隐性听力损失的发病机制及听力学表现

李国庆吕萍王秋菊

1川北医学院附属医院耳鼻咽喉科(南充637000)

2解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科耳鼻咽喉研究所（北京100853）

隐性听力损失的发病机制及听力学表现

李国庆1，2吕萍1王秋菊2

1川北医学院附属医院耳鼻咽喉科(南充637000)

2解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科耳鼻咽喉研究所（北京100853）

隐性听力损失是一种症状十分隐匿的阈上听觉感知功能缺陷，仅表现为噪声环境中言语识别率下降，临床上常规听力阈值检查无法发现，因此往往未引起重视。本文着重从耳蜗传入通路三个重要环节（包括内毛细胞、内毛细胞与螺旋神经节之间的突触和突触后传入通路）的障碍，耳蜗谷氨酸-谷氨酰胺循环障碍和耳蜗传出系统（包括外侧橄榄耳蜗束与耳蜗传入突触复合体形成的第三突触和内侧橄榄耳蜗束）的障碍来阐述隐性听力损失的发病机制和主客观听力学表现，从而为临床早期诊断隐性听力损失提供可靠的参考依据,并为隐性听力损失的早期干预提供理论和实验依据。

隐性听力损失；谷氨酸-谷氨酰胺循环；耳蜗传入突触复合体

Fund project:Nationalmajor scientific research project（2014CB943001）;National Natural Science Foundation of key projects（81530032）；NationalNatural Science Foundation of China（81470700H1304）；Sichuan Provincial Education Department（16ZB0231）

Declaration of interest:Theauthors reportno conflictsof interest.

耳聋是人类的常见疾病，已造成了广泛的经济和社会负担。然而，现在人类正面临着一个更大的潜在健康威胁是隐性听力损失。隐性听力损失（Hidden Hearing Loss，HHL）是由于噪声暴露、药物损伤和（或）年龄老化等因素导致的耳蜗传入通路病变，该病变不会影响绝对听觉灵敏度，即常规听力检查的阈值正常，而仅表现为噪声环境中言语识别率下降[1-3]。本文就HHL的发病机制、主客观听力学表现等进行综述，希望为HHL的发病机制研究和临床诊治提供参考。

1 耳蜗传入通路障碍与HHL

既往认为长时间的温和噪声暴露后，造成暂时性的阈移性听力损失是可以完全恢复正常的[4-5]。

然而，李兴启[6]等发现噪声暴露后，豚鼠的耳蜗微音电位（cochlearmicrophonics,CM）幅度下降，复合动作电位(compound active potential,CAP)反应提高，并且随时间的推移CM逐渐恢复正常，而CAP阈移却不能完全恢复正常，提示噪声暴露造成外毛细胞功能暂时性抑制可以逐渐恢复正常，但是耳蜗传入通路的三个重要环节，包括内毛细胞、内毛细胞与螺旋神经节之间的突触和突触后传入通路的障碍却是永久性的。这可能就是现在我们所认识的HHL的早期实验根据。近年来的动物实验研究也表明，虽然轻微的噪声损伤只引起暂时性听力阈移，即噪声暴露后听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)阈移和畸变产物耳声发射（stimulus frequency otoacoustic emissions,DPOAEs）阈移随时间推移逐渐恢复正常，然而噪声造成的CAP阈移和ABR波I幅度的改变却不能完全恢复，提示该类噪声造成了一些内毛细胞、内毛细胞与螺旋神经节之间的突触及螺旋神经节的永久性损伤和缺失[7-9]。虽然目前对于HHL的发病机制尚未完全研究清楚，但我们推测耳蜗传入通路的三个重要环节，包括内毛细胞、内毛细胞与螺旋神经节之间的突触和突触后传入通路，其中任何一个或多个环节的障碍都可能导致HHL的发生。

