泛发型固定性药疹二例并文献复习

马骄阳 高春芳 李 峰 姚颖嘉 黄 华 张晓芬

泛发型固定性药疹二例并文献复习

马骄阳 高春芳 李 峰 姚颖嘉 黄 华 张晓芬

例1，女，40岁。因牙痛自行口服“去痛片”4小时后四肢泛发红斑，界清，表皮分离，伴瘙痒，疼痛，低热，外阴黏膜受累，皮损占体表面积约30%。该患者20年前曾服用“去痛片”发生过相同部位相似皮疹。例2，女，68岁。反复多次自行服用“去痛片”，每次用药数小时后下肢即可出现边界清楚的大片红斑，伴水疱、大疱，并累及外阴黏膜，皮损占体表面积约30%。2例均诊断为泛发型固定性药疹，系统应用糖皮质激素治疗，预后好。

去痛片； 泛发型固定性药疹

固定性药疹(FDE)临床表现为1个或多个圆形、边界鲜明的水肿性红斑，中央可有水疱或表皮分离。皮疹可发生于全身任何部位，尤以口唇及口周、龟头、肛门等皮肤黏膜交界处、指间、手背、足背、躯干等处多见。皮损发生于初次接触致敏药物后1～2周，若再次接触致敏药物，皮损可在24小时内出现。泛发型固定性药疹(GBFDE)被认为是固定性药疹的特殊类型，其特点是泛发的水疱、大疱、糜烂，可累及全身，它可以没有固定性药疹的典型皮损[1]。

临床资料 病例1，女，40岁。2012年8月20日因牙痛服用“甲硝唑片、头孢拉定”，8月27日自行加服“去痛片”，4小时后双侧前臂、大腿伸侧及屈侧出现大片红斑，伴有瘙痒，同时有一过性低热，可自行缓解。8月29日来我院皮肤科门诊就诊。患者以往服用过甲硝唑片、头孢拉定，无药物过敏现象。20年前患者曾服用“去痛片”，数小时后上述部位出现红斑、大疱伴瘙痒，具体治疗不详，治疗后痊愈。

查体：患者生命体征平稳，神清，精神可。皮肤科检查：双侧前臂、双大腿屈侧及伸侧可见大片水肿性红斑，呈紫红色，圆形或椭圆形，边界清楚，部分融合，尼氏征阳性，无水疱、糜烂、渗出。外阴黏膜受累，口腔黏膜、眼部未累及，皮损占体表面积约30%。实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质正常，ANA阴性，ENA阴性。

病例2，女，68岁。2013年6月入院。多次自行服用“去痛片”，每次服用后数小时即可出现下肢为主的相同部位的紫红斑片，水疱、大疱，伴瘙痒，外阴黏膜受累。不伴发热等系统症状，无高血压、糖尿病等合并症。

查体：患者生命体征平稳，神清、精神可。皮肤科检查：双下肢为主的界限清楚的暗红斑片，红斑上有水疱、大疱，疱液淡黄色，疱壁松弛，尼氏征阳性。皮损占体表面积约30%。实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、常规筛查肿瘤指标正常，ESR 35 m/h。

诊断：泛发型固定性药疹。

治疗：停用可疑致敏药物。增加补液量，碱化尿液，促进药物排泄，系统应用糖皮质激素治疗，注意外阴黏膜的护理。病例1在门诊治疗，予地塞米松(5 mg/d)静脉滴注，3天后尼氏征部分转阴性，改为口服泼尼松(30 mg/d)治疗3天。治疗1周后病情痊愈，留有色素沉着；病例2入院治疗予抽取疱液，系统应用甲泼尼龙(60 mg/d)6天后尼氏征阴性，改为泼尼松(30 mg/d)口服5天，共治疗11天后病情痊愈，预后良好。

