终末期直肠癌合并神经系统副肿瘤综合征1例

廖海红 潘月芬

终末期直肠癌合并神经系统副肿瘤综合征1例

廖海红 潘月芬

神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurologic syndromes，PNS）是指在无转移性、感染性或代谢性并发症时，某些恶性肿瘤在神经系统出现的远隔效应，可累及中枢神经系统、周围神经系统、神经肌肉接头及肌肉等任何部位。PNS是临床上少见的恶性肿瘤并发症之一，主要见于肺癌、乳腺癌、胸腺瘤等[1]。现将本院收治的1例罕见的终末期直肠癌合并PNS病例报道如下。

患者男45岁。于本院确诊直肠腺癌2年余，曾行术前同步放化疗，后于2014年5月14日行直肠癌经腹前切除术+末端回肠造口术；术后病理学检查提示T2N0M0，直肠低分化腺癌，部分为黏液细胞癌；遗传学检查提示KRAS基因野生型，BRAF基因野生型。术后予患者XELOX方案辅助化疗，后病情进展，先后予“mFOLFOX6+西妥昔单抗注射液（爱必妥）”及“FOLFIRI+爱必妥”治疗及局部放疗。2016年10月患者开始出现双下肢乏力，并逐渐加重，期间于本科经对症支持治疗，症状有所缓解。2017年1月患者因病情加重再次入住本科，出现双下肢及左上肢活动障碍，双下肢不能行走，左上肢握力减退，伴有口齿不清，下颚皮肤麻木，复视，小便潴溜。查体：神志清，精神软，消瘦，构音障碍，PS评分3分，下颌部触觉减退，张口受限，伸舌左偏，鼓腮可，额纹对称，双侧瞳孔等大等圆，对光放射灵敏，皮肤巩膜未见明显黄染，双侧颈部、双侧锁骨上及腹股沟等浅表淋巴结未及明显肿大，心肺听诊无殊；腹平软，腹部可见一陈旧性手术瘢痕，全腹无压痛，肝脾肋下未及，膀胱区充盈，左上肢活动及双下肢活动障碍，肌力0级，肌张力减弱，双下肢Babinski征弱阳性，双下肢中度水肿。

辅助检查结果如下。2016年10月25日头颅CT检查未见明显异常；右侧顶部头皮点状钙化灶。2016年10月29日腰骶椎MRI检查提示部分胸腰椎、骶1椎体及附件异常信号，转移考虑（既往已有）；L3椎体陈旧性压缩性骨折考虑；L4～5椎间盘突出，腰椎退变。2016年10月31日肠镜检查肠段未见器质性病变。2016年11月1日颅脑MRI增强检查未见明显异常；右侧上颌窦及蝶窦、左侧乳突炎症。2016年11月7日本院颈椎MRI增强检查提示颈胸椎多发转移首先考虑（既往已有）；两侧肋骨转移不除外；C6、T2椎体压缩性改变；C3～4、C4～5及 C5～6椎间盘突出。2016年11月7日肌电图：神经源性损害疾病（周围神经明显受累）。2016年12月29日腹部增强CT检查提示直肠吻合口区肠壁略增厚，盆底筋膜增厚，与2016年9月16日检查所见基本相仿；腹膜后、双侧髂血管旁及腹股沟区淋巴结显示，与前相仿；脾大；多发骨转移征象。2016年11月8日脑脊液检查：蛋白含量轻度升高，细胞数正常,IgG升高。2016年11月8日神经元抗体检测：抗神经元抗体（抗Hu抗体）及抗小脑Purkinje细胞抗体（抗Yo抗体）阳性。经神经内科会诊，考虑为直肠癌术后多发骨转移，PNS。根据会诊意见，建议化疗，治疗原发疾病，因患者一般情况较差，不能耐受化疗，未予化疗；因经济原因拒绝免疫球蛋白、血液置换治疗；给予糖皮质激素、B族维生素等对症治疗，并继续予爱必妥靶向治疗，期间神经系统症状稍有缓解。2017年1月患者经上述治疗后效果不佳，胸闷、气促、便秘、张口受限加重，吞咽困难，左上肢及双下肢肌力0级，疾病进展迅速，后因呼吸衰竭死亡。

讨论临床上将因肿瘤引发的，但与原发肿瘤或转移病灶无直接关系的神经系统损害而产生相应的症状和体征，称之为PNS[1]。目前PNS的诊断主要依据典型的临床表现及相关辅助检查。近年来随着对PNS的研究深入，发现血清或脑脊液中某些特异性抗体也可作为肿瘤相关疾病的诊断标志[2]。目前临床诊断PNS主要依靠以下几点：（1）具有典型的神经系统疾病的临床症状，并且在症状出现后5年内发现肿瘤；（2）非典型的神经系统疾病的临床症状，但只给予肿瘤治疗后症状减轻或有明显的改善，首先要排除症状自发性缓解的情况；（3）非典型神经系统疾病的临床症状，但抗神经元抗体（特征性或非特征性）阳性，并且在症状出现后5年内发现肿瘤；（4）典型或非典型神经系统疾病的临床症状，具有特征性的抗神经元抗体（抗 Hu、Yo、CV2、Ri等），但未发现肿瘤。根据上述诊断标准，本例患者有直肠恶性肿瘤病史，且具有典型的神经系统损害症状，并且脑脊液中相关抗体阳性，因此符合PNS诊断。