目前已公认谷氨酸(glutamate,Glu)是耳蜗内毛细胞与Ⅰ型螺旋神经节神经元之间主要的兴奋性传入神经递质，同时Glu对突触后膜又有营养作用。新近研究表明耳蜗中存在谷氨酸-谷氨酰胺（glutamic acid-glutamine，Glu-Gln）循环，当过量释放或未与突触后膜受体结合的Glu被转运进入支持细胞，在谷氨酰胺合成酶的作用下转变为谷氨酰胺（glutamine，Gln），Gln由支持细胞排出后，再由内毛细胞摄取后在磷酸激活的谷氨酰胺酶作用下重新合成Glu完成循环，通过Glu-Gln循环来调节并维持耳蜗传入通路的突触间隙中Glu平衡，以保证内耳正常的生理功能[10-11]。而在病理情况下，如缺血、缺氧、噪声等损伤因素作用下，一方面Glu过度释放后堆积在内毛细胞与螺旋神经形成的突触间隙，造成突触后膜上Glu受体被过度激活，进而造成与Glu受体相偶联的钠通道和钙通道被大量激活，导致大量的钠离子和钙离子内流，继而通过胞内渗透压失衡以及细胞毒性损伤作用，引起内毛细胞、突触及突触后神经纤维肿胀，空泡形成，甚至变性、凋亡；另外，内毛细胞损伤后，Glu的释放减少，又会引起突触后膜的退行性改变[11]。

动物实验研究也进一步证实，噪声暴露会引起耳蜗中Glu的释放增多。研究表明，噪声暴露后的豚鼠耳蜗中内毛细胞及听神经纤维的Glu样免疫阳性反应明显强于耳蜗其他部分[12]。并且噪声暴露2小时后与噪声暴露前相比较，豚鼠外淋巴液中Glu含量明显增加，CM相对幅度下降，CAP阈值平均升高约50dB[13]。而孙勍等[14]通过外源性Glu对活体豚鼠全耳蜗灌流实验，也发现灌流外源性Glu后，豚鼠的DPOAEs无改变，而其ABR潜伏期延长，CAP阈值平均升高了35dB，CM幅度下降，并且随灌流Glu浓度的增加，CM下降幅度越明显，但CM非线性特点无改变（CM非线性特点主要由耳蜗外毛细胞决定），形态学结果表明，外毛细胞形态结构正常，但内毛细胞及内毛细胞下传入神经纤维中有空泡形成，该实验进一步证实Glu主要选择性作用于内毛细胞、突触和耳蜗传入神经，从而造成该传入环节的障碍。此后，Kujawa[15]等也发现噪声暴露后，随时间推移，小鼠DPOAEs完全恢复正常，而高频率（32KHz）的ABR波I波幅改变却不能完全恢复，他认为噪声暴露引起Glu递质的过度释放而导致谷Glu受体的兴奋性中毒，从而选择性地造成一些高阈值听神经纤维及突触发生永久性缺失，此时虽然低阈值的听神经纤维和残存的高阈值听神经纤维虽能够维持对声音的正常处理，表现出听力阈值正常，但耳蜗传入通路残存的病理性改变依然存在。

Glu受体拮抗剂和Glu转化酶的实验也进一步证明了Glu-Gln循环在耳蜗传入通路中的重要性，并且为以后防治HHL提供了全新的思路。Pujol[16]等通过提前灌注含Glu受体拮抗剂的人工外淋巴液，从而有效防止缺血缺氧和噪声暴露所引起的Glu过度释放而造成的听力损失。而孙勍等[17]通过向豚鼠耳蜗灌流外源性谷氨酰胺合成酶，发现在噪声暴露后，过量释放的Glu通过Glu-Gln循环被转运进入支持细胞，并在谷氨酰胺合成酶的作用下转变为无毒性的Gln，从而对噪声引起的听力损失起到了保护作用。因此，各种损伤因素导致Glu-Gln循环的任何一个环节出现问题，包括Glu过度释放堆积产生兴奋性毒性作用，或内毛细胞损伤后Glu释放减少引起的突触后神经元退行性改变，所造成的耳蜗传入通路发生不可逆的损伤是HHL发生的基础之一。

