抑郁症情绪面孔任务相关的功能磁共振研究进展

董晓雪 许婷 林祖潘 张家豪 宋昊林 蔡媛 沈悦娣

抑郁症情绪面孔任务相关的功能磁共振研究进展

董晓雪 许婷 林祖潘 张家豪 宋昊林 蔡媛 沈悦娣

抑郁症患者常出现情绪面孔的负性认知加工偏向，通常将正性和中性面孔情绪表情判别为负性，影响了抑郁症患者的社会交往能力，但其相关的神经机制尚不明了。近年来，基于面部表情刺激任务的功能磁共振研究使人们对抑郁症负性认知加工的神经机制有了一定的了解，本文主要对抑郁症的面部表情任务的任务范式及相关的功能磁共振研究进展进行综述。

抑郁症 情绪面孔 功能磁共振 神经机制 功能连接

抑郁症（major depressive disorder，MDD）具有高发病率、高复发率、高致残率的特点，给社会带来巨大的负担和经济损失[1]。WHO估计目前中国抑郁障碍患病率为4.2%，相关伤残损失健康生命年（years lived with disability，YLD）为 8 981 401 人年，占总 YLD的7.3%[2]。临床研究发现抑郁症患者常表现多种情绪异常，最突出的是情绪低落和快感缺失，他们倾向于选择与自己消极情绪相一致的负性信息，出现负性认知加工偏向[3]，引起抑郁症状的产生与持续，但其发病的神经机制尚不明了。功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术为情感障碍的神经解剖基础及功能机制的研究提供了新的途径，尤其是基于情绪面孔的任务态fMRI（Task-fMRI）研究，对人类情绪面孔的理解和处理作出了巨大贡献，是目前研究的热点[4-5]。近年来，相关的Task-fMRI研究提示，抑郁症患者识别面部表情时存在的负性认知偏向可能与不同脑区对特定表情刺激的异常激活和功能连接有关[3-4]，因此，本文对抑郁症情绪面孔相关任务的fMRI研究进行综述，探讨抑郁症患者情绪加工异常的神经基础。

1 情绪面孔与抑郁症

情绪面孔是情绪的一种外部表现形式，是人们日常视觉交流的一个重要组成部分。认知处理情绪面孔是基本的社会功能，能指导社会交往[6]。

面部表情图片是抑郁症fMRI研究中最常用到的任务刺激材料。面部表情包括正性（开心）、负性（悲伤、恐惧、厌恶、愤怒）和中性，除中性面孔不包含信息外，其余情绪面孔代表在社会交往中不同的倾向。其中，开心和悲伤面部表情使用最多，其诱发的脑区激活强度高于其他表情，而惊讶面部表情由于容易被错认为是害怕而很少使用。部分研究还使用某些处理过的去除特征性部分的面孔表情，如：模糊面孔、倒置面孔、面具样面孔（去除头发、耳朵等特征性部分）以进行深入研究。

面部情绪表情刺激范式主要分为组块设计或事件相关的形式呈现，任务的范式主要有两类，一类为要求判断情绪类别任务的外显性任务，如测试时快速呈现不同情绪表情的图片（开心、悲伤、恐惧、厌恶、愤怒）让被试者判断情绪类别，选择一个与情绪表情匹配的词，发现抑郁症患者的情绪判断的反应时明显高于无表情的几何图形组，并且正确率明显减低[7]，抑郁组对悲伤表情的唤醒率高于中性情绪[8]。或者用不同的情绪表情强度判断情绪效价（如50%悲伤、75%悲伤、100%悲伤等）的外显性任务，发现对100%愉快表情的反应时更快于50%愉快情绪[9]。这类任务主要用来确定抑郁症患者有意识识别情绪面孔的能力，多用于研究识别抑郁症情绪功能障碍。另一类则为要求呈现不同的情绪表情，让被试者判断性别的内隐性任务，用于确定抑郁症患者在无意识情况下对情绪面孔的神经加工。也有采用在很短时间（33ms）的情绪表情之后紧跟一个较长时间（107ms或467ms等）的中性表情的内隐性任务。如呈现不同强度的悲伤情绪面孔，让被试判断性别，其对悲伤表情的反应时明显增加[10]。而且厌恶表情比恐惧表情的识别正确率更高[11]。由于外显性任务中脑区激活强度高于内隐性任务，并且在外显性任务中判断情绪表情强度的图片可以减少认知的需要，其反应时更快，外显性任务更适合于观察由自发的情感反应所诱发的脑区激活结果。而内隐性任务中对情绪图片识别受到性别或年龄的影响，从而影响大脑的情绪反应，相关研究证实抑郁症患者在有意识和无意识的表情加工处理中存在两条不同的通路[12]。

