动脉硬化易损斑块标志物研究进展

陈 欢 卓文燕(通讯作者) 朱培培

暨南大学附属珠海医院 珠海 519000

·综述与讲座·

动脉硬化易损斑块标志物研究进展

陈 欢 卓文燕(通讯作者) 朱培培

暨南大学附属珠海医院 珠海 519000

动脉粥样硬化易损斑块是动脉栓塞的直接原因，是急性缺血性脑卒中与急性冠脉综合征的主要病理生理基础。众多生物标志物通过不同机制参与易损斑块发生、发展的不同环节，及早对亚临床动脉粥样硬化的患者进行易损斑块的早期识别与干预，对预防急性缺血性脑卒中与急性冠脉综合征具有重要意义。

动脉硬化；易损斑块；标志物

动脉粥样硬化易损斑块指有易于发生血栓倾向，并可能快速进展成为罪犯斑块的那些粥样病变，而不仅仅指易破裂斑块[1]。易损斑块的特征可归纳为以下几点：(1)斑块内活动性炎症浸润；(2)薄的纤维帽(<65 μm)和大的脂质核；(3)内皮脱落伴表层血小板聚集；(4)破裂斑块；(5)严重狭窄(>90%)；(6)浅表钙化结节；(7)黄色斑块；(8)斑块内出血；(9)内皮功能不良；(10)正性重构[2]。增加斑块易损性的因素有免疫炎症反应、细胞外基质降解、脂质代谢异常、细胞凋亡、钙化、氧化应激及血管新生、血流动力学等，近年来血清标志物作为动脉粥样易损斑块早期预警信号的研究证据不断增加，本文就近年易损斑块生物标志物的研究进展作一综述。

1 C反应蛋白

C反应蛋白(CRP)是炎症的敏感指标之一，大量研究表明，CRP是动脉粥样硬化炎症反应过程的一个决定因素，炎症反应是斑块易损性的主要原因，CRP可能通过促进炎症细胞向血管壁黏附、促进巨噬细胞摄取LDL、刺激及促进内膜氧化、促进血管平滑肌细胞迁移、增殖等导致内皮功能失调等途径，促进易损斑块形成[3]。既往多项研究显示，CRP水平升高增加心肌梗死、脑卒中及心血管病死亡的风险[4]。但Ridke研究[5]发现，CRP是动脉粥样斑块易损性的标志，但并不能作为动脉粥样硬化程度甚至临床事件的标记物，Kelly等[6]在一项最新的前瞻性研究中，纳入697例急性冠脉综合征患者行PCI术并随访3 a，结果同样显示，伴高表达CRP的急性冠脉综合征病人中，其CRP水平的升高主要反映导致心血管事件相关斑块的不稳定性，但在事件本身并不承担主要责任。

2 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(MMPs)是锌依赖蛋白酶，血管重构、血流动力学变化、损伤、炎症反应及氧化应激能够诱导MMPs的表达及活化。斑块纤维帽的主要成分是细胞外基质(ECM)，包括胶原纤维和弹性蛋白，MMPs通过启动胶原降解，攻击稳定、致密的三联纤维网状结构，降解细胞外基质，使之断裂成胶原片段，从而使斑块易于破裂[7]。TIMPs是基质金属蛋白酶抑制剂，生理状态下在体内通过结合 MMPs形成非共价的复合物，目前认为，MMPs活性异常表达及 MMPs/TIMPs失衡降解ECM和胶原，导致斑块的不稳定和斑块破裂促进AS的发展[8]。组织学研究表明，基质金属蛋白酶促进斑块的不稳定性及斑块破裂，但并非所有的MMPs均为易损斑块标志物[9]。Newby[10]研究提出，通过免疫组化检测，MMPs家族中的MMP-1、MM-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14在损斑块中高度表达。Heo等[11]研究发现，粥样斑块溃疡处表达MMP-2、MMP-9水平显著升高与斑块破裂以及斑块内出血密切相关。Johnson等[12]首先提出MMP-3参与MMP-9活性调节。Johnson 等[13]发现，具有MMP-14高表达及TIMP-3的泡沫细胞普遍存在于动脉粥样易损斑块，而在稳定斑块中不具有此特点。既往被称为“中性粒细胞胶原酶”的MMP-8在动脉粥样斑块中的作用鲜被提及，最新Lenglet等[14]研究提出，MMP-8参与动脉粥样斑块的重构过程并促进斑块破裂。

