Muir-Torre综合征的研究进展

孙献琪 栗玉珍

·病例报告·

Muir-Torre综合征的研究进展

孙献琪 栗玉珍

Muir-Torre综合征(MTS)是一种罕见的遗传性疾病，本病的发生与DNA错配修复的种系突变相关。临床表现为皮肤肿瘤(以皮脂腺腺瘤多见)和内脏恶性肿瘤(以胃肠道恶性肿瘤多见)。免疫组化和基因检测是本病的常用诊断方法。确诊后需要进行手术治疗及化学治疗。

Muir-Torre综合征； 皮脂腺肿瘤； 微卫星不稳定性

Muir-Torre综合征(MTS)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特点是多发性皮肤肿瘤并发内脏恶性肿瘤。其中，皮肤肿瘤以皮脂腺腺瘤最为常见，而恶性内脏肿瘤则以大肠腺癌好发。本病罕见，易被忽略。因此，早期、准确的特异性诊断和及时有效的治疗方案，对改善患者预后有着重要的意义。本文就目前Muir-Torre综合征的研究进展做一综述。

1 发病机理

一般认为本病是遗传性疾病。但也有研究发现器官移植后应用相关免疫抑制剂的患者亦可罹患MTS[1]。根据是否显示微卫星不稳定性(微卫星不稳定性MSI：是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象)将MTS分为I型和II型。

1.1 I型MTS的发病机制 大多数情况下，I型MTS是高外显率的常染色体显性遗传病。错配修复(mismatch repair, MMR)通路起到修复DNA复制错误和维护基因组稳定的作用。MMR通路缺陷会造成微卫星不稳定性。MMR易突变的基因包括MLH1、MSH2、PMS2、MSH6，其中最常见的突变基因是MSH2，>90%的MTS患者中存在MSH2突变[2]。

1.2 I型MTS的易感因素 目前尚未发现明确因素致使I型MTS患者较早罹患肿瘤。但紫外线辐射、放射治疗和免疫抑制剂都与I型MTS发病有关。其中，放射治疗会引起相应的MMR等位基因缺失，使DNA复制错误[3]。而肿瘤免疫抑制剂(如他克莫司和环孢素)的使用与肿瘤的进一步发展有关[3]。Seo等[4]研究表明免疫抑制剂可以增加生长因子β和白介素6的数量，增加皮肤肿瘤的侵袭和转移能力。

1.3 II型MTS的遗传特征 据统计，35%左右的MTS患者不显示I型MTS，而是显示另一个亚型—即II型MTS[5]。II型MTS患者一般无典型的家族史，具有微卫星的稳定性，在遗传学上表现为常染色体隐性遗传。

2 临床表现

2.1 皮肤肿瘤 MTS常见的皮肤肿瘤有皮脂腺腺瘤、角化棘皮瘤、皮脂腺癌、基底细胞癌等。

2.1.1 皮脂腺腺瘤 是MTS中最常见的皮肤肿瘤。与MMR突变有关的皮肤肿瘤一般发生在头颈部之外的区域，鼻部和眼睑偶尔也可见。常常是无痛，生长缓慢，粉红色或黄色丘疹、斑块或结节，偶尔出现中央凹陷和溃疡。

2.1.2 角化棘皮瘤 角化棘皮瘤通常显示皮脂腺分化过程。这些角化棘皮瘤通常具有典型的结构特征：圆形的结节，中央充满角质的火山口状结构。角化棘皮瘤会通过三阶段(增殖、成熟和分解)迅速增大。

2.1.3 其他肿瘤 与MTS相关的皮脂腺癌通常发生在眶周。基底细胞癌是常见的皮肤肿瘤，当患者多发或早发基底细胞癌时要考虑为MTS。近年来，有文章报道了口腔的皮脂腺异位与I型MTS相关。口腔内的皮脂腺异位在唇部和颊黏膜可看到黄色或红色斑点和丘疹。Ponti等[6]发现口腔中的皮脂腺异位可能是MTS的特殊的标志。

2.2 内脏恶性肿瘤 MTS最常见的内脏恶性肿瘤是大肠腺癌，好发于大肠脾曲近段。其次是泌尿生殖系肿瘤以及子宫内膜癌，乳腺癌、肺癌，罕见的宫颈神经内分泌小细胞癌，急性骨髓性白血病，骨肉瘤，多形性脂肪肉瘤、软骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和横纹肌肉瘤等恶性肿瘤[7-10]。近年来研究发现，中枢神经系统恶性肿瘤如恶性胶质瘤，星形细胞瘤，少突胶质瘤与MTS的发病率增加有关[11]。

3 组织病理学

本病最常见的皮肤肿瘤为皮脂腺腺瘤。镜下可见形成空泡的细胞质和“桑细胞”，即布满星星状的有液泡的细胞核。另可见脂质颗粒在细胞质中出现“泡沫”特征。皮脂腺癌在组织病理学上显示恶性肿瘤的特征：形态不对称，边界不清晰，浸润性增长，细胞呈现低分化的特征。免疫组化结果显示，相比其他皮脂腺肿瘤，皮脂腺癌过度表达p53和ki67[12]。

4 诊断

MTS目前的诊断标准：①患者至少有1个皮肤肿瘤；②患者至少有1个内脏恶性肿瘤(需除外其他影响因素，如艾滋病和放射治疗等)。此外，患者有MTS家族史或患者有多个角化棘皮瘤时，也建议诊断为MTS。

