辅酶Q10缺乏综合征

王炳皓 韦 星 袁小闯 杨帅凯 苏巍巍 滕军放△

1)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052 2)河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 郑州 450052

·综述与讲座·

辅酶Q10缺乏综合征

王炳皓1，2)韦 星1，2)袁小闯1，2)杨帅凯1，2)苏巍巍1，2)滕军放1，2)△

1)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052 2)河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 郑州 450052

辅酶Q10缺乏综合征是以儿童时期发病为主的、罕见的、多系统受累的一组临床综合征，主要表现为：脑肌病、严重的婴儿多系统疾病、肾脏病变、小脑性共济失调和孤立性肌病。本文通过对近年来文献的回顾，针对辅酶Q10缺乏综合征的分类、发病机制、临床表现、治疗和展望作一综述。

辅酶Q10缺乏；小脑性共济失调；脑肌病；激素抵抗型肾病综合征

辅酶Q10缺乏综合征(Coenzyme Q10 Deficiency Syndrome)是一种罕见的临床和遗传异质性综合征，迄今报道约100余例。目前认为它有5种主要的临床表型：脑肌病、婴儿严重的多系统疾病、肾脏病变、小脑性共济失调和孤立性肌病。其中小脑性共济失调和综合征性或孤立性肾病综合征是最常见的形式。虽然小儿患者比较常见，但实际上可在任何年龄发病。迄今为止，仅在很少部分病人中发现致病突变，因此很难确定相关表型与基因型之间的关联。因为辅酶Q10缺乏综合征(特别是肌肉症状和肾病)患者通常对补充辅酶Q10反应良好，所以该病的早期识别极为重要。

1 分类

本病根据突变基因是否直接参与辅酶Q10生物合成，可以分为原发性辅酶Q10缺乏综合征和继发性辅酶Q10缺乏综合征。

1．1 原发性辅酶Q10缺乏综合征 研究发现，人类至少有13个基因与辅酶Q10的生物合成相关，这些基因突变被认为与原发性辅酶Q10缺乏综合征的发病相关。迄今，这些基因中的8个突变(PDSS1、PDSS2、COQ2、COQ4、COQ6、ADCK3、ADCK4和COQ9)已被报道，这些突变可引起各种临床表型，从致命的婴儿多系统疾病到成人的脑病[1]。

1．2 继发性辅酶Q10缺乏综合征 辅酶Q10缺乏综合征也可作为继发表现，在其他疾病中见到。通过对与辅酶Q10生物合成无关的基因突变患者进行肌肉或皮肤成纤维细胞的检测，发现在肌肉和成纤维细胞内辅酶Q10水平下降。这些突变基因包括：APTX基因、BRAF基因、ETFDH基因和许多mtDNA的突变[2]。Haas等[3]人已在甲基丙二酸尿症的患者细胞中观察到辅酶Q10缺乏，但二者的内在关联并不清楚。

2 发病机制

辅酶Q10缺乏综合征的发病机制仍不清楚。目前认为它可能与生物能量代谢缺陷相关，但也可能与除直接参与线粒体ATP合成外的、辅酶Q10的其他生理功能异常相关，如嘧啶代谢受损、活性氧增加和自噬异常等。目前多数学者认为辅酶Q10缺乏，导致线粒体呼吸链的复合物之间电子传递障碍，这使得本病患者临床表现类似于其他呼吸链疾病(脑肌病、共济失调、乳酸性酸中毒、感觉神经性耳聋、视网膜色素变性和肥厚性心肌病)。但部分表现则是辅酶Q10缺乏综合征特有的，如激素抵抗型肾病综合征(SRNS)，一般不发生在呼吸链疾病中。

3 临床表现

3．1 脑肌病 该临床表型的主要表现是线粒体肌病、复发性肌红蛋白尿和脑病的临床三联征，肌肉活检发现显著降低的辅酶Q10浓度，可见于ADCK3基因突变。

Ogasahara等[4]人于1989年首次提出辅酶Q10缺乏症。他们发现：同一家系中的2姐妹早期发育正常，临床表现为运动不耐受和缓慢进展的中轴和四肢近端肌肉无力。患者在5岁时出现脑部受累表现：姐妹均出现学习障碍，其中1例出现癫痫发作，而另1例出现小脑相关症状。此外，2例均在癫痫发作或并发感染后出现肌红蛋白尿。实验室检查异常包括乳酸性酸中毒和血清肌酸激酶升高；肌电图显示肌病的特点。肌肉活检显示Ⅰ型肌纤维内出现破碎红纤维和过多的脂滴堆积，同时发现降低的线粒体呼吸链复合物Ⅰ+Ⅲ和Ⅱ+Ⅲ的活性，以及显著降低的辅酶Q10浓度(约为正常人的5%)。与此相反，在患者血清和培养的成纤维细胞中的辅酶Q10水平正常。