3 可溶性CD40配体

可溶性CD40配体(sCD40L)是肿瘤坏死因子受体超家族成员之一。sCD40L在内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞和血小板等多种细胞表达。血清sCD40L水平可敏感反映血小板的激活状态，同时CD40/CD40L信号系统参与了慢性炎症性疾病的病理生理过程。sCD40L表达增加，促使血管壁内炎症级联反应，可激活斑块中细胞分泌细胞因子、MMPs等活性物质，削弱纤维帽，使斑块易于破裂。大量研究表明，sCD40L在易损斑块的中表达量显著增加，可反映斑块的易损性[15]。Wan等[16]发现，在外周血单核细胞中高表达的CD40L与动脉粥样硬化不稳定斑块密切相关，同时提出CD40L在预测脑动脉粥样硬化方面比CRP更敏感。既往CD40基因多态性已被发现与急性冠脉综合征相关，但其余不稳定斑块的关系却未曾报道，Wang等[17]通过PCR及PCR-RFL测序699例急性冠脉综合征患者，发现CD40的C与T等位基因与不稳定斑块密切相关，且C等位基因显著增加冠脉硬化性破裂斑块的风险。

4 妊娠相关性血浆蛋白-A

妊娠相关性血浆蛋白-A(PAPP-A)是一种锌离子结合的金属蛋白酶，促炎细胞因子、TNF、白介素等可刺激其表达，激活的巨噬细胞分泌PAPP-A，其通过对胰岛素样生长因子结合蛋白-4(IGFBP-4)的蛋白水解引起IGF-1的释放及活性增加从而导致纤维帽变薄、斑块脆性增加和破裂[18]。PAPP-A在易损斑块内可发挥自分泌和旁分泌作用与细胞结合，在破裂和腐蚀的班块内表达增强，而在稳定斑块中极少表达[19]。费玲等[20]研究提示，血清PAPP浓度与斑块的纤维帽厚度呈负相关，与偏心指数、重构指数、脂核大小呈正相关，表明PAPP浓度越大，纤维帽越薄，偏心指数、重构指数、脂质核心越大，斑块越不稳定。Bonaca等[21]研究提出，PAPP-A水平可作为心血管病近期及远期病死率的指标，也可作为复发性非ST抬高型心绞痛患者的生物标志物，且其与严重复发型缺血事件的关系有别于其他常规标志物。由此提出PAPP-A作为复发性缺血事件标志物的新观点。

5 人软骨糖蛋白-39

人软骨糖蛋白-39(YKL-40)是一种新发现的炎性因子。动脉粥样硬化斑块是以单核细胞浸润和活化的巨噬细胞中脂质沉积为基础的[22]。YKL-40可诱导单核细胞分化为巨噬细胞，而晚期和活化的巨噬细胞又会分泌大量的YKL-40，促进粥样斑块形成[23]。YKL-40能激活p38MAPK，增加人单核细胞基质金属蛋白酶家族表达，参与易损斑块的形成，此外 YKL-40能够上调VEGF的表达，刺激内皮细胞和平滑肌细胞增殖和迁移，促进血管新生，提示与易损斑块有关[24]。斑块的不稳定和破裂是引发急性心、脑血管事件的根本原因。宗同岩等[25]提出YKL-40可作为心血管疾病的一个新的标志物。Harutyunyan等[26]提出，YKL-40可作为稳定型心绞痛患者长期生存率的独立危险因子。XU等[27]研究发现，脑血管疾病中同样存在YKL-40的表达增加，提示YKL-40同样可作为脑血管疾病的标志物。

