如何合理使用此类药物，以及BZDs成瘾的预防与处理。

2 BZDs依赖的临床表现与诊断

长期大量使用BZDs可导致滥用或依赖（俗称成瘾）。美国18岁以上成年人镇静催眠或抗焦虑药滥用或依赖的12个月患病率为0.2%，但我国尚缺乏有关BZDs滥用或依赖患病率数据。需要特别指出的是，长期使用处方和治疗剂量的BZDs个体在突然停止使用时也可能出现耐受和戒断症状，但只有在满足BZDs依赖的诊断标准时，才能诊断为BZDs依赖。

2.1 临床表现

BZDs依赖的临床表现主要为耐受性、躯体依赖（戒断症状）及精神依赖，其核心症状是强迫性用药行为，难以控制使用药物的时间与剂量，反复戒断但难以成功，停止使用药物时出现戒断症状，使用药物导致了一系列的躯体及心理损害并影响了正常生活与工作。

2.1.1 耐受性

耐受性（tolerance）是指反复使用BZDs后，必须增加剂量方能获得既往的效果，或使用原来剂量达不到既往的效果。机体对BZDs的抗焦虑作用的耐受性产生较慢，但对其致欣快及镇静催眠作用的耐受性则产生较快。耐受性将随着停止用药而逐渐消失，又恢复到原来的敏感程度，此时若使用原来的剂量就可能造成过量或中毒。

当机体对某种药物产生了耐受性，往往对同类药理作用药物的敏感性也会降低，此为交叉耐受性现象(cross tolerance)，如BZDs之间，以及BZDs、苯巴比妥类药物与酒精之间均存在交叉耐受现象。因此，当患者对某种BZDs的疗效产生耐受性后，需换用不同机制的药物进行治疗。当然，也可药物交叉耐受的原理来进行戒断症状的治疗。

2.1.2 急性戒断症状

BZDs依赖者一旦停止或减少使用剂量、或者使用拮抗剂氟马西尼后会出现明显的戒断症状。镇静催眠药的戒断症状与其药理作用相反，不同药物戒断症状出现和持续时间及强度不同。短效BZDs(如咪达唑仑、三唑仑）的戒断症状于停药后12-24小时出现，24-72小时达高峰。长效药物（如地西泮、氯氮䓬）的戒断症状在戒断后24-72小时后出现，停药后第5-8天达高峰。短效、高效价的BZDs产生的戒断症状往往更严重。BZDs的急性戒断症状通常可自发缓解，4～12周可完全消失。BZDs常见的急性戒断症状包括：胃肠道症状、出汗、震颤、嗜睡、眩晕、头痛；不安、失眠、焦虑、易激惹；耳鸣；人格解体的感觉等。依赖严重者可出现癫痫发作、谵妄和高热等。极少数患者可出现严重的并发症甚至死亡。

2.1.3 稽延性戒断症状

BZDs的急性戒断症状通常在4～12周可完全消失，但约10%～15%的患者可能由于持续存在的神经适应性变化，出现稽延戒断症状，症状可持续数周到数月。非特异性的稽延戒断症状包括焦虑、抑郁、失眠、胃肠道以及神经系统和肌肉骨骼不适等。特异性稽延性戒断症状包括对声、光敏感性增加和感觉异常等。稽延症状具有症状逐渐减轻、反复波动、有缓解期、恢复不完全等特点。

2.1.4 心理渴求及失控性药物使用

心理渴求指强烈期望再次获得BZDs的药理效应，即使在长期戒断后仍持续存在，与强迫性、失控性、持续性用药密切相关，是复发的重要因素之一。心理渴求驱使患者明知用药会危害其健康，但难以控制，失控性药物使用是BZDs依赖的核心症状。

2.1.5 其他不良后果

BZDs滥用不仅会导致一系列躯体与精神健康问题，还会使学习工作、人际关系及家庭社会等方面受到严重影响。包括：行为脱抑制如敌意、攻击、愤怒、兴奋、易激惹和行为失控等；操作能力受损如协调性和持续注意力下降；认知损害如记忆损害、顺行性遗忘等；癫痫发作等。

