CHARGE综合征人工耳蜗植入

李万鑫王宁黄莎莎李北成戴朴

1中国人民解放军总医院外科临床部耳鼻咽喉头颈外科（北京100853）

2苏州大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科（苏州215006）

3中国人民解放军总医院外科临床部小儿外科（北京100853）

·临床研究·

CHARGE综合征人工耳蜗植入

李万鑫1,2王宁3黄莎莎1李北成1戴朴1

1中国人民解放军总医院外科临床部耳鼻咽喉头颈外科（北京100853）

2苏州大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科（苏州215006）

3中国人民解放军总医院外科临床部小儿外科（北京100853）

目的CHARGE综合征表现为一系列临床症状，包括：眼组织病变（C）、心脏疾病（H）、后鼻孔闭锁（A）、生长与发育延迟和/或中枢神经系统异常（R）、生殖系统发育不良（G），以及耳部异常和/或耳聋（E）。该病是一种罕见的、通常散发的、常染色体显性遗传的疾病，三分之二的病例由于CHD7基因突变引起。对于出现极重度感音神经性耳聋（SNHL）的该病患者，人工耳蜗植入（CI）对于听力和语言的疗效在文献报道中存在较大差异。本文总结了三例CHARGE综合征患者CI的疗效，并对相关文献进行回顾。方法三例诊断为CHARGE综合征的极重度SNHL患者，在我科接受CI，在常规术前检查外，对其CHD7基因进行测序。术后随访三年，对其听觉反应和言语发育进行监测。结果三例患者均成功完成CI，两例患者查出CHD7基因突变。耳部严重畸形的患者，手术难度较大。术后随访3年，一例患者有听力改善，但无言语发育；一例患者既无听觉反应，亦无言语发育；另一例患者听力明显改善，言语发育良好。结论患有极重度SNHL的CHARGE综合征患者，CI可能改善听觉反应和言语发育，但其转归并不总是理想的。对于耳部畸形的患者，手术难度较大。

CHARGE综合征；诊断标准；CHD7基因突变；人工耳蜗植入

Funding:National Scientific Fundation Grant(81230020,81371096),M inistry of Science and Technology Grant (2012BAI09B02)，National Basic Research Program of China(2014CB541706，2014CB541701)，China Postdoctoral Science Fundation Grant(2014M 552649).

Theauthorsdisclaim on conflictof interests.

1 简介

Pagon于1981年提出，将一系列临床表现用CHARGE代表，包括：眼组织病变（coloboma，C）、心脏疾病（heartdisease，H）、后鼻孔闭锁（atresia choa⁃nae，A）、生长与发育延迟和/或中枢神经系统异常（retarded growth and retarded development and/or centralnervous system anomalies，R）、生殖系统发育不良（genitalhypoplasia，R），以及耳部异常和/或耳聋（ear anomalies and/or deafness，E）[1]。Lubinsky于1994年证实，上述临床表现具有病理遗传相关性，并称之为CHARGE综合征[2]。

CHARGE综合征是一种罕见的、通常散发的、常染色体显性遗传的疾病，三分之二的病例由于CHD7基因突变引起[3]。文献报道的发病率差异较大，最高的报道为1/8,500[4]。一年生存率为78%，十年生存率为60%[5]。对于患有极重度感音神经性耳聋（sensorineuralhearing loss,SNHL）的CHARGE综合征患者，人工耳蜗植入（cochlear implantation, CI）是主要的治疗方式。但CI对于这类患者听力康复和言语发育的疗效，在文献报道中存在较大差异[6-9]。本文总结了我科三例CHARGE综合征患者的诊疗过程和CI对于听力康复和言语发育的疗效，并对相关文献进行回顾。

2 方法

三例患有极重度SNHL的CHARGE综合征患者，收入院接受CI。术前进行影像学检查、全套听力学检查（包括行为测听、声导抗、40Hz、DPOAE、ABR潜伏期和阈值、ASSR）、常规耳聋基因筛查（GJB2，PDS和线粒体DNA）、并进行CHD7基因测序、智力筛查。术后1月开机，定期调机、语训，并随访3年，对患者的听觉反应和言语发育进行监测，检查项目包括耳蜗助听听阈和言语发育量表（IT-MAIS）。