6 氧化型低密度脂蛋白

氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)是由低密度脂蛋白经过复杂的氧化修饰形成的，能刺激MMP-1和MMP-9表达，降解ECM，也可触发CD40/CD40L，促进斑块破裂及内皮损伤。Sánchez等[28-29]研究提出，Ox-LDL也可通过与巨噬细胞表面的其他受体如Toll样受体4(TLR4)、甲酰肽受体2(FPR2)等结合，促进泡沫细胞形成，泡沫细胞凋亡后会造成血管壁脂质沉积，形成了脂质条纹，进而导致动脉粥样硬化的发生。已证实的清道夫受体包括：SR-A I、SR-AⅡ、SR-AⅢ、CD36和凝集素样氧化型LDL受体(LOX-1)[22]。曾颖等[30]利用Ox-LDL对巨噬细胞进行实验，结果显示Ox-LDL上调巨噬细胞CD36的表达，并增加细胞内胆固醇蓄积，LDL虽可与CD36结合，但不能增加CD36的表达，而HDL与CD36结合可引起PPAR7的磷酸化，降低巨噬细胞的CD36的表达。

7 髓过氧化物酶

髓过氧化物酶(meyeloperoxidase，MPO)是一种由中性粒白细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌的白细胞酶。炎症诱导白细胞的聚集和活化，中性粒细胞结合到受损的内皮并通过氧化修饰LDL、HDL及促进细胞内的胆固醇积聚和巨噬细胞向泡沫细胞的转化，从而增大富含胆固醇脂的脂核，促进易损斑块的发生发展[31]。Nicholls等[32]研究表明，MPO及其活性氧化物参与动脉粥样硬化性心血管疾病的所有阶段，MPO心血管疾病的一个潜在标志物。

8 Ⅰ型胶原羧基末端肽

Ⅰ型胶原羧基末端肽(ICTP)是MMPs依赖性的Ⅰ型胶原的降解产物，动脉粥样硬化斑块中富含I型胶原蛋白并被巨噬细胞分泌的基质金属蛋白(MMPs)降解，破坏动脉粥样硬化斑块的结构，分解生成ICTP。胶原降解促进了不稳定斑块的破裂。ICTP是转移性骨肿瘤的指标，目前国内外对ICTP与动脉粥样硬化易损斑块关系及其机制研究甚少，但Kato等[33]研究显示，血清ICTP水平高低与斑块核心坏死比例及斑块稳定性有关，且其血清ICTP来源于动脉粥样硬化斑块本身而非来源于骨组织，其升高可提示不易损斑块的形成。邓意等[34]研究提示，ICTP水平升高可提示粥样斑块的不稳定性，并与MMP-2水平相关。

9 去整合素-金属蛋白酶

去整合素-金属蛋白酶家族(ADAMs)是细胞膜表面的分泌型糖蛋白，其结构包含金属蛋白酶区和去整合素区，具有蛋白水解、激活炎性因子等作用，目前发现其家庭成员已有40余种。ADAMs的去整合素区和金属蛋白酶区能将细胞膜表面黏附分子的胞外功能区水解、释放，称为脱落，参与炎症反应的调节，目前已证实ADAM-10、ADAM-15、ADAM-17在白细胞黏附到血管内皮细胞的过程中起到了重要的作用，进而参与血管内动脉粥样硬化斑块的形成[35]。Musumeci等[36]研究显示，ADAM-10可通过n-钙黏着蛋白(N-cadherin)裂解和诱导粥样斑块内细胞凋亡，在动脉粥样易损斑块中其重要作用，这一研究也证明了细胞凋亡参与动脉粥样硬化斑块的易损性。

10 Toll样受体、NF-κB及TLR4/NF-κB的信号传导途径[37]

Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)是一类I型跨膜蛋白，是介导先天免疫和炎性反应的主要受体，在动脉粥样硬化及易损斑块发生、发展中发挥极其重要的作用。TLR通过促进白细胞浸润、脂质核心的形成、纤维帽变薄、血管新生四种方式增加斑块的易损指数[38]。Elsenberg等[39]研究发现，TLR4在动脉粥样硬化斑块中的表达显著增加，发现TLR4通过其识别功能产生一系列与动脉粥样硬化相关的细胞因子的合成与释放。Shao等[40]研究表明，TLR4和TLR3的表达与冠脉疾病严重程度密切相关，是心血管风险的潜在生物标志物。