2.2 诊断与鉴别诊断

长期非医疗性使用BZDs可能导致有害性使用或滥用，严重者可导致依赖。临床主要依据BZDs滥用史及相关临床表现，结合体格检查及各种辅助检查结果，根据ICD-10或DSM-5诊断标准进行诊断与鉴别诊断。

2.2.1 药物滥用史采集

完整的病史采集是正确诊断和治疗的关键，可通过询问患者、家属及知情人获得。病史采集的重点内容包括BZDs药物滥用史（服药的原因、时间、剂量、种类等），服药后的感受和停药后的反应，无法获得药物时是否有渴求使用，是否存在失控性物质使用等。 既往和目前的躯体和精神状况，各种相关的辅助检查资料的阳性发现，患者社会心理功能及康复相关资源等。

2.2.2 诊断要点

2.2.2.1 有害性使用

指过去12个月或至少1个月的非医疗目的使用BZDs，如超出医师处方药物的剂量及频率使用BZDs，或通过非医学途径获得药物，导致临床上躯体或精神健康的显著损害，如急性中毒、影响日常生活与工作等。有害性使用相当于DSM-IV物质滥用的诊断，DSM-5将滥用及依赖合并为物质使用障碍诊断。有害性使用的诊断要点包括：过去12个月或至少1个月有损害健康的药物使用方式，影响到自身的精神或躯体健康，或对他人的伤害（如人际关系、社会功能）及不良的社会后果；因有害性使用的模式与各种不良后果有关，经常受到他人的批评或反对；急性中毒本身不足以诊断为有害使用；如果存在依赖综合征包括耐受性、戒断综合征等，则应该诊断为依赖。

2.2.2.2 依赖综合征

指过去12个月或至少持续1个月的慢性、反复或持续使用BZDs导致的一组生理、行为和认知现象。典型特征是对物质使用的强烈渴求、戒断症状、失控性物质使用，尽管认识到有伤害仍然使用，常伴有耐受性增加。BZDs依赖综合征诊断需至少符合以下3条：①对使用BZDs的强烈渴望或冲动。②对BZDs使用行为的开始、结束及剂量难以控制，即失控性使用。③停止或减少使用BZDs时出现戒断症状，或为了减轻或避免戒断症状而使用同一种（类）药物。④需要使用较高剂量的BZDs才能获得过去较低剂量时的效应，即出现耐受性。⑤因使用BZDs而逐渐忽视其它的快乐或兴趣，在获取、使用或从药物的作用中恢复所花费时间逐渐增加。⑥不顾其明显危害性后果而持续性使用BZDs。

2.2.3 鉴别诊断

2.2.3.1 其他精神障碍或躯体疾病

BZDs急性中毒和慢性依赖者的戒断症状可以与某些原发性精神障碍（例如广泛性焦虑障碍等）和躯体疾病（如多发性硬化、脑外伤等）的症状体征表现类似或重叠，应注意鉴别。

2.2.3.2 酒精使用障碍

BZDs与酒精依赖和戒断具有相似的临床表现，且酒依赖者合并使用BZDs很常见，酒精使用障碍是BZDs滥用与依赖的危险因素，因此需要了解其酒精使用情况进行鉴别诊断。

2.2.3.3 原有疾病症状和症状反跳

停止或减少使用BZDs后，患者可再次出现原有症状，原有症状可在急性戒断期或戒断后持续数天到数月，症状性质和程度多变，应注意评估并给予相应处理。症状反跳指停药数小时到数天内出现与原有疾病相似但更严重的症状，持续时间往往较短，反跳性症状常有自限性。