最新的CHARGE综合征诊断标准由Verloes在2005年提出，包括3个主要标准和5个次要标准。主要标准为：1，眼组织病变；2，后鼻孔闭锁；3，半规管发育不良。次要标准为：1，后脑功能不良（脑干和Ⅲ到Ⅻ颅神经异常，包括SNHL）；2，下丘脑-垂体功能异常（包括生长激素和促性腺素不足）；3，耳部畸形（内耳或外耳）；4，纵膈器官畸形（心脏，食管）；5，智力低下。根据这些诊断标准，可以诊断为典型CHARGE（3个主要标准，或2个主要标准和2个次要标准）、部分CHARGE（2个主要标准和1个次要标准）或非典型CHARGE（2个主要标准而无次要标准，或1个主要标准和2个次要标准）[17]。由于主要标准的首字母均为C，Verloes标准也称为“3C三联征”。尽管CHARGE综合征通常是散发的，家系病例也有报道，并报道了家系内和家系间的差别[18]。

3 结果

3.1病例一

患者（3岁男孩）出生时未通过听力筛查，3个月听力筛查通过，6个月听力筛查又未通过。在8个月进行全套听力学检查，确诊为极重度SNHL。1岁7个月时接受房间隔缺损修复术和喉成形术，并患有左侧隐睾。体格检查发现发育延迟，3岁时体重仅为9.5kg，身高仅有68cm。双侧耳廓畸形，耳垂很小（见图1）。颞骨CT提示双侧耳蜗、前庭、半规管发育不良，颅脑MRI未见大脑异常表现。染色体检查：46，XY，16q+；CHD7基因检测：c.2916-2917del(p.Gln972HisfsX22)；GJB2基因、PDS基因和线粒体DNA未见异常；Griffith IQ测试：总IQ 46。诊断为CHARGE综合征。

由于患者存在喉蹼，麻醉插管非常困难。术中鼻内镜检查未见后鼻孔闭锁。耳后切口行右侧CI（MED-EL Sonata），发现乙状窦前移明显，乳突导静脉粗大，砧骨短突畸形。取出砧骨后发现镫骨未发育，且面神经分叉：上支于原位，下支遮挡圆窗龛。因此，在鼓岬前下部行耳蜗开窗，电极完全植入。术后1月开机，反应良好，定期调机、语训，并随访3年。现患者耳蜗助听听阈52.5 dBHL，术后耳蜗电极电阻在正常范围7.46-9.70kΩ，神经遥感测试各通道有典型反应，最大舒适阈58.93-69.47qu，最小感觉阈22.62-26.78qu。患者能够理解别人的语言，并做出相应的行为反应，但没有言语发育。

图1 病例一双侧耳廓畸形，耳垂很小Fig.1 Bilateralmalformed pinnaeof patient1, w ith hardly any lobule

3.2病例二

患者（1岁女孩）出生及43天的听力筛查均未通过，5个月和10个月时行全套听力检查，均表现为极重度SNHL。5个月时行未闭动脉导管结扎术。体格检查发现患者面部不对称，右侧面部肌肉松弛，右侧鼻唇沟浅。颞骨CT示双侧半规管发育不良（见图2），颅脑MRI未见大脑明显异常。耳聋基因筛查：GJB2基因，235delC杂和突变，PDS基因和线粒体DNA未见异常；CHD7基因未见异常。诊断为CHARGE综合征。

插管全麻后行鼻内镜检查，未见后鼻孔闭锁。耳后切口行右侧CI（MED-ELSonata），术中见面神经后移明显，圆窗暴露顺利，电极完全植入。术后1月开机，反应良好；定期调机、语训。术后随访3年，现患者耳蜗助听听阈31.25 dBHL，术后耳蜗电极电阻在正常范围4.10-10.97kΩ，神经遥感测试各通道有典型反应，最大舒适阈20.66-29.07qu，最小感觉阈2.86-10.23qu。患者言语发育良好，最近一次的IT-MAIS评分[6]（10个问题，每个问题0-4分）得分39分。

图2 病例二的颞骨CT，可见双侧半规管畸形，双侧耳蜗无明显异常。Fig.2 Temporal bone CT of patient2.In her temporal bone CT,malformation of bilateral sem icircular canals can be observed,while no obviousmalformation of bilateral cochleae can beobserved

3.3病例三

患者（1岁2个月女孩）出生及3个月听力筛查未通过。6个月时行全套听力学检查，诊断为极重度SNHL。患有动脉导管未闭、房间隔缺损和室间隔缺损，未予治疗。反复因肺炎住院。患有先天性白内障，并行双侧晶体摘除术。体格检查发现患者双侧耳廓畸形，耳垂非常小。颞骨CT提示双侧半规管发育不良（见图3），颅脑MRI未见大脑明显异常。耳聋基因筛查：GJB2基因、PDS基因和线粒体DNA未见异常；CHD7基因：c.6372_ 6374het_delCTT。诊断为CHARGE综合征。