讨论 两例患者均为女性，致敏药物为“去痛片”，且非初次致敏。再次服用药物数小时后可出现与上次相同部位、相同形态的皮疹。表现为境界清楚的暗红斑，尼氏征阳性。2例患者皮损主要以四肢为主，皮损面积占体表面积约30%，均有外阴黏膜受累，第1例患者就诊时暂未形成水疱，但表皮分离，门诊治疗，预后好；第二例患者皮疹有水疱、大疱，入院治疗，预后好。

引起固定性药疹的常见药物：国内统计主要是磺胺类药物，解热镇痛药，巴比妥等三类药物。2例患者服用的“去痛片”为复方制剂，其组份为：每片含氨基比林150 mg、非那西丁150 mg、咖啡因50 mg、苯巴比妥15 mg。推测是其中苯巴比妥为致敏成分。苯巴比妥为巴比妥类镇静抗癫痫药物。国内文献报道[2]12例手术患者术前麻醉应用苯巴比妥针剂引起固定性药疹，其中3例有“复方新诺明、去痛片”致固定性药疹病史。也有对苯巴比妥致皮肤不良反应的文献分析[3]，其不良反应以轻微变态反应皮疹为主，占42.55%，其次为固定性药疹29.89%，剥脱性皮炎14.89%，中毒性表皮坏死松解症(TEN)10.64%。但文献没有给出固定性药疹的发疹面积，不知道是否含有泛发型固定性药疹。国外文献报道的苯巴比妥引起的药疹包括：TEN，药物超敏反应综合征(DRESS)，Stevens-Johnson综合征(SJS)，固定性药疹。国内报道的引起泛发型固定性药疹的其他药物包括：酚酞片(果导片)[4]，甲硝唑[5]，尼群地平[6]等；国外报道的有头孢呋辛、别嘌呤醇等[7]。

GBFDE皮损广泛且可累及黏膜，很难与SJS和TEN鉴别，但他们的发病机理和预后却不同[1]。细胞毒性T细胞尤其是表皮记忆T细胞分化的CD8+T细胞和一些细胞毒因子如Fas、FasL，perforin、granzymeB引起了FDE皮损中角质形成细胞的凋亡[8]；SJS和TEN是一种广泛累及皮肤、黏膜的重症药疹，已经证实Fas(CD95，Apo-1)、FasL(CD95L)、perforin、granzymeB在其发病机制中起重要作用，而目前发现granulysin是SJS、TEN中引起播散型角质形成细胞坏死的重要介质，它可以在皮肤大面积受累或黏膜受累之前就显著升高，血清中granulysin水平可以作为早期诊断SJS、TEN的标记物[9]。Yung-Tsu[7]等研究发现在GBFDE中血清granulysin水平显著低于SJS、TEN，与疾病的严重程度没有关联，并认为血清granulysin水平可以作为GBFDE区别于SJS、TEN的指标。他们总结了GBFDE区别于SJS/TEN的几个特点：(1)临床上GBFDE的潜伏期较短，黏膜受累较少；(2)病理上GBFDE有较多的嗜酸粒细胞浸润、真皮可见嗜黑素细胞；(3)免疫组化方面，浸润的细胞主要有真皮的CD4+FOXP3+细胞，表皮中较少的CD56+细胞和granulysin+细胞；(4)GBFDE血清granulysin水平较低，依据这些可以将它们清晰的鉴别开来。

Lipowicz[10]的文章却不同于普遍接受的GBFDE预后较好的观点。年龄和皮损分布的范围是评判SJS/TEN预后的2项重要因素。Lipowicz等人将GBFDE组与SJS/TEN组在这2项数据匹配的情况下，得出GBFDE组死亡率(22%)低于SJS/TEN组(28%)，但是并没有显著性差异，认为不能证实GBFDE的预后好于SJS/TEN。当然这可能与他们入组病人的年龄、合并的系统疾病(比如恶性肿瘤、肾功能不全等)有关。对于GBFDE患者，尤其年龄较大，合并系统疾病，死亡率较高。GBFDE的潜在风险不能被低估，是一种重症药疹，应与SJS/TEN一样接受系统治疗和护理[10]。文献发现女性发病多见，在SJS、TEN等药疹中女性发病也多见[11]，我们的两例患者均为女性。