2.2.3.4 临床合理使用

部分患者由于合适的临床指征，在医生的指导下较长时间使用BZDs也会出现耐受性与戒断症状，但多不符合BZDs滥用或依赖的诊断标准。此类患者不会沉湎于获得该药物，也没有妨碍其日常生活和社会功能。换言之，为了恰当的医疗目的而较长时间使用BZDs治疗，并按医生建议规范使用者，则不宜诊断为BZDs滥用或依赖。

3 BZDs的合理使用

BZDs具有许多临床适应证，不能因担心其成瘾潜力而限制使用此类药物，应让需要此类药物治疗者获得合理治疗，缓解患者痛苦。但同时需要注意患者非医疗使用或不合理使用导致滥用和依赖的风险性。

3.1 合理使用BZDs

为了保证BZDs的合理使用，需要对临床医生进行相关知识的培训，需要注意以下几个方面。

3.1.1 掌握临床用药适应证

BZDs可以作为某些疾病的单一治疗或者联合治疗药物。除常用于酒依赖戒断、各种焦虑障碍和失眠及癫痫持续状态等以外，还有许多其他临床辅助用途，如紧张综合征尤其是木僵或亚木僵的急性治疗，各类伴激越兴奋或焦虑失眠或自主神经功能紊乱患者的辅助治疗等。在考虑使用BZDs前，应掌握BZDs常见临床适应证和禁忌证，在对患者进行全面临床诊断评估的基础上合理使用。

3.1.2 全面临床评估

在开始BZDs治疗前，需要对患者进行全面的临床评估，包括患者的临床诊断、躯体及心理状态等，还需了解患者既往酒精及其它药物滥用史、心理及人格特征，对于具有其他药物滥用史等成瘾易感因素者应该慎用BZDs。

3.1.3 选择合适的治疗方案

采取个体化治疗原则，根据患者的临床诊断、人口学特征、躯体状况等，结合BZDs的药理学特征与临床疗效选择最适合患者的治疗药物与方案，如入睡困难者选择短效BZDs，短效类药物耐受性产生比较快，依赖潜力相对较大，应以短期使用为主。药物使用时间越长、剂量越大，越容易出现戒断症状且症状越严重。如连续使用BZDs10天后，停药时便可出现短暂失眠。低剂量长期应用者（1年以上）戒断症状较为常见。BZDs高剂量（常规治疗上限剂量的4倍或5倍）使用6-12周，所有患者均可出现中等程度的戒断症状，多数患者可出现重度戒断症状和体征。因此BZDs应该以短期、低剂量、间断治疗为原则。

3.2 BZDs的停药

即使使用治疗剂量的BZDs，持续较长时间后突然停药也会出现撤药症状或戒断症状。如果不符合药物滥用或依赖的诊断标准，不能仅因为有戒断症状而诊断BZDs依赖，临床上需要正确认识撤药症状，其实撤药症状在抗抑郁药、抗精神病药及抗癫痫药等其他药物治疗过程中也会发生。

3.2.1 撤药症状

撤药（戒断）症状是指机体在长时间应用某药物后产生了适应性改变，当突然停药或减量后所出现的反适应症状。常见的撤药症状群包括焦虑、失眠、坐立不安、激越、易激惹和肌肉紧张等。少见的有恶心、腹泻、倦怠、关节肌肉疼痛、流涕、听觉过敏、视力模糊、噩梦、抑郁、反射亢进及共济失调等。

影响撤药症状的程度与时间的因素包括：①药理学特征：短效、高效能BZDs药物耐受性出现较快，戒断症状更重，但持续时间相对较短；而中、长效药物撤药症状出现相对较慢，症状较轻，但持续时间较长。②使用时间与剂量：使用时间越长、剂量越大，越容易出现撤药症状，且症状越严重、持续时间越长。③停药速度越快，戒断症状越严重。④基础精神疾病与病前人格：通常原发性焦虑、抑郁程度越重，具有成瘾易感素质者戒断症状表现越严重。⑤其他：患者的生活方式、健康状况以及相关的应激因素等。