插管麻醉后，行鼻内镜检查，未见后鼻孔闭锁。耳后切口行左侧CI（MED-ELSonata），乳突气化差，导血管丰富；取出砧骨后，见镫骨畸形，只存在镫骨上结构；面神经遮挡圆窗龛，因而行耳蜗开窗，电极完全植入。术后1月开机，反应良好；定期调机、语训。术后随访3年。现患者既无听觉反应，患者亦无言语发育。患者耳蜗助听听阈108.75 dBHL，术后耳蜗电极电阻在正常范围8.13-10.47kΩ，神经遥感测试各通道有典型反应，最大舒适阈和最小感觉阈不能测定。

图3 病例三的颞骨CT，双侧半规管发育不良，双侧耳蜗无明显异常（上两图为右耳，下两图为左耳）。Fig.3 Temporal bone CT of patient3.In her temporal bone CT,hypoplasia of bilateral semicircular canals can be observed,while no obviousmalformation of bilateral cochleae can be observed.The upper two pictures are of the rightear, while the lower two picturesare of the leftear.

4 讨论

4.1 CHARGE综合征耳部表现

CHARGE综合征患者可表现为多种耳部病变。1986年，Wright报道了4例CHARGE综合征患者的耳部异常：均发现严重的中耳缺陷，包括听骨链畸形、镫骨肌缺如、卵圆床闭锁、面神经走行异常和面神经骨管缺如；亦可出现耳蜗Mondini畸形和前庭器官异常[10]。2001年，Amiel报道了3例CHARGE综合征病例，发现了半规管未发育/发育不良，但没有眼组织病变和后鼻孔闭锁，因而提出将颞骨畸形作为CHARGE综合征的主要诊断标准之一[11]。2012年，Holcomb报道了17例CHARGE综合征病例（共30耳），16耳发现内听道狭窄或闭锁（其中1耳听力正常）；8例患极重度SNHL的患者行内听道MRI（共14耳），在13耳发现蜗神经变细或缺如[12]。2016年，DonnaM.Martin报道了16例确诊CHD7基因突变的CHARGE综合征患者，最常见的临床表现是内耳畸形、外耳畸形、听力损失、颅神经功能异常，和发育迟缓[13]。

4.2 CHARGE综合征的病因

2006年，Aramaki报道，在临床诊断为CHARGE综合征的24例儿童患者中，17例（71%）发现了CHD7基因突变[14]。染色体结构域解旋酶DNA结合蛋白（Chromodomain helicase DNA-bind⁃ing protein,CHD）属于一个进化保守的蛋白大家族，在染色丝组织中发挥作用。CHD7基因位于8q12.1，188 kb，具有37个编码外显子和1个非编码外显子。CHD7蛋白含有2997个氨基酸残基，对一系列发育通路具有调节作用，因而可以解释CHARGE综合征具有多种临床表现。CHD7基因突变多为无义突变和移码突变[3]。而且，CHD7基因突变被认为是儿童半规管未发育的主要原因[15]。2014年，CHARGE综合征病因学研究的一个突破在《Nature》杂志报道，发育过程中p53的异常激活可以促进CHARGE综合征表型的出现，从而提出CHARGE综合征发病机制中p53的关键作用[16]。

4.3 CHARGE综合征诊断标准

本文报道的三个病例，表现为耳部畸形（耳廓、乳突、中耳、耳蜗、前庭和半规管的畸形），极重度SNHL，生长和发育迟缓，隐睾，和先天性心脏病（动脉导管未闭、房间隔缺损和室间隔缺损）。均可以诊断为非典型CHARGE。病例一和病例三发现了CHD7基因突变。值得指出的是，这三个病例都没有发现后鼻孔闭锁，但都发现了先天性心脏病和极重度SNHL，也许表型上的差异会有地域差异的原因。也许随着更多病例的报道，诊断标准会进行修订，将先天性心脏病或极重度SNHL列为主要标准，起码对于中国的CHARGE综合征群体应该进行这方面的考虑。

4.4 CI对于CHARGE综合征极重度SNHL的疗效

2007年，Lanson报道了11例患有极重度SNHL的CHARGE患儿，10例接受CI，1例因发育严重迟缓未行CI。听力学测试显示所有CI患儿均有听力学改善，但程度不同且效果有限。其结论为：尽管CI改善了患儿对环境的感知，但没有促进言语的发育[6]。2010年，Arndt报道了10例类似病例，结论相同[7]。然而，Meinzen-Derr[8]and Southwell[9]报道了不同的结果，他们在2010年分别报道了4例病例，所有CI患者均有言语技能的提高，尽管提高的速度缓慢、程度差别较大；他们认为，CHARGE综合征患儿行CI挑战较大，但恰当的选择病例，可以实现成功的听力学和生活质量转归。