抑郁症患者存在情绪面孔的负性认知处理偏向，而且与抑郁的程度呈正比[13]。他们倾向于将中性面孔判别为悲伤，将快乐的面孔判别为中性[3，14]；负性面部表情可以被快速加工处理，而正性面部表情的处理则被削弱[15]，这是导致抑郁症患者人际关系不良、社会功能退缩等人际相关问题的重要因素之一[16]，因此，情绪面孔经常被作为抑郁症的神经影像学研究的刺激材料，是激活与抑郁症情绪加工处理和病理生理学相关脑区的一种有效和可靠的方法[4]，有助于抑郁症的神经生物学模型的精准研究[17]。

2 fMRI中情绪面孔的研究

2.1 抑郁症相关脑区的异常激活 不同脑区异常激活在抑郁症的发病过程中有重要的作用。利用情绪面孔激活的fMRI研究发现，抑郁症患者相比健康人存在更广泛的脑区异常激活，其分析方法多采用感兴趣区域（region of interest，ROI）及整个脑区为主。

在边缘系统中，杏仁核在伤心、害怕、生气情绪任务时激活较正常人明显增高，并且激活与表情悲伤程度呈线性增加关系[18]，Dannlowski等[19]在研究中发现杏仁核的激活强度可作为抑郁症严重程度的判断指标，而杏仁核的过度激活经过短期抗抑郁药物治疗后就会有显著下降[20]，使其功能正常化[13，21]，电休克疗法研究发现杏仁核对悲伤表情的反应性降低[23]，Henricus等[22]研究认为这可能与杏仁核中的5-羟色胺转运体有关。但在开心情绪刺激下杏仁核激活降低[24-27]。在面对伤心表情时，海马、海马旁回的激活程度增加[24-25]。然而，Lee等[28]发现面对负性表情刺激时抑郁症患者的右侧海马激活降低，中间扣带回在面对生气、伤心表情刺激时反应增强[12]。而Fu等[10]报道了抑郁症患者的背侧前扣带回相比正常人，在面对悲伤表情时激活降低。另有研究发现对于正性表情抑郁症患者右侧前扣带回激活减低[28]，而对于悲伤刺激，抑郁症组前扣带回的激活水平明显增高[8]，并且经抗抑郁治疗后异常的减低或增高均有改善[29]。也有研究发现，在负性表情刺激时脑岛的激活增加，在正性表情刺激时激活减少[7，11，25]。但少数研究发现抑郁症患者在面对负性表情时相比正常人，脑岛活动减弱[28，30]。对抑郁症患者的壳核和尾状核的脑区激活的研究中发现，在面对负性表情时激活增加，在面对正性表情时激活降低[10，31]，Murrough 等[9]进一步研究证实，正性表情刺激后右侧尾状核的激活降低在经抗抑郁治疗后，激活程度可明显增加。