此后，又有几例患者出现相似的线粒体肌病、复发性肌红蛋白尿和脑病的临床三联征，且在其中1例患者基因检测时发现ADCK3基因突变。在补充辅酶Q10治疗后，患者肌肉症状得到不同程度的改善[5]。

3．2 严重的婴儿多系统疾病 该临床表型有广泛的表现，可累及肝、肾、心脏和脑等器官，出现呼吸功能不全 、肾病综合征、乳酸性酸中毒、肥厚型心肌病 、听力丧失、癫痫发作和糖尿病等表现，可见于COQ2、COQ9、PDSS1和PDSS2基因突变。

3．2．1 COQ2基因突变：Rötig等[6]人于2000年在2例同胞的基因检测中发现在COQ2基因的外显子7区出现纯合碱基对的缺失。其中妹妹出现新生儿神经性窘迫、肾病综合征、肝病、全血细胞减少、糖尿病、癫痫发作和乳酸性酸中毒，在第12天时进展为致死性多器官衰竭。哥哥也出现贫血、肝功能衰竭和肾功能不全，在出生1 d后死亡。

Jakobs等[7]人在2013年报道2例纯合COQ2突变，来自土耳其近亲结婚的父母生育的异卵双胞胎均患病。患儿出现早产、呼吸功能不全、癫痫发作、喂养困难、发作性呼吸暂停、全身性肌张力下降和全身性水肿，分别在5～6个月龄时死亡。与Dinwiddie等[8]人的发现一样，这对双胞胎并无肾脏受累的证据。

最近几年，在其他数例出现重度婴儿多系统病变的患儿的基因检测中同样发现COQ2基因突变。此外，成纤维细胞内的辅酶Q10缺乏和早期肾脏受累似乎是原发性婴儿多系统综合征的一个标志。

3．2．2 COQ9基因突变：Rahman等[9]人在2001年报道1例新生儿出现广泛的四肢肌张力增高、躯干肌肉张力下降、乳酸性酸中毒、肾小管病变、左心室肥厚及全身性运动减少。头部MRI检查显示大脑和小脑萎缩。该患儿随后出现严重的癫痫发作和肌张力障碍，并在2岁时死亡。通过纯合子定位和候选基因筛查发现COQ9纯合突变。

3．2．3 PDSS1基因突变：Mollet等[10]人2007年在1个近亲结婚的家系中，发现2兄妹均表现为辅酶Q10缺乏、早发性耳聋、脑病、肥胖、网状青斑和心脏瓣膜病。基因检测发现纯合PDSS1基因突变。

3．2．4 PDSS2基因突变：Rötig等[6]人2000年时对1个家系中的姐弟3人研究发现：患者在出生后迅速出现神经系统症状，包括：眼球震颤、视神经萎缩、感觉性神经性听力丧失、共济失调、肌张力障碍、乏力、急进性肾病和广泛的辅酶Q10缺乏。进行基因检测后发现PDSS2基因突变。López等人在2006年报道1例出现肾病综合征和Leigh综合征的男婴。该患儿表现为新生儿肺炎和肌张力低下。在3个月时出现癫痫发作、进展性软瘫，伴喂养困难、严重的阵发性呕吐和乳酸性酸中毒，在8个月时死于癫痫持续状态。该患儿基因检测发现PDSS2基因突变，该基因编码聚异戊二烯焦磷酸合酶的2个亚单位中的1个，该酶是辅酶Q10的生物合成途径的限速酶。

3．3 肾脏病变 该临床表型的主要表现是伴或不伴感觉性听力丧失的孤立性肾病，部分患者表现为激素抵抗型肾病综合征，可见于COQ2和ADCK4基因突变。

Salviati等[11]人2005年首次发现在携带COQ2基因突变的2姐弟中，姐姐在12个月时出现肾病综合征，不伴神经病学改变。在2007年，Diomedi-Camassei等[8]人描述另外2例COQ2基因突变患儿出现早发性肾小球疾病。其中第1例患儿在18个月龄时，由于塌陷性肾小球疾病出现激素抵抗型肾病综合征，不伴肾外表现。第2例患儿在第5天时出现少尿表现，肾穿刺活检发现严重的毛细血管外增生，迅速发展为终末期肾病，最终出现进展性癫痫性脑病，在第6月龄时死亡。同年，Diomedi-Camassei等[8]人在该患儿的肾皮质和骨骼肌的检测发现呼吸链复合物Ⅱ+Ⅲ活性和辅酶Q10水平的降低。