NF-κB是一种具有基因转录多向调控作用的转录因子，是调节免疫反应、细胞凋亡和炎症反应的中心环节。AS早期，炎症介质如TNF和IL-1通过激活NF-κB调控黏附分子的表达，故认为NF-κB激活是AS的始动机制。活化的NF-κB促进粥样斑块形成因子如黏附分子、促炎因子、趋化因子、生长因子等的转录而参与粥样斑块形成过程。Ren等[41]研究提示，相比稳定斑块，NF-κB在不稳定斑块的激活显著增多，其研究也表明不稳定斑块比稳定的斑块存在更多的炎症反应。

TLR4/NF-κB的信号通路可分为依赖性髓样分化蛋白88(MyD88)和非依赖性髓样分化蛋白88(MyD88)，TLR4/NF-κB的信号通路通过炎症反应、免疫MyD88主要介导NF-κB活化和炎性因子产生，使斑块内基质合成减少、降解增多，细胞外基质减少、脂质池扩大、纤维帽变薄最终导致斑块易于破裂及血栓形成。另外，树突状细胞(DC)和巨噬细胞可识别斑块内TLR4、oxLDL并引起级联免疫反应，在不稳定斑块的启动和发展中其核心作用。TLR4 通过Fas相关死亡结构域依赖的途径来促进血管平滑肌细胞的凋亡导致细胞外基质产生减少[42]。TLRs信号可能通过INF诱导连接蛋白(TRIF)或MyD88的活化激活细胞自噬过程，平滑肌细胞的自噬可促进纤维帽变薄，使斑块向不稳定的方向发展[43]。此外，TLR4/NF-κB的信号通路也可通过氧化应激损伤血管内皮、诱导细胞凋亡、促进血管平滑肌细胞的迁移、增殖，并通过NF-κB来调节血管壁基因的表达，参与AS的发生和发展[44]。

11 清道夫受体

清道夫受体(SR)家族由一系列不连锁基因编码的膜蛋白组成，已发现的清道夫受体有十大类。A类受体包括SR-A，胶原结构样巨噬细胞受体(MARCO)和C凝集素样清道夫受体(SRCL)，均属于Ⅱ型跨膜蛋白。其中MARCO不参与AS形成过程，而SRCL能结合ox-LDL，但不能结合LDL和乙酰化LDL，在AS中的作用尚不明确。B类受体包括SR-BI和CD36，均属于Ⅲ型跨膜糖蛋白。CD36、A族清道夫受体(SR-AI/Ⅱ)以及D类清道夫受体CD68作为脂蛋白受体介导巨噬细胞对ox-LDL进行粘附及吞噬并形成泡沫细胞，参与粥样斑块形成的病理过程[45-46，41]。Fractalkine(FK)是一种CX3C类趋化因子，Li等[47]发现，CD36可能协同FK促进动脉粥样易损斑块形成。SR-BI作为HDL受体参与胆固醇的逆向转运、抑制有害脂蛋白蓄积、促进泡沫细胞脂质流出等多个环节在抗动脉粥样硬化中其重要作用[48]。Tao等[49]提出，SR-BI是通过 Src/PI3K/Rac1通路减少动脉粥样斑块的坏死的。

12 微小RNA

microRNAs(miRNAs)是一类生物进化过程中高度保守的、由内源基因编码的非编码单链RNA分子。miRNA s作为一种基因表达的调控因子，在AS发生、发展过程中高度表达，其主要通过血管内皮细胞(VECs)激活与损伤过程的信号通路的磷酸化、信号的转导和血管平滑肌细胞(VSMCs)的表型转化、增殖与迁移，在动脉粥样硬化的形成和发展的调控中起重要作用[50-51]。miRNAs对内皮细胞的影响包括损伤修复、新生血管生成、衰老和凋亡等。平滑肌异常增殖并在动脉内膜积聚是动脉粥样硬化的病理基础，研究证实，miRNAs与血管平滑肌的增殖和表型转化的调控密切相关。同时，miRNAs通过调节关键转录因子的信号途径调控巨噬细胞的分化和活力[50]。研究报道，循环miRNAs是急性心肌梗死的一个新的生物标记物，目前已有约20个miRNA被视为AMI的潜在标志物[52]。但miRNAs与动脉硬化及易损斑块关系及机制的研究还刚刚起步，其作为抗动脉粥样硬化的作用靶点和作用机制尚待进一步研究。