动物实验研究表明，CBA小鼠的螺旋神经节细胞（spiralganglion cells,SGCs）从年幼（4周龄）开始就随年龄的增大而逐渐发生缺失，而到80周龄时，尽管此时还没有发生毛细胞缺失和听力阈值改变（DPOAEs和ABR阈值正常），但小鼠已有近25-30%的SGCs发生了缺失，并且SGCs的缺失引起了ABR波I波幅的下降，提示随年龄老化而发生的耳蜗传入通路的退化或缺失病变会导致年龄相关HHL的发生[18]。然而，年龄相关HHL不仅与耳蜗传入通路的退行性病变相关，耳蜗后的神经传入通路和听觉皮层中枢的神经元随年龄老化而发生的退行性变也会导致听阈正常的听功能改变[19-20]。

1996年，Starr等首次将临床上纯音听阈轻度升高，ABR严重异常，言语识别率严重下降，而耳声发射正常，并且影像学检查无异常发现的一种疾病命名为听神经病(auditory neuropathy,AN)，并且Starr等认为AN的发生是由于听神经功能的紊乱所致[21]。此后，大量的研究表明AN发病是由于内毛细胞、内毛细胞与螺旋神经节相连的突触、螺旋神经节或听神经耳蜗支中1或2个部位，或者是几个部位同时存在不同程度的病变所致[22-24]。AN的发病与耳蜗中Glu-Gln循环障碍也密切相关，如OTOF基因发生突变时，由该基因编码并表达在内毛细胞基底外侧部的otoferlin蛋白发生缺失，会导致内毛细胞释放的谷氨酸减少，进而引起遗传性AN的发生，进一步从分子遗传学角度为AN的发病部位及机制提供了有力的证据[25-26]。因此，根据Starr和其他学者对AN发病部位及其听力学特征的研究结论，我们推测HHL可能是AN的一种亚型或AN发病早期的一种亚临床表现。

2 耳蜗传出系统障碍与HHL

在耳蜗传出系统中，橄榄耳蜗束（olivocochlear bundle,OCB）是目前已经证实存在的听觉传出通路，包括内侧耳蜗橄榄束（medialolivocochlear bun⁃dle，MOC）和外侧耳蜗橄榄束（lateral olivocochlear bundle，LOC）两部分，研究表明OCB对听神经纤维的活动具有调控作用，并且在高声强环境中其对耳蜗及听神经具有保护作用[27-29]。

2.1内侧耳蜗橄榄束（MOC）障碍

MOC系统在噪声环境中通过对侧抑制（contra⁃ lateral suppression,CS）效应对外毛细胞产生抑制，降低外毛细胞对耳蜗的放大作用，从而起到保护作用，并且有助于提高噪声环境中的言语识别率[30]。动物实验研究表明,C57小鼠的MOC系统在6周龄时发育达到正常水平，随后其功能迅速地退化，到8周龄时，虽然此时小鼠ABR阈值正常，但其DPOAEs对侧宽频带噪声抑制效应在高频率段（15–45kHz）已经消失，提示MOC系统的功能在发生年龄相关性听力损失之前就已经退化，并且MOC系统功能的退化可能加速了年龄相关性听力损失的发生[31]。因此，随年龄老化，虽然常规的听阈检查结果可能正常，但是MOC系统的功能已经出现“隐性退化”。

2.2外侧耳蜗橄榄束（LOC）障碍

新近研究发现LOC传出神经纤维与内毛细胞及其传入神经树突构成的传入突触复合体之间又形成突触连接，即第三突触，并且多种神经递质参与其中的调节[32-33]。Gil-Loyzaga等[34]通过免疫组化发现在内毛细胞周围存在一些来自LOC神经纤维的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）能神经纤维，并且阻断5-HT受体可以抑制CAP。而Doleviczenyi等[35]发现耳蜗中位于γ-氨基丁酸（gam⁃ma amino acid butyric acid,GABA）能神经纤维末端的5-HT6和5-HT7受体通过促进GABA释放，从而间接的抑制多巴胺（dopamine,DA）的释放，提示上述CAP的抑制是通过DA来调节的。因此，我们推测LOC系统的障碍可能与HHL发病也相关。