对于女性GBFDE患者还应与“急性凋亡性全表皮松解症”鉴别，后者是发生在急性及亚急性红斑狼疮以及未接受治疗的系统性红斑狼疮患者，可观察到TEN样的水疱、大疱，常有抗体谱等免疫指标的阳性。

本文报道的两例患者为“去痛片”再致敏病例，因此诊断明确，致敏药物确定。较为欠缺的是没有病理诊断及granulysin检测，然而这并不影响疾病的诊断与治疗。我们认为本病的治疗时间短，预后转归良好，不过这还需要大样本的病例研究支持，同时GBFDE也需要有明确的或更加清晰完善的定义。

[1] Mizukawa Y, Shiohara T. Nonpigmenting fixed drug eruption as a possible abortive variant of toxic epidermal necrolysis: immunohistochemical and serum cytokine analyses[J]. Clin Exp Dermatol,2010,35:493-497.

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[3] 唐春燕,陈大建,陈薇.苯巴比妥致皮肤不良反应的文献分析[J].医药导报,2008,27(12):1531-1532.

[4] 刘春平,陈强,赵淑肖.泛发性固定性药疹1例[J].临床皮肤科杂志,2004,33(8):497.

[5] 熊晓刚,刘业强,汪莹,等.甲硝唑致泛发性固定性药疹1例[J].中国皮肤性病学杂志,2010,24(2):120.

[6] 徐诗玉.尼群地平致泛发性固定性药疹1例[J].皮肤性病诊疗学杂志,2011,18(4):274.

[7] Yung-Tsu C, Jheng-Wei L, Yi-Chun C, et al. Generalized bullous fixed drug eruption is distinct from Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis by immunohistopathological features[J]. J Am Acad Dermatol,2014,70(3):539-548.

[8] Choi HJ, Ku JK, Kim MY, et al. Possible role of Fas/Fas ligand emediated apoptosis in the pathogenesis of fixed drug eruption[J]. Br J Dermatol,2006,154:419-425 .

[9] Fujita Y, Yoshioka N, Abe R, et al. Rapid immunochromatographic test for serum granulysin is useful for the prediction of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J]. J Am Acad Dermatol,2011,65(1):65-68.

[10] Lipowicz S, Sekula P, Ingen-Housz-Oro S, et al. Prognosis of generalized bullous fixed drug eruption: comparison with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J]. Br J Dermatol,2013,168:726-732.

[11] Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al. Stevens-johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The Euro SCAR-Study[J]. J Invest Dermatol,2007,128(1):35-44.

(收稿：2016-01-22)

Generalized fixed drug eruption: two cases and literatures review

MAJiaoyang,GAOChunfang,LIFeng,YAOYingjia,HUNAGHua,ZHANGXiaofen.

DepartmentofDermatology,AffiliatedPutuoHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200062,China

GAOChunfang,E-mail:gaochunfang1219@163.com

A 40-years-old female presented with painful erythema spread over the legs, arms, and vulva mucosa with itching and fever after oral compound aminopyrine phenacetin tablet for 4 hours. The lesions covered at least 30% of the body surface area. The patient had the same history 20 years ago. Another 68-years-old female presented with erythema and blisters spread over the legs and vulva mucosa after oral compound aminopyrine phenacetin tablet for several hours and the lesions covered at least 30% of the body surface area.The diagnosis of generalized fixed drug eruption was made in the two patients and were treated with corticosteroid with good outcome.

amidopyrine and phenacetin compound tablet; generalized fixed drug eruption

上海中医药大学附属普陀医院,200062

高春芳,E-mail: gaochunfang1219@163.com