13 其他

除了以上阐述的12种易损斑块相关生物标志物外，目前研究发现的标志物还包括：(1)与免疫炎症相关：SAA、白细胞介素系列(IL-6、IL-4、IL-8、IL-12、IL-18等)、IFN-r、PPARs、VCAM-1、TNF-a、ICAM-1、MCP-1、P-选择素、MIF、Fg等；(2)与脂质代谢相关：lp-PLA2、sPLA-Ⅱ、LOX-1、IGF-1、内脂素等；(3)与血栓形成相关：VEGF、PLGF、Ang-Ⅱ、PF4、纤维蛋白原等；(4)与钙化相关：骨桥蛋白、骨保护素等。

在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，众多生物标志物介导易损斑块形成，最终导致血栓事件的发生，易损斑块相关因子的研究与发现以及血清学检测，为易损斑块的早期诊断以及预防、治疗血栓事件提供了靶点和方法。但是，目前对易损斑块生物标志物的研究仍相当有限，其形成的分子机制尚未完全阐明，该领域的研究仍有很大的空间和前景。

14 参考文献

[1] Virmani R，Burke AP，Kolodgie FD，et al．Pathology of the thin-cap fibro- atheroma：a type of vulnerable plaque[J]．J Interv Cardiol，2003，16(3)：267-272．

[2] Takano M，Mizuno K，Okamatsu K，et a．Mechanical and structural characteristics of vulnerable plaques：analysis by coronary angioscopy andintravascular ultrasound[J]．J Am Coll Cardiol，2001，38(1)：99-104．

[3] Koenig W，Khuseyinova N．Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(1)：15-26．

[4] Emerging Risk Factors Collaboration，Kaptoge S，Di Angelantonio E，et al．C-reactive protein concentration and risk of coronary heart diseas，stroke，and mortality：an individual participantmeta-analysis[J]．Lancet，2010， 375(9 709)：132-140．

[5] Ridker PM．High-sensitivity C-reactive protein，vascular imaging，and vulnerable plaque：more evidence to support trials of antiinflammatory therapy for cardio-vascular risk reduction[J]．Circ Cardiovasc Imaging，2011，4(3)：195-197．

[6] Kelly CR，Weisz G，Maehara A，et al．Relation of C-reactive protein levels to instability of untreated vulnerable coronary plaques(from the PROSPECT Study)[J]．Am J Cardiol，2014，114(3)：376-383．

[7] Galis ZS，Khatri JJ．Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and athero-genesis：the good，the bad，and the ugly[J]．Exp Mol Med，2001，33(2)：95-102．

[8] Kunz J．Matrixmetalloproteinases and atherogenesis in de-pendence of age[J]．Gerontology，2007，53(2)：63-73．

[9] Newby AC．Metalloproteinases and vulnerable atheros-clerotic plaques[J]．Trends Cardiovasc Med，2007， 17(8)：253-258．

[10] Newby AC．Dual role of matrix metalloproteinases(matrixins)in intimal thicken-ing and atherosclerotic plaque rupture[J]．Physiol Rev，2005，85(1)：1-31．

[11] Heo SH，Cho CH，Kim HO，et al．Plaque rupture is a determinant of vascular events in carotid artery atherosclerotic disease：involvement of matrix metallo-proteinases 2 and 9[J]．J Clin Neurol，2011，7(2)：69-76．

[12] Johnson JL，Dwivedi A，Somerville M，et al．Matrix metallo Droteinase(MMP)-3 activates MMP-9 mediated vascular smooth muscle cell migration and neointima formation in mice[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31(9)：e35-e44．

[13] Johnson JL，Jenkins NP，Huang WC，et al．Relationship of MMP-14 and TIMP-3 Expression with Macrophage Activation and Human Atherosclerotic Plaque vulner-ability[J]．Mediators Inflamm，2014，2014：276 457．

[14] Lenglet S，Mach F，Montecucco F．Role of matrix metalloproteinase-8 in atherosclerosis[J]．Mediators Inflamm，2013，2013：659 282．

[15] Bou Khzam L，Hachem A，Zaid Y，et al．Soluble CD40 ligand impairs the anti-platelet function of peripheral blood angiogenic outgrowth cells via increased production of reactive oxygen species[J]．Thromb Haemost，2013，109(5)：940-947．