3 HHL的听力学评估方法

3.1 HHL患者的言语识别率

早在1983年[36]，Alvord对有职业性噪声暴露史而听力检查阈值正常（250Hz～4kHz纯音检测阈值≦20dB HL，且8kHz纯音检测阈值≦30dB HL）的10名男性受试者（包括机械师，射击教练和直升机机组成员），与没有噪声暴露史且听力检查阈值正常的3名女性受试者和7名男性受试者进行比较后，发现有噪声暴露史的10名男性在噪声环境中言语识别率较后者明显下降。此后大量关于噪声暴露对人群听力影响的实验研究中也证实了该现象[37-39]。并且人进入老龄阶段后，身体各方面机能也随年龄的老化而逐渐下降，听觉功能也不例外，即使在没有听力阈值明显升高的情况下，老龄化人群在噪声环境中言语识别率也明显变差[40-41]。

我们认为上述HHL患者言语识别率下降与耳蜗传入突触复合体的言语编码功能有关。在耳蜗听觉信号传入及其信息编码过程中，耳蜗传入通路中的内毛细胞及内毛细胞下突触复合体具有重要的作用[42-43]，而内毛细胞下突触复合体主要包括传入突触和传出突触。传入突触由内毛细胞和Ⅰ型听神经元树突的突触小结组成，每个内毛细胞约有10～30个活动区，每个活动区只与一条传入神经纤维的突触小结连接，且每条传入神经纤维只传输单一独立的信息（包括频率、强度和时域），并且研究发现内毛细胞以及整个听觉通路的神经元在空间分布上都是趋向于按照频率的顺序而有序排列的，这种一对一的专用通道传输关系以及按频率有序分布的特征是耳蜗完成声信号频谱分析和言语编码的结构基础。传入突触的传递过程主要依赖突触前膜Glu囊泡组成的“快速可释放池”(readily releasable pool,RRP)，而RRP快速耗竭现象可能在听觉快速适应中起重要作用。其次，LOC传出神经末梢与听神经树突的突触小结构成的传出突触释放的神经递质DA对传入突触的突触抑制作用，可能是快速听觉适应的基础。而听觉的适应性是学习记忆的基础，学习记忆又对言语识别至关重要。因此，耳蜗传入通路及其传入突触复合体具有一定的言语编码功能，可以认为HHL患者耳蜗传入通路的障碍是导致其言语识别率下降的根本原因。

3.2 ABR

ABR是通过检测声刺激诱发从听神经到脑干水平的听觉传导通路产生的生物电信号，从而客观反应听觉功能的一个重要方法。其中ABR波I成分来源于耳蜗，主要是反应听神经的功能，对于耳蜗传入通路的病变具有较好诊断价值，并且临床研究发现HHL患者会出现ABR波I波幅的下降[3,44,45]，该结果与温和噪声暴露后的小鼠，其DPOAEs和ABR阈值检测恢复正常，但ABR波I波幅下降结果相一致[15]，因此，ABR波I波幅变化可作为临床诊断HHL的一种可靠的客观评估方法之一，并且我们认为耳蜗传入突触及听神经纤维的减少，不仅会引起ABR波I波幅变化，也会引起ABR波I潜伏期的改变，所以可以进一步观察ABR波I潜伏期作为客观评估方法之一。