3.2.2 如何停药

当患者病情稳定，经全面评估后考虑停止BZDs治疗前，应注意以下问题：①向患者解释治疗计划，取得患者理解与配合，告知停药过程中可能出现的症状及注意事项。②根据患者药物使用的时间及剂量来决定停药方案，使用治疗剂量的BZDs，撤药症状比较轻，一般不需要药物治疗，只需要缓慢减量的方式停药，对大剂量使用及撤药症状较重的患者，可能需要药物替代治疗。③停药过程中辅助以心理支持或心理治疗可提高成功率。④在撤药期或之后，必须注意疾病复发的处理，如果患者需要较长时间使用BZDs，应尽可能使用低剂量，最终目标是停药。

4 BZDs成瘾的预防

预防BZDs依赖的最好措施是严格规范处方，严格限制使用时间及间断使用BZDs，治疗目的应为短期内缓解患者痛苦。对于长期用药患者，应权衡风险及获益，严格控制每次处方药物的剂量，预防发生药物依赖。对某些特殊人群如多药滥用者、老年人等更要特别注意预防。

4.1 评估BZDs成瘾的危险因素

在BZDs治疗前及治疗过程中，应评估患者是否存在依赖相关危险因素，包括超过4周以上长期使用；高剂量使用；使用高效、半衰期短的药物；合并使用苯巴比妥类药物和酒精等有交叉耐受的药物；与抗抑郁剂联合使用；有依赖人格特征和其他药物滥用的易感素质。对既往存在依赖相关危险因素者，最好不要把BZDs作为一线药物选择，治疗过程中应督促患者定期复诊，了解患者药物使用情况，如果适应证变化或病情好转，及时重新评估继续使用药物的必要性。

4.2 重视治疗过程中的随访

治疗过程中需要进行定期随访，建议每2～4周至少进行一次随访，对于成瘾高危人群应增加随访频率。随访时应重点关注以下方面：疗效及安全性；是否合理规范使用，如患者有无擅自增加剂量或改变药物用途，是否通过非正规途径获得药物等；有无耐受性，了解患者用药后的疗效，是否存在需要不断增加用药剂量来获得疗效，如果原来的剂量疗效下降，则需要调整治疗方案或换用不同治疗机制的药物。

4.3 早期识别成瘾症状

在治疗过程中需要定期评估患者是否存在药物滥用与依赖某些症状。包括：是否沉湎于获得该药物，并影响了日常生活；是否存在无法获得药物时渴求使用；是否存在失控性使用药物，如试图控制或减少用量而失败；是否花费大量精力、时间和金钱使用药物；是否明知影响健康而继续使用等。如果怀疑患者出现药物滥用与依赖的某些特征，应及早推荐给成瘾医学专家进一步诊治。

5 BZDs成瘾的治疗

与其它药物依赖治疗相似，对BZDs依赖者也需要采取包括药物、心理综合治疗。对药物使用剂量较低、依赖时间不长、无躯体及精神合并症、支持良好的患者，可以在门诊进行治疗。对于高剂量、长期使用者，或合并严重躯体与精神疾病者，应该进行住院治疗。

5.1 脱毒治疗

BZDs依赖的脱毒程序主要包括逐渐减量与药物替代两种方案。逐渐减量应用最广，适用于较低剂量使用、单一BZDs使用以及愿意随访的门诊治疗者。

5.1.1 逐渐减量方案

连续服药超过4个月者一般需要采用逐渐减药方法。目前尚无公认的逐渐减药方案，因此个体化治疗非常重要。逐渐减药需仔细考虑患者的戒断症状和对症状的耐受情况，在逐渐减药过程中应给予心理支持。BZDs停药指导原则包括：①考虑个体用药的方式；②平衡治疗风险和收益；③形成治疗联盟，减药要慢，以避免出现反弹性焦虑、焦虑复发或者撤药症状，给予患者足够的支持；④采用先快后慢的减药方法，在最后几个星期减的最慢，观察延迟的撤药症状（2－4周或更长）；⑤尽可能避免出现明显的撤药症状，即使出现，其表现也要持续时间较短，并且容易控制；⑥根据患者的需要，如果可能，使用其它治疗，如心理治疗、行为治疗或其它药物治疗。