颞骨的静脉异常尤其值得注意。Friedmann报道了18例CHARGE综合征病例，其中10例（56%）发现了颞骨的静脉异常。最常见的是导静脉粗大（5例），其中2例伴有同侧乙状窦或颈静脉孔发育不良；其它异常包括岩窦异常，颈静脉球异常（包括颈静脉球高位遮挡圆窗龛）；在接受CI的6例中，4例由于静脉的异常改变了手术入路（在切开乳突的过程中，或耳蜗开窗的过程中）。耳科手术过程中，对这些异常静脉结构的识别，是避免灾难性大出血的关键[19]。

CHARGE综合征患者行CI难度较大，根据我们的经验，以下几个因素需要考虑：1，全面的术前评估很关键，应准确把握CI适应证，不能有明显的禁忌证；2，与患者父母有良好的沟通，使其对CI的疗效有合理的预期；3，多学科团队很重要，尤其是麻醉医生，仔细评估患者的上气道以进行相应的准备；4，术中操作需仔细，因为颞骨可能存在多种畸形，包括乙状窦前位、导静脉粗大、听骨链畸形、面神经畸形或走行异常、以及圆窗龛被遮挡等[21]。

尽管Ahn,J.H.报道，无论患者的内耳畸形和智力如何，CI对于CHARGE综合征患者的极重度SNHL都有很好的疗效[20]，我们认为，对于CHARGE综合征患者极重度SNHL行CI时，一定要告知亲属可能存在的术中风险和不良转归[22]。

5 结论

CHARGE综合征是一种罕见的、通常散发的、常染色体显性遗传的疾病，三分之二的病例由于CHD7基因突变引起。对于患有极重度SNHL的CHARGE综合征患者，CI可能改善其听觉反应和言语发育，但其转归并不总是理想的。对于耳部畸形的患者，手术难度较大。

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Cochlear im plantation in CHARGE syndrome

LIWanxin1,2，WANGNing3，HUANGShasha1，LIBeicheng1，DAIPu1

1Otorhinolaryngology-Head&Neck Surgery Department,SurgicalDepartment, Chinese PLAGeneralHospital,Beijing,China.
2Otorhinolaryngology-Head&Neck Surgery Department,The FirstAffiliated Hospitalof Soochow University, Suzhou 215006,China.
3Departmentof Pediatric Surgery,ChinesePLAGeneralHospital.

DAIPu Email:daipu301@vip.sina.com

Objective The acronym,CHARGE,represents a set of clinical presentations,including:C-coloboma, H-heart disease,A-atresia choanae,R-retarded grow th and retarded developmentand/or central nervous system anomalies,G-genital hypoplasia,and E-ear anomalies and/or deafness.CHARGE syndrome is a rare,usually sporadic autosomal dominant hereditary disease,2/3 of which caused by CHD7 genemutation.For CHARGE patientsw ith profound sensorineuralhearing loss(SNHL),discrepancy of outcome after cochlear implantation(CI)exists in literatures.Materials and M ethods Three patients w ith profound SNHL diagnosed w ith CHARGE syndrome were hospitalized and

CI,w ith their CHD7 genes sequenced.They were followed up for 3 year after operation,and hearing response and language development weremonitored.Results All three patients received CI,and CHD7 genemutations were found in two patients.Surgical procedureswere rather difficult in casesw ith severemalformation.After three years offollow-up w ith hearing and language rehabilitation,one patientshowed hearing response,butno language development; one patient showed neither hearing response,nor language development;while the 3rd patient showed both hearing response and good language development.Conclusions For CHARGE patients w ith profound SNHL,CImay improve their auditory response and language skills,but surgical procedures are difficult,depending on the degree ofmalformation,w ith outcomesnotalwaysoptim istic.

CHARGE syndrome;Diagnostic criteria;CHD7 genemutation;Cochlear implantation

R764

A

1672-2922（2017）02-180-5

2017-02-07审核人：刘军）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.008

国家自然科学基金（81230020，81371096），科技部基金（2012BAI09B02），973项目（2014CB541706，2014CB541701），中国博士后科学基金（2014M552649）。

李万鑫，博士，主治医师，研究方向:人工耳蜗植入

李万鑫、王宁、黄莎莎为并列第一作者

戴朴，Email:daipu301@vip.sina.com