在额叶，与正常人群相比，抑郁症患者在面对负性表情时背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）激活明显增强[32-33]。Kerestes等[34]进一步研究后发现在面对负性表情时，抑郁症患者左侧DLPFC激活减弱，而右侧DLPFC激活增强。抑郁症患者的下侧、内侧和左侧额眶皮质，在面对悲伤、害怕、愤怒表情刺激时激活减少[28，34]。但是Surguladze等[11]报道抑郁症患者面对恶心表情时眶额皮层的激活增加，Dichter等[8]对于悲伤刺激，抑郁症组中、下、眶额脑回的激活水平明显增高，抑郁症患者在受到悲伤刺激后，腹外侧前额叶皮质的激活增高[25，35]。在颞叶，抑郁症患者在应对负性面部表情刺激时，颞上回、颞中回、颞下回的激活增加[10-11，27，31]，而面对正性情绪表情刺激时其激活显著降低[34]。抑郁症患者的梭状回相比正常人，在面对悲伤面部表情时激活增加，在面对快乐面部表情时激活减少[10，28]。Müller等[35]发现抑郁症患者面对快乐表情时，其顶下叶皮层激活减少。

2.2 抑郁症不同脑区间的功能连接异常 Chen等[36]分析了杏仁核和其他所有的脑区在面对悲伤表情刺激时的神经活动，发现抑郁症患者在抗抑郁治疗之前，双边杏仁核和海马、壳核、脑岛、海马旁回、颞上回、颞中回、颞下回、下额叶、中额叶的功能连接相比正常人下降；抗抑郁治疗后，杏仁核和右侧额叶、膝上扣带回、纹状体、丘脑的功能接连增强。Song等[37]进一步证实右侧海马与右侧脑岛的功能连接强度与抑郁症严重程度呈负相关。但也有研究发现抑郁症患者的杏仁核与海马的功能连接较正常对照组增加[38]，经抗抑郁治疗后增加的杏仁核与海马的功能连接会下降[39]。Matthews等[40]明确关注抑郁症患者相比正常人面部情绪研究时，杏仁核和扣带回功能接连的不同，结果显示抑郁症患者的双边杏仁核和膝下前扣带回的功能连接增加，杏仁核和膝上扣带回的功能接连减少。并且抑郁症状越严重，膝上扣带回的激活减少。Dannlowski等[41]检测了病史较长的抑郁症患者在面对负性情绪刺激时相比正常人，杏仁核和前额叶神经活动的功能接连，显示抑郁症患者的杏仁核和背侧前扣带回、DLPFC的功能连接显著减少。Kong等[42]证实抑郁症组的杏仁核和左腹前额叶皮层的功能连接相比正常对照组明显减少。

Frodl等[43]选择了眶额皮层作功能接连的分析，评估了眶额皮层和其他脑区在负性面部情绪刺激时的功能连接，结果显示抑郁症患者相比正常人，眶额皮层与背侧前扣带回、楔前叶、小脑的共激活减少，与右侧DLPFC、右额下回、左运动皮层的共激活增加。Victor等[24]发现抑郁症组在面对掩蔽的快乐和悲伤表情时对比中性表情，其内侧眶额叶皮质和前颞叶皮质的连接反应比健康对照组强。

3 讨论

抑郁症认知模式提示抑郁症是以情绪面孔识别负性偏向为主要特征，面部表情刺激的Task-fMRI研究使人们更加深入理解了抑郁症发病的神经基础[44]。现阶段研究结果显示抑郁症患者异常激活的脑区除边缘系统外，还存在双侧的额叶、颞叶、顶叶等脑区，相关脑区之间的功能连接存在异常。一些脑区如杏仁核、岛叶、海马旁回、颞叶、纹状体、前扣带回，在负性表情刺激下激活增加，在正性表情刺激下激活减弱，提示存在负性认知加工偏向。其中，杏仁核是抑郁症患者情绪障碍的重要脑区，其激活程度与抑郁症患者的预后相关[10]，并发现杏仁核与其他边缘系统（壳核、脑岛、海马旁回）、颞叶、左腹前额叶皮层尤其是膝上、背侧前扣带回和DLPFC的连接减少，与膝下前扣带回的功能连接增加[36，40-41]。