4.1 皮肤镜和反射共聚焦显微镜 目前临床上可应用皮肤镜和反射共聚焦显微镜来诊断皮脂肿瘤。在皮肤镜中，皮脂肿瘤有两种镜下模式：一种是不透明的黄白色中心凹陷；另一种是无中央凹陷，以树枝状血管为特征。反射共聚焦显微镜显示皮脂肿瘤为边界清晰的有小叶状卵型细胞的病变，且病变周围围绕着嗜碱性细胞和代表血管的暗管状结构[13]。

4.2 皮损免疫组化 研究表明，免疫组化可以确定MMR基因产物的缺失和突变，其检测的敏感性达到81%[14，15]。一个患者存在多个角化棘皮瘤时需要免疫组化分析。经过免疫组化分析，MMR基因产物的缺失或突变导致了与I型MTS相关的角化棘皮瘤[16，17]。

免疫组化需要对MMR的4个常见突变基因MLH1，MSH2，PMS2，MSH6进行分析。MSH2，MLH1抗体比PMS2，MSH6更有价值。其中MLH1与PMS2形成二聚体，MSH2 和MSH6形成二聚体，MSH2和MSH1的突变与MSH6和PMS2表达缺失相关，MSH2和MLH1代偿PMS2和MSH6的表达缺失[18]。当MSH2和MSH1免疫染色结果是恶性时，应及时监测内脏和神经系统癌症，监测的方法包括前哨淋巴结活检，胃肠道内镜检查等。患者有家族史或恶性肿瘤史，需要免疫组化和基因检测来确诊MTS。免疫组化对结肠、直肠肿瘤的检测比皮脂肿瘤更敏感[19]。

4.3 基因检测 DNA甲基化造成的MMR基因突变与BRAF基因突变及p16基因缺失有关。因此，BRAF基因突变和p16基因缺失不作为诊断MTS的依据[20]。相比之下，KRAS突变基因(OMIM#190070)能进一步提示诊断为MTS[21]。

4.4 其他手段 诊断中需要深入研究家族史(第一、二级亲属)和患者内脏恶性肿瘤史。还需要进行年度内脏恶性肿瘤监测。包括：男女生殖器官检测，胃肠镜检测，胸部CT，癌胚抗原测定，便潜血测定，肝功测定等。

5 鉴别诊断

本病应与结节性硬化，鳞状细胞癌及其他遗传性消化道肿瘤同时伴有皮肤病者鉴别，如Gardner综合征、Peutz-Jeghers综合征。皮脂腺腺瘤与结节性硬化都是孤立的圆顶状的结节，但结节性硬化表皮可见清晰的空泡结构，轻度棘层增厚，还可见扩大的血管腔。鳞状细胞癌也会误诊为皮脂肿瘤，需要做脂肪染色从而鉴别诊断。

6 治疗

6.1 手术治疗 大多数MTS的皮肤癌和内脏恶性肿瘤需要完整切除。其中，皮脂腺癌适用莫氏手术，术后复发率为4%～28%[13]。由于皮脂癌和内脏恶性肿瘤有转移风险, 因此需术中病检确定范围来达到完全切除的目的[22]。切除后的辅助治疗通常是放射治疗。但单一放射治疗会提高疾病的复发和死亡率，故放疗只用于复发和转移的姑息疗法。

6.2 化学治疗 Jung等[23]发现联合应用5 -氟尿嘧啶与铂或与咪喹莫特可以在一定程度上治疗MTS。其机制可能是通过使DNA损伤产生细胞毒性和调节MMR对肿瘤的应答。但在MMR基因失活时，化疗则难以应用。

6.3 其他治疗 抗生素可调节基因异常。真核生物释放因子1(eukaryotic release release1，ERF1)识别终止密码子和停止蛋白翻译。如果转移核糖核酸竞争抑制ERF1，一个氨基酸可以继续翻译到下一个终止密码子。这个过程是被称为“终端抑制”[24]。使用氨基糖苷类抗生素会降低ERF1识别密码子的准确性，延长翻译的过程从而调节基因异常。氨基糖苷类抗生素可应用于遗传性疾病的治疗，如囊性纤维化，杜氏肌营养不良症等。也有可能用于MTS的治疗，但前提是避免其耳毒性及肾毒性[25]。

7 结语

Muir-Torre 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特点是多发性皮肤肿瘤并发内脏恶性肿瘤。临床上出现了这些皮肤和内脏肿瘤时，临床医生要考虑到这种疾病并进行相关的皮肤镜、反射共聚焦显微镜、免疫组化检测和基因检测，从而确定诊断并及早进行手术治疗、化疗等。

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(收稿：2016-06-21)

Update of Muir-Torre syndrome

SUNXianqi,LIYuzhen.

DepartmentofDermatology,theSecondAffiliatedHospital,HaerbinMedicalUniversity,Haerbin150081,China

SUNXianqi,E-mail:sunxianqi1990@163.com

Muir-Torre syndrome (MTS) is a rare genetic entity. The occurrence of the disease is associated with the germline mutations in the DNA mismatch repair. Clinical manifestations include skin tumor (mainly being sebaceous adenoma) and internal malignancy (mainly being gastrointestinal malignant tumors). Immunohistochemical and genetic tests are diagnostic. The patients need to be treated with surgery and chemical treatment after diagnosis.

Muir-Torre syndrome; sebaceous neoplasms; microsatellite instability

黑龙江省哈尔滨市哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科，哈尔滨，150081