麻风免疫学研究进展

阙守红 王晓华 艾 菁 刘雅慧 谢 杰，3 吴芳芳，3 杨 斌

·综述·

麻风免疫学研究进展

阙守红1，2王晓华2艾 菁1，2刘雅慧1，2谢 杰2，3吴芳芳2，3杨 斌2

麻风是由麻风分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，发病与机体免疫密切相关。本文就麻风细胞免疫、体液免疫、免疫逃逸及遗传易感性等方面的研究进展作一综述。

麻风； 免疫学； 发病机制

麻风是由麻风分枝杆菌(ML)侵犯易感个体累及皮肤和周围神经、并可导致畸残的一种慢性传染病，并具有基于宿主免疫应答的特殊临床病理特征。目前，大多数研究人员使用Ridley Jopling标准，界定了麻风疾病谱中的5种类型：结核样型麻风(TT)、界线偏结核样型麻风(BT)、瘤型麻风(LL)、界线偏瘤型麻风(BL)以及中间界线类麻风(BB)。尽管麻风患者体内的麻风杆菌是相同的，但麻风的临床表型却并不相同。麻风临床表型的不同可能受宿主因素的影响。研究表明，患者的细胞和体液免疫以及免疫遗传易感性同时起作用。

1 麻风的细胞免疫

麻风是一种慢性传染病，但其在很大程度上是感染启动的一种免疫性疾病。免疫反应在感染的防御中起关键作用，其中细胞免疫比体液免疫更为重要。麻风杆菌感染后机体是否建立有效的细胞免疫，其机制涉及在抗原递呈过程中对分枝杆菌的吞噬、抗原传送、T细胞活化、细胞因子产生等一系列步骤，最后达到清除麻风菌的效果。麻风细胞免疫涉及巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、模式识别受体及可溶性因子间的高度特异性相互作用。

1.1 巨噬细胞 巨噬细胞是机体抵抗细胞内病原体如分枝杆菌的重要效应细胞，能够吞噬分枝杆菌，通过吞噬小体和溶酶体的融合消化等机制杀灭细菌，经过加工处理，递呈抗原，激活细胞及体液免疫；同时也是分枝杆菌免疫逃逸的重要场所，分枝杆菌在某些吞噬细胞中能够阻断吞噬小体的形成，在细胞中能增殖生长[1]。巨噬细胞不仅具有多种功能，而且具有较强的可塑性。巨噬细胞按照其表型和分泌的细胞因子可以分化为两种极化类型，即经典活化的M1型和选择性活化的M2型巨噬细胞。巨噬细胞的极化分型是按照其功能划分的，以分泌促炎因子为主，发挥促炎功能的巨噬细胞称为M1型巨噬细胞，以发挥组织修复功能为主的细胞称为M2型巨噬细胞。两者分别与Th1和Th2细胞免疫反应有关系，在机体抗分枝杆菌免疫中发挥促进炎症反应和抗炎症反应的双相作用。巨噬细胞在麻风发病机制中发挥着核心作用。麻风的极化临床表现与不同免疫激活息息相关[2]。在结核样型麻风中，虽然麻风结节病中的巨噬细胞显示具有替代性活化(M2)特性，但实际上是经典的活化表型(M1)。卡介苗(BCG)可预防麻风，促进单核细胞发生持续变化，以应对非相关病原体，优先将单核细胞指向M1保护表型。有研究表明，麻风杆菌可抑制初始人体单核细胞对促炎性细胞因子较强诱导物(如卡介苗)的应答[3]。因此病原体改变巨噬细胞极化的能力在麻风杆菌应答的研究中具有重要意义。