尽管如此，面部表情诱导的脑区激活结果仍存在不一致，特别是在额叶。究其原因，首先，实验具有其自身的局限性，如与静息态fMRI研究相比操作更复杂，更依赖被试者的有效配合，再者，研究中存在的很多影响因素导致了部分研究结果的偏差：（1）面部表情刺激范式的差异，外显性和内隐性任务所激活的加工通路不同；（2）研究中的表情图片来源于不同国家的表情库，因此其种族、年龄等干扰较难平衡；（3）样本来自不同国家、不同种族，其对不同表情库提供的表情本身就存在着识别程度不一的问题，大多研究在入组时都未进行更细致的划分，导致样本存在较大的差异；（4）性别的差异，女性较男性感情更加丰富，情绪表情诱导的杏仁核、前额叶、额上回、左侧颞中回的激活存在差异[45-46]；（5）年龄的差异，研究发现表情图片刺激下海马、小脑及梭状回的反应随着年龄的变化出现差异[47]，而年轻女性和年长男性抑郁症组相比其同性别的对照组在前额叶、边缘系统和基底神经节的激活水平更高[48]；（6）药物对研究结果的影响，一些研究中部分患者服用了抗抑郁药物，且不同研究中患者所服用的药物存在着差异，同时大多数研究样本量较少，导致较难排除抗抑郁药物对结果的影响，并且部分研究中采用正常人群为对照，但未让对照组服用安慰剂以进行比较；（7）不同的分析方法也对结果有着影响，研究中大多采用全脑分析或者ROI分析，ROI分析可以定量观察局部脑血流，但是不同研究中分析层次的选择受主观影响较大，从而导致其可重复性较差。

因此，在之后的研究中应当注意对抑郁症患者的分类，如家族性或散发性、双相障碍与抑郁症的鉴别、抑郁症不同亚型、性别等，并且在小样本研究中，药物干预措施、面部表情刺激范式和fMRI数据分析方法需要公认统一的标准。

总之，抑郁症情绪面孔的任务态fMRI研究中仍存在很多亟待解决的问题，需要在现有的研究基础上进行更多新的探索，但总的来说，情绪面孔的fMRI研究可以探索抑郁症患者情绪加工异常的神经基础，以及可能存在的神经病理学机制，为抑郁症的诊断、心理治疗、药物治疗及疗效评估提供依据，具有重要意义。

[1] Luppa M,Heinrich S,Angermeyer M C,et al.Cost-of-illness studies of depression:a systematic review[J].J Affect Disord,2007,98(2):29-43.

[2] World Health Organization.Depression and Other Common Mental Disorders Global Health Estimates[M].Geneva:WHO Press,2017.

[3] Bourke C,Douglas K,Porter R.Processing of facial emotion expression in major depression:a review[J].Aust N Z J Psychiatry,2010,44(8):681.

[4] Fusar-Poli P,Placentino A,Carletti F,et al.Functional atlas of emotional faces processing:a voxel-based meta-analysis of 105 functional magnetic resonance imaging studies[J].J Psychiatry Neurosci,2009,34(6):418-432.

[5] Haxby J V,Ida G M.The perception of emotion and socialcues in faces[J].Neuropsychologia,2007,45(1):1.

[6] Blair R J.Facial expressions,their communicatory functions and neuro-cognitive substrates[J].Philos Trans R Soc Lond B BiolSci,2003,358(1431):561-572.

[7] Zhong M,Wang X,Xiao J,et al.Amygdala hyperactivation and prefrontal hypoactivation in subjects with cognitive vulnerability to depression[J].BiolPsychol,2011,88(2):233-242.

[8] Dichter G S,Felder J N,SmoskiM J,et al.Affective context interferes with cognitive controlin unipolar depression:an fMRI investigation[J].J Affect Disord,2008,114(1-3):131-142.

[9] Murrough J W,Collins K A,Fields J,et al.Regulation of neuralresponses to emotion perception by ketamine in individuals with treatment-resistant major depressive disorder[J].Transl Psychiatry,2015,5(2):e509.

[10] Fu C H,Williams S C,Cleare A J,et al.Neural responses to sad facial expressions in major depression following cognitive behavioraltherapy[J].BiolPsychiatry,2008,64(6):505-512.