McCarthy等[12]人在2013年采用新一代测序技术对36例激素抵抗型肾病综合征患儿进行相关的24个基因同时筛选，结果发现其中1例患儿的COQ2基因发生2种突变。该患儿在2岁时出现肾脏疾病和急性肾功能不全，不伴神经系统症状和感觉性神经性听力下降。另外，Mitsui等人在新英格兰杂志上曾报道同1家系中2例COQ2基因突变患者表现为迟发性激素抵抗型肾病综合征。这2例病人在60～70岁时出现多系统萎缩、色素性视网膜炎和肾脏病变。因此，有学者认为COQ2基因的多态性可能与多系统萎缩相关，但该假设尚需验证。

同年，Ashraf等[13]人在7个家系中的14例病人中发现ADCK4基因突变，主要表现为激素抵抗型肾病综合征。除1例病人在1岁时发病、表现为发育迟缓外，患者多在十几岁时发病。其中仅1例病人对补充辅酶Q10治疗反应良好。

3．4 小脑性共济失调 辅酶Q10缺乏综合征的小脑型最常见，特点是小脑性共济失调和小脑萎缩，且与神经病变、癫痫、智力低下、肌肉无力、性腺功能减退和成纤维细胞内辅酶Q10水平降低广泛相关。肌肉形态学检查未发现破碎红纤维和脂质沉积性肌病。部分患儿携带APTX或ADCK3/CABC1基因突变。

据Horvath等[14]在2012年报道：除2例成年起病的、表现为小脑性共济失调和性腺功能减退的患者及2例成年起病的、伴ADCK3基因突变的、临床表型较轻的患者外，其余患者均为儿童期或青少年期起病。有趣的是，在肌肉未严重受累的患者，辅酶Q10水平是正常的。在其他出现小脑性共济失调、小脑萎缩、运动不耐受、肌张力障碍和轻度认知障碍的患者发现了ADCK3基因突变。但并未进一步研究这些患者肌肉和成纤维细胞中的辅酶Q10水平。

3．5 孤立性肌病 该临床表型主要表现为单纯的肌病，不伴其他系统受累表现，肌肉病理发现脂质沉积和线粒体肌病的表现，目前认为与ETFDH基因突变有关。

Lalani等[15]人和Horvath等[14]人分别在2005年和2006年分别报道了1例辅酶Q10缺乏综合征患者仅有肌病的表型，进一步检测发现肌肉内脂质沉积和呼吸链功能障碍。

Gempel等人在2007年对5个家系的7例出现运动不耐受、疲劳、近端肌病和血清肌酸激酶升高的患者进行基因检测，发现编码电子传递黄素蛋白脱氢酶(先前认为与Ⅱ型戊二酸尿症相关)的ETFDH基因突变。对肌肉进行免疫组织化学染色发现脂质沉积和线粒体肌病的表现。其中单纯性肌病的患者在补充辅酶Q10后均出现显著缓解。相比之下，其他研究报道的出现多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和ETFDH基因突变患者肌肉检测发现辅酶Q10水平正常。

4 治疗与展望

目前关于本病的治疗尚缺乏统一的认识。但早期进行肌肉的复合物Ⅰ+Ⅲ和Ⅱ+Ⅲ活性和辅酶Q10水平的检测，及时补充辅酶Q10治疗是改善患者预后的关键。多数研究者认为：早期治疗可在一定程度上缓解患者病情和阻止各系统症状和体征的发展。如不及时治疗，一旦造成关键器官(如肾脏、脑等)的损伤，难以通过治疗得到修复。另外，患者的生存期差别很大，从出生后数天死亡到老年期死亡的病例均有报道，这可能与本病的临床和遗传异质性相关。随着对本病发病机制的探索、基因型与表型之间相关性的研究和补充辅酶Q10及其类似物疗效评价，必定会为辅酶Q10缺乏综合征患者提供更有效的治疗方案。

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(收稿2016-07-11)

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1673-5110(2017)01-0138-03

△通讯作者：滕军放，男，1960年出生，主任医师、教授、硕士及博士生导师，郑州大学第一附属医院综合医学部主任，神经内二科主任，中国医师协会河南分会神经内科专业协会会长，E-mail：tjf.6666@yahoo.com.cn