目前临床对PNS确切的发病机制尚不明确，考虑可能与肿瘤产生某些肽类和抗体有关，自身免疫机制在PNS发展过程中的作用也越来越受重视；如亚急性小脑变性与抗Yo抗体有关，感觉性神经病变与抗Hu抗体有关，肌无力综合征可能是由神经接头突触前膜钙离子通道的自身免疫反应有关[3-4]。PNS的临床表现主要有眩晕，复视伴行走不稳，构音不清，四肢麻木乏力，神经肌肉痛，甚至活动障碍，或者痛觉减退，排尿障碍或者进行性意识障碍等[5-6]。本例患者诊断时为PNS初期，出现双下肢及左上肢活动障碍，肌力减退明显，并出现口齿不清、构音障碍、下颚皮肤麻木、复视、小便潴溜。根据其临床表现，较易怀疑为肿瘤转移压迫神经及颅内转移所致，如不行相关检查如脊柱MRI、颅脑MRI、脑脊液、神经相关抗体等检测甚至PET-CT等[7]，极易出现误诊。

关于PNS的发病率，目前尚无确切资料可供参考。有学者统计，肿瘤合并PNS的发病率约占肿瘤患者的0.01%，其中以肺癌最为常见，尤其是小细胞肺癌，其次为乳腺癌、宫颈癌及多发性骨髓瘤等，而由终末期直肠癌导致的PNS报道罕见[1]。本资料提示消化系统恶性肿瘤也可以出现PNS。PNS的出现可在肿瘤发现之前，或与肿瘤同时发现，有些也可在肿瘤发现之后。在肿瘤发现之后发生的PNS，提示肿瘤负荷大，疾病迅速进展，预后极差。

目前针对PNS尚无特异性的治疗手段，其治疗主要包括两方面[7]：（1）通过放化疗、手术等治疗原发癌肿，以清除相应的抗神经元抗体，阻止对神经系统的损害；（2）针对PNS的免疫治疗，如大剂量皮质激素、免疫球蛋白冲击疗法、血浆置换等，可阻断对神经系统的损害，但这些方法只能暂时缓解神经系统症状，有效的治疗原发肿瘤才是治疗PNS的根本。本例患者应用糖皮质激素等治疗后神经系统症状曾有一段时间缓解。由于患者无法行抗肿瘤治疗，病情进展迅速，最后因呼吸衰竭死亡（不能排除PNS累及呼吸系统相应神经元所致）。

综上所述，若临床实践中肿瘤患者出现不能解释的神经系统症状及体征，且一般状况迅速恶化，影像学上无相应病灶，应高度警惕PNS，若条件允许可行血液或脑脊液特异性的抗神经元抗体检测加以证实；如晚期肿瘤患者出现PNS，提示预后不佳，生存期短。在治疗上应积极治疗原发疾病，免疫治疗仅能缓解症状，并不能根治PNS。因此，期待临床探讨出更多更有效的方法诊治PNS。

[1] 吉凤,徐小林.神经系统副肿瘤综合征研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2013,15(6):667-669.

[2] Graus F,Delattre J Y,Antoine J C,et al.Recommend diagnosticcritera for paraneoplastic neurological syndromes[J].J NeurolNeurosurg Psychiatry,2004,75(8):1135-1140.

[3] Pignolet B S,Gebauer C M,Liblau R S.Immunopathogenesis of paraneoplastic neurological syndromes associated with anti-Hu antibodies[J].Oncoimmunology,2013,2(12):27384.

[4] 吕虹,吴渊,王利娟,等.抗神经元抗体对神经系统副肿瘤综合征诊断的意义[J].首都医科大学学报,2016,37(4):491-494.

[5] MartelS,De AF,Lapointe E,et al.Paraneoplastic neurologic syndromes:clinical presentation and management[J].Curr ProblCancer,2014,38(4):115-134.

[6] Kobata M,Okada K,Hashimoto T,et al.Paraneoplastic neuromyelitis optica spectrum disorder manifesting as intractable nausea and acute cerebellar ataxia associated with lung adenocarcinoma[J].Neurology&Clinical Neuroscience,2015,3(6):223-225.

[7] 康磊,徐小洁,马超,等.FDG PET/CT在诊断神经系统副肿瘤综合征的研究进展[J].中国肿瘤临床,2014,41(10):667-670.

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.24.2017-1623

313000 湖州市中心医院肿瘤内科

廖海红，E-mail：haihonglll@126.com

2017-07-08）

李媚）