[11] Surguladze S A,Elhage W,Dalgleish T,et al.Depression is associated with increased sensitivity to signals of disgust:a functional magnetic resonance imaging study[J].J Psychiatr Res,2010,44(14):894-902.

[12] Frodl T,Scheuerecker J,Albrecht J,et al.Neuronal correlates of emotional processing in patients with major depression[J].World J BiolPsychiatry,2009,10(3):202-208.

[13] Arnone D,Mckie S,Elliott R,et al.Increased amygdala responses to sad but not fearful faces in major depression:relation to mood state and pharmacological treatment[J].Am J Psychiatry,2012,169(8):841-850.

[14] Elliott R,Zahn R,Deakin J F W,et al.Affective Cognition and its Disruption in Mood Disorders[J].Neuropsychopharmacology,2011,36(1):153-182.

[15] Leyman L,De Raedt R,Schacht R,et al.Attentional biases for angry faces in unipolar depression[J].Psychol Med,2007,37(3):393-402.

[16] Suslow T,Junghanns K,Arolt V.Detection of facial expressions of emotions in depression[J].Percept Mot Skills,2001,92(1):857-868.

[17] Phillips M L,Ladouceur C D,Drevets W C.A neural model of voluntary and automatic emotion regulation:implications for understanding the pathophysiology and neurodevelopment of bipolar disorder[J].MolPsychiatry,2008,13(9):829,833-857.

[18]Peluso MAM,Glahn D C,Matsuo K,et al.Amygdala hyperactivation in untreated depressed individuals[J].Psychiatry Res,2009,173(2):158-161.

[19] Dannlowski U,Ohrmann P,Bauer J,et al.Amygdala reactivity to masked negative faces is,associated with automatic judgmental bias in major depression:a 3 T fMRI study[J].J Psychiatry Neurosci,2007,32(6):423.

[20] Godlewska B R,Norbury R,Selvaraj S,et al.Short-term SSRI treatment normalisesamygdala hyperactivity in depressed patients[J].PsycholMed,2012,42(12):2609-2617.

[21] Szczepanik J,Nugent A C,Drevets W C,et al.Amygdala response to explicit sad face stimuli at baseline predicts antidepressant treatment response to scopolamine in major depressive disorder[J].Psychiatry Res,2016,254:67-73.

[22] Henricus G,Ruh,Koster M,Booij J,et al.Occupancy of serotonin transporters in the amygdala by paroxetine in association with attenuation of left amygdala activation by negative faces in major depressive disorder[J].Psychiatry Research,2014,221(2):155-161.

[23] Redlich R,Brger C,Dohm K,et al.Effects of electroconvulsive therapy on amygdala function in major depression-a longitudinal functional magnetic resonance imaging study[J].Psychol Med,2017,47(12):2166-2176.

[24] Victor T A,Furey M L,Fromm S J,et al.The extended functional neuroanatomy of emotionalprocessing biases for masked faces in major depressive disorder[J].Plos One,2012,7(10):e46439.

[25] Suslow T,Konrad C,Kugel H,et al.Automatic Mood-Congruent Amygdala Responses to Masked Facial Expressions in Major Depression[J].BiolPsychiatry,2010,67(2):155-160.

[26] Victor T A,Furey M L,Fromm S J,et al.Relationship between amygdala responses to masked faces and mood state and treatment in major depressive disorder[J].Arch Gen Psychiatry,2010,67(11):1128-1138.

[27] Grotegerd D,Stuhrmann A,Kugel H,et al.Amygdala excitability to subliminally presented emotional faces distinguishes unipolar and bipolar depression:An fMRI and pattern classification study[J].Human Brain Mapping,2014,35(7):2995-3007.

[28] Lee B T,Seok J H,Lee B C,et al.Neural correlates of affective processing in response to sad and angry facial stimuli in patients with major depressive disorder[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2008,32(3):778-785.