[16] Wang JH，Zhang YW，Zhang P，et al．CD40 ligand as a potential biomarker for atherosclerotic instability[J]．Neurol Res，2013，35(7)：693-700．

[17] Wang C，Yan J，Yang P，et al．The relationship between CD40 gene poly-morphism and unstable coronary atherosclerotic plaques[J]．Clin Cardiol，2010，33(6)：E55-60．

[18] Saenger AK，Jaffe AS．Biomarkers of vulnerable plaque：can better ways to quantitate Pregnancy-Associated Plasma Protein A(PAPP-A)help?[J]．Clin Biochem，2012，45(7/8)：517-518．

[19] Heeschen C，Dimmeler S，Hamm CW，et al．Pregnancy-associated plasma protein-A levels in patients with acute coronary syndromes：comparison with markers of systemic inflammation，platelet activation，and myo-cardial necrosia[J]．J Am Coll Cardiol，2005，45(2)：229-237．

[20] 费玲，张军，王长厚，等．血清妊娠相关蛋白-A预测冠状动脉临界病变斑块易损性的临床研究[J]．中国医药导刊，2014，16(3)：377-380．

[21] Bonaca MP，Scirica BM，Sabatine MS，et al．Prospective evaluation of pre-gnancy-associated plasma protein-a and outcomes in patients with acute coronary syndromes[J]．J Am Coll Cardiol，2012，60(4)：332-338．

[22] Schrijvers DM，De Meyer GR，Herman AG，et al．Phagocytosis in athero-Sclerosis：Molecular mechanisms and implications for plaque progression and stability[J]．Cardiovasc Res，2007，73(3)：470-480．

[23] Mathiasen AB，Henningsen KM，Harutyunyan MJ，et al．YKL-40：a new bio-Marker in cardiovascular disease?[J]．Biomark Med，2010，4(4)：591-600．

[14] Hempen M，Kopp HP，Elhenicky M，et al．YKL-40 is elevated in morbidly obese patients and declines after weight loss[J]．Obes Surg，2009，19(11)：1 557-1 563．

[25] 宗同岩，蔡九英，宋晓坤，等．YKL-40一个新的心血管生物标志物[J]．中国老年学杂志，2011，31(5)：1 918-1 920．

[26] Harutyunyan M，Gøtzeb JP，Winkel P，et al．Serum YKL-40 predicts long-term mortality in patients with stable coronary disease：A prognostic study within the CLARICOR trial[J]．Immunobiology，2013，218(7)：945-951．

[27] Xu X，Ma H，Xu J，et al．Elevation in circulating YKL-40 concentration in patients with cerebrovascular disease[J]．Bosn J Basic Med Sci，2014，14(3)：120-124．

[29] Lee HY，Oh E，Kim SD，et al．Oxidized low-density lipoprotein-induced foam cell formation is mediated by formyl peptide receptor 2[J]．Biochem Biophys Res Commun，2014，443(3)：1 003-1 007．

[30] 曾颖，孙玉慧，黄延锦，等．过氧化体增殖物激活型受体γ对巨噬细胞脂质蓄积及CD36表达的影响[J]．中国动脉硬化杂志，2012，20(2)：121-124．

[31] Ndrepepa G，Braun S，Mehilli J，et al．Myeloperoxida-se，modified lipoproteins，and atherogenesis[J]．Eur J Clin Invest，2008，38(2)：90-96．

[32] Nicholls SJ，Hazen SL．Myeloperoxidase，modified lipoproteins，and athero-genesis[J]．J Lipid Res，2009，50 Suppl：S346-351．

[33] KatoS，Endo I，Fujimura M，et al．Serum carboxy-terminal telopeptide of type I collagen(ICTP)as a surrogate marker for vulnerable plaques inatherosclerotic patients：a pilot study[J]．Atherosclerosis，2013，2 299(1)：182-185．