3.3耳蜗电图（electrocochleography,ECochG）

ECochG包括三个成分：CM、总和电位（sum⁃mating potential,SP）和CAP。CM和SP起源于耳蜗中的毛细胞，其中CM主要来源于外毛细胞（占80%～85%），其次来源于内毛细胞（占15%～20%），+SP主要来源于外毛细胞，-SP主要来源于内毛细胞，且-SP与传入听神经纤维非同步化程度有关，而CAP是所有单个听神经动作电位（action potential,AP）的总和，CAP能很好地反应耳蜗传入通路的病变[46-47]。Liberman等[2]在比较研究常规纯音听阈检测结果正常的噪声暴露低分险组大学生与噪声暴露高风险组大学生时，发现高风险组不仅噪声环境中言语识别率较低风险组差，并且SP／AP值也明显高于低风险组，提示内毛细胞无损伤，主要是由于传入突触及听神经的病变引起AP幅度的下降。因此，SP／AP值可作为诊断HHL的一项客观评估指标。而国内学者的研究也进一步证明CM输入/输出(input/output,I/O)函数曲线可以进一步说明是何种毛细胞的损伤，即当选择性破坏内毛细胞时（外毛细胞正常），CM幅度下降，但I/O函数曲线仍呈非线性特征；而当选择性破坏外毛细胞时（内毛细胞正常），不仅CM幅度下降，同时I/O函数曲线非线性特征也消失[13]。因此，CM也可以作为临床上诊断HHL的一项可靠的客观评估指标之一。

4 小结

当下我国人口老龄化加速和不可避免的工业噪声污染直接导致HHL人群不断增加，而HHL患者可进一步发展成为听力残疾人群，HHL已成为当今社会重大的潜在健康问题。因此，当务之急是要进一步深入对耳蜗传入通路中Glu-Gln循环机制和耳蜗传入突触复合体作用机制，即第二突触作用机制，以及耳蜗传入突触复合体与耳蜗传出系统（LOC）形成的第三突触作用机制的研究，进一步明确HHL的发生机理，为临床上早期有效干预HHL提供理论和实验依据；以及探究更多有效的主客观听力学评估方法，如扩张高频纯音听阈检测、DOPAEs的对侧抑制效应检测，特别是上述ECo⁃chG各种电位的检测为早期发现和诊断HHL提供可靠的依据。

致谢：本综述是在李兴启教授悉心指导下写作，在此衷心感谢李兴启教授给予的指导和帮助，以及吕萍教授和王秋菊教授的指导。

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LIGuoqing1,LVPing1,WANGQiuju2

1DepartmentofOtolaryngology,North Sichuan MedicalCollegeAffiliated Hospital,Nan chong 637000
2DepartmentofOtolaryngology，Head and Neck Surgery,InstituteofOtolaryngology, Chinese PLAGeneralHospital,Beijing 100853

WANGQiuju Email:wqcr@263.net

Hidden hearing loss is a suprathreshold auditory perceptual deficitswhich onlymanifests as deteriorating speech recognition in noise,and isusually not identified by routine clinicalhearing threshold testsand thus often undetected.This article describes the pathogenesis and auditory performance in hidden hearing loss,focusing on impairmentof three importantpartsof the cochlear afferentpathway,i.e.synapsesbetween outerand inner hair cells and spiral ganglion cells and postsynaptic afferent pathways;cochlear glutamate-glutam ine cycles;and the cochlear efferent system,including lateral olivocochlear bundles and cochlear afferent synaptic complex formation of the third synaptic and medialolivocochlearbundles,in order to provide an evidencebased basis for early diagnosisof hidden hearing loss,and theoreticaland experimentalbases forearly intervention in hidden hearing loss.

Hidden hearing loss;Glutamic acid-glutamine cycle;Cochlearafferentsynaptic complex

R764

A

1672-2922（2017）02-185-6

2017-03-06审核人：李兴启）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.009

国家重大科学研究计划项目（2014CB943001）；国家自然科学基金重点项目（81530032）；国家自然科学基金（81470700 H1304）；四川省教育厅课题（16ZB0231）

李国庆，在读硕士研究生，研究方向：聋病基因研究

李国庆和吕萍为并列第一作者

王秋菊,Email:wqcr@263.net