[29] Victor T A,Furey M L,Fromm S J,et al.Changes in the neural correlates of implicit emotional face processing during antidepressant treatment in major depressive disorder[J].International JournalofNeuropsychopharmacology,2013,16(10):2195-2208.

[30] Townsend J D,Eberhart N K,Bookheimer S Y,et al.fMRI activation in amygdala and orbitofrontal cortex in unmedicated subjects with major depressive disorder[J].Psychiatry Res,2010,183(3):209.

[31] Scheuerecker J,Meisenzahl E M,Koutsouleris N,et al.Orbitofrontal volume reductions during emotion recognition in patients with major depression[J].J Psychiatry Neurosci,2010,35(5):311-320.

[32] Norbury R,Selvaraj S,Taylor M J,et al.Increased neural response to fear in patients recovered from depression:a 3T functional magnetic resonance imaging study[J].Psychol Med,2010,40(3):425-432.

[33] Demenescu L R,Renken R,Kortekaas R,et al.Neural correlates of perception of emotional facial expressions in out-patients with mild-to-moderate depression and anxiety.A multicenter fMRI study[J].PsycholMed,2011,41(11):2253-2264.

[34] Kerestes R,Bhagwagar Z,Nathan P J,et al.Prefrontal cortical response to emotionalfaces in individuals with major depressive disorder in remission[J].Psychiatry Res,2012,202(1):30-37.

[36] Chen C H,Suckling J,Ooi C,et al.Functional coupling of the amygdala in depressed patients treated with antidepressant medication[J].Neuropsychopharmacology,2008,33(8):1909.

[37] Song Z,Zhang M,Huang P.Aberrant emotion networks in early major depressive disorder patients:an eigenvector centrality mapping study[J].TranslationalPsychiatry,2016,6(5):e819.

[38] Albert K,Gau V,Taylor W D,et al.Attention bias in older women with remitted depression is associated with enhanced amygdala activity and functional connectivity[J].Journal of Affective Disorders,2017,210:49.

[39] Scheidegger M,Henning A,Walter M,et al.Ketamine administration reduces amygdalo-hippocampal reactivity to emotional stimulation[J].Human Brain Mapping,2016,37(5):1941-1952.

[40] Matthews S C,Strigo I A,Simmons A N,et al.Decreased functional coupling of the amygdala and supragenual cingulate is related to increased depression in unmedicated individuals with current major depressive disorder[J].J Affect Disord,2008,111(1):13-20.

[41] Dannlowski U,Ohrmann P,Konrad C,et al.Reduced amygdala-prefrontal coupling in major depression:association with MAOA genotype and illness severity[J].Int J Neuropsychopharmacol,2009,12(1):11-22.

[42] Kong L,Chen K,Tang Y,et al.Functional connectivity between the amygdala and prefrontal cortex in medication-naive individuals with major depressive disorder[J].J Psychiatry Neurosci,2013,38(6):417-422.

[43] FrodlT,Bokde A L,Scheuerecker J,et al.Functional connectivity bias of the orbitofrontalcortex in drug-free patients with major depression[J].BiolPsychiatry,2010,67(2):161-167.

[44] Stuhrmann A,Suslow T,Dannlowski U.Facial emotion processing in major depression:a systematic review of neuroimaging findings[J].BiolMood Anxiety Disord.,2011,1(1):10.

[45] Gard M G,Kring A M.Sex differences in the time course of emotion[J].Emotion,2007,7(2):429-437.

[46] Jenkins L M,Kendall A D,Kassel M T,et al.Considering sex differences clarifies the effects of depression on facialemotion processing during fMRI[J].Journal of affective disorders,2017,225:129.

[47] Miller S L,Celone K,Depeau K,et al.Age-related memory impairment associated with loss of parietal deactivation but preserved hippocampal activation[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2008,105(6):2181-2186.

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-1791

国家级大学生创新创业训练计划项目（201610346031）；杭州市重大科技专项（20142013A59）

310036 杭州师范大学医学院

沈悦娣，E-mail：shenyd5@126.com

2017-07-27）

严玮雯）