建议使用固定剂量每周进行减量，每周减量应低于地西泮5mg等效剂量，或不超过当前用量的10%。第一个50%减量速度可以相对较快，最后25%-35%的减量速度应更慢。减量过程中如出现撤药症状，可临时增加小剂量药物，待稳定后再减慢减量速度。最终停药时机很关键，要告诫患者坚持医生建议的减药方案，不能随意加快减量速度或突然停药，老年人尤其要强调此点。用药时间越长减停时间也越长，一般需要6－9个月，某些患者需要更长时间才能停药。

5.1.2 药物替代治疗

应用具有交叉耐受性的长效BZDs（如氯氮䓬或氯硝西泮）或苯巴比妥等效剂量替代患者依赖的药物，药物替代递减治疗也需要遵循上述逐渐减量的基本原则。

5.2 稽延性戒断症状的处理

稽延症状的治疗很重要，因为它是患者重新使用BZDs的一个主要原因。在确诊稽延性戒断症状前，必须排除其它精神疾病。稽延症状没有特异性治疗方法，主要采取对症治疗，如使用普萘洛尔有助于减轻焦虑和颤抖；具有镇静作用的抗抑郁剂如米氮平、曲唑酮、阿米替林、米帕明或多塞平，有助于治疗失眠。建议同时给予患者心理健康教育和支持性心理治疗等。

5.3 癫痫发作的处理

癫痫发作可见于任何BZDs大量、长期使用或治疗剂量使用后突然停药时，为少见表现。可能的风险因素包括：突然停药；长期、高剂量使用（超过4个月以上）；服用其它可以降低癫痫发作阈值的药物；既往有癫痫发作史等。对癫痫发作主要以预防为主，必要时进行抗癫痫治疗。

5.4 辅助性用药

在BZDs戒断过程中，可根据个体情况适当应用辅助药物，如普萘洛尔、丁螺环酮、抗惊厥药（如卡马西平、丙戊酸盐）等有助于减轻BZDs的戒断症状。对于失眠，可使用有镇静作用的抗抑郁剂如米氮平、曲唑酮等。

5.5 心理治疗

许多BZDs依赖者存在心理方面的问题，这些心理问题会促使药物依赖形成与维持，而治疗后的一些心理社会因素可导致复发。因此，在药物依赖治疗过程中，结合心理行为治疗，可提高患者的治疗依从性，促进康复与预防复发。多种心理行为干预适用于药物依赖的治疗，包括动机强化治疗、认知行为治疗、预防复发治疗、家庭婚姻治疗等，可根据患者的具体情况选择使用。

[1]赵敏,郝伟主编. 酒精及药物滥用与成瘾[M]. 北京∶人民卫生出版社,2012.

[2]世界卫生组织. 精神与行为障碍分类（第一版）[M].北京∶人民卫生出版社 , 1993∶ 59-69.

[3]American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. 1st edition[M]. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013∶ 87-481, 783-808.

[4]Nielsen M, Hansen EH, Gøtzsche PC. What is the difference between dependence and withdrawal reactions? A comparison of benzodiazepines and selective serotonin re-uptake inhibitors[J]. Addiction.2012,107(5)∶900-908.

[5]Guaiana G, Barbui C. Discontinuing benzodiazepines∶ best practices[J].Epidemiol Psychiatr Sci. 2016, 25(3)∶214-6.

赵敏（1968年-），女，博士，精神科主任医师，教授，上海交通大学医学院附属精神卫生中心药物依赖学科带头人。主要研究方向：药物依赖与成瘾行为。

★通讯作者：赵敏，E-mail: drminzhao@smhc.org.cn.

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.003

2017-06-28）