[34] 邓意，陈立珩，王先宝，等．冠心病患者血清Ⅰ型胶原羧基末端肽的表达变化及临床意义[J]．南方医科大学学报，2015，35(4)：506-510．

[35] 赵征，文玲英，金岩．金属蛋白酶解离素家族的研究进展[J]．牙体牙髓牙周病学杂志．2006，16(8)：470-477．

[36] Musumeci G，Coleman R，Imbesi R，et al．ADAM-10 could mediate cleavage of N-cadherin promoting apoptosis in human atherosclerotic lesions leading to vulnerable plaque：a morphological and immunohistochemical study[J]．Acta Histochem，2014，116(7)：1 148-1 158．

[37] 杨俊，岳增辉，谢涛，等．动脉粥样硬化易损斑块与TLR4 /NF-κB信号通路关系的研究进展[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2014，12(6)：747-749．

[38] 胡国晶，路娇扬，王双，等．Toll样受体与动脉粥样硬化易损斑块的关系[J]．中国动脉硬化杂志，2012，20(5)：477-480．

[39] Elsenberg EH，Hillaert MA，den Ruijter HM，et al．Toll-Like Receptor induced CD11b and L-selectin response in patients with coronary artery disease[J]．PLoS One，2013，8(4)：e60 467．

[40] Shao L，Zhang P，Zhang Y，et al．TLR3 and TLR4 as potential clinically biomarkers of cardiovascular risk in coronary artery disease(CAD)patients[J]．Heart Vessels，2014，29(5)：690-698．

[41] Ren S，Fan X，Peng L，et al．Expression of NF-κB，CD68 and CD105 in carotid atherosclerotic plaque[J]．J Thorac Dis，2013，5(6)：771-776．

[42] den Dekker WK，Cheng C，Pasterkamp G，et al．Toll-like-receptor 4 in athero-sclersis and plaque destabilization[J]．Atherosclerosis，2010，209(2)：314-320．

[43] Haase R，Kirschning CJ，Sing A，et al．A dominant role of Toll-like receptor 4 in the signaling of apoptosis in bacteria-faced macrophages[J]．J Immunol，2003， 171(8)：4 294-4 303．

[44] Martinet W，De Meyer GR．Autophagy in atherosclerosis：a cell survival and death phenomenon with therapeutic potential[J]．Circ Res，2009，104(3)：304-317．

[45] Zhang Y，Wahl LM．Synergistic enhancement of cytokine-induced human monocyte matrix metalloproteina-se-1 by C-reactive protein and oxidized LDL through differential regulation of monocyte chemotactic protein-1 and pro-staglandin E2[J]．J Leukoc Biol，2006， 79(1)：105-113．

[46] Kunjathoor VV，Febbraio M，Podrez EA，et al．Scavenger receptors class A-I/II and CD36 are the principal receptors responsible for the uptake of modified low-Density lipoprotein leading to lipid loading in macrophages[J]．J Biol Chem，2002，277(51)：49 982-49 988．

[47] Li RJ，Yang M，Li JF，et al．Circulating CD36 and fractalkine levels are associated with vulnerable plaque progression in patients withunstable angina pectoris[J]．Clin Exp Pharmacol Physiol，2014，41(11)：863-869．

[48] Gong M，Wilson M，Kelly T，et al．HDL-associated estradiol stimulates endothelial NO synthase and vasodilation in an SR-BI-dependent manner[J]．J Clin Invest，2003，111(10)：1 579-1 587．

[49] Tao H，Yancey PG，Babaev VR，et al．Macrophage SR-BI Mediates Efferocytosis via Src/PI3K/Rac1 Signaling and Reduces Atherosclerotic Lesion Necrosis[J]．J Lipid Res，2015，56(8)：1 449-1 460．

[50] Lu Y，Thomson JM，Wong HY，et al．Transgenic over-expression of the micro-RNA miR-17-92 cluster promotes proliferation and inhibits differentiationof lung epithelial progenitor cells[J]．Dev Biol，2007，310(2)：442-453．

[51] 袁绪胜，戴敏．MicroRNAs对动脉粥样硬化关键信号分子的影响[J]．中国药理学通报，2012，28(1)：20-23．

[52] Meder B，Keller A，Vogel B，et al．MicroRNA signatures in total peripheral Blood as novel biomarkers for acute myocardial infarction[J]．Basic Res Cardiol，2011， 106(1)：13-23．

(收稿2016-10-15)

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