1.2 T细胞 T辅助细胞在构建麻风免疫反应中起重要的作用。其作用方式是通过产生细胞因子或淋巴因子，调节(抗原)激活的免疫系统，并干扰细胞因子的产生或作用。近年来新确定的Th17细胞亚群，主要通过其分泌的细胞因子，其中最主要的是IL-17A。其主要功能是促进中性粒细胞的动员、募集和活化，介导促炎症反应。另外还可以引起中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶活性增高[4]。该亚群最初在实验性脑炎中得到确认，随后在类风湿性关节炎、利什曼病[5]以及肺结核中得到确认。在麻风性结节性红斑(ENL)反应中报道了Th17细胞[6]。研究发现在皮肤损害以及抗原诱导的外周血单核细胞(PBMC)集群中，Th17细胞与T-lep的相关性更高[7]，这表明了Th17细胞在麻风病谱中的特异作用。Th17细胞可能是无法产生Th应答或Th极化尚未启动患者的救治途径[7]。由于目前国内外关于麻风Th17相关细胞因子的研究甚少，目前还无法知晓其在麻风的发病发展中的具体机制，仍有许多问题有待阐明。

1.3 树突状细胞(DC) DC在麻风菌早期免疫调节中起作用。麻风菌侵入部位，如鼻黏膜或皮肤擦伤处，先遇到DC，并被DC吞噬后，在局部产生的细胞因子和趋化因子能起到调节炎症和使对ML的适应性细胞免疫过程进入Th1或Th2反应。有研究显示麻风菌感染DC，则在细胞表面表达PGL-1(酚糖脂-1表现有免疫抑制的特性)，ML感染这种DC并且刺激T细胞时，T细胞的增殖反应和IFN-r的产生均被上调[8]。DC能增强免疫应答或诱导免疫耐受与其成熟状态密切相关，目前已知包括细胞因子如TNF-a、IFN-a以及IL-15、热休克蛋白、细菌胞壁外毒素和共刺激分子配体等均可以促进DC的成熟。然而有缺陷的DC在调节宿主细胞因子和共刺激信号时，可能会导致严重的麻风[9]。随着对麻风患者体内DC功能研究的不断深入，许多重要的发现提示麻风菌本身可抑制DC的成熟，但其它分枝杆菌却不这样，麻风菌的特异性可破坏功能性DC的产生，主要由于麻风菌阻断DC的分化与抗原递呈能力，降低了细胞介导的免疫反应。

1.4 模式识别受体 在细胞免疫反应中，许多微生物展示的与病原相关的分子模式主要靠开始暴露部位的免疫细胞所表达的模式识别受体来鉴别。例如toll样受体(TLR)对于许多微生物病原体至关重要。TLR是一种高度保守受体家族，其与脂蛋白相结合。TLR2及TLR4识别麻风杆菌，激活单核细胞释放IL-12(促炎因子)，杀灭麻风杆菌[10]。TLR1以及TLR2在结核型麻风的皮肤病变中强烈表达。

1.5 细胞因子 细胞因子在麻风免疫中占有主要地位。研究表明：Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TFN-a等，促进细胞免疫反应，Th2细胞分泌IL-4、5、6等，促进体液免疫。细胞因子IFN-γ通过产生TNF-a而介导炎症反应，IL-4具有负调节作用，能够下调toll样受体的表达及细胞因子的产生[10]。对瘤型患者注射IFN-γ及IL-2针剂可以快速清除麻风杆菌，同样的，进行PPD注射，诱导DTH也能快速清除麻风杆菌[11]。总之，对细胞因子免疫调节机制的探讨，还需进一步去深入研究。

2 麻风的体液免疫

2.1 非特异性抗体反应 在麻风患者血清中一般能检测到不同量级的IgA、IgG、IgE和IgM抗体。许多报道显示麻风患者[12]，特别是瘤型麻风患者，血中存在很多自身抗体，如抗核抗体、红斑狼疮因子、类风湿因子等。有研究显示，在瘤型麻风患者中，存在多克隆B细胞应答。

2.2 特异性抗体反应 随着基因工程的发展与应用，许多ML的蛋白可以克隆和表达，除35kD蛋白外，大都为热休克蛋白(HSP)。HSP广泛分布于真核与原核微生物中，且多与人的HSP有交叉反应(即有共同的序列)。麻风基因组揭秘后，许多重组的单体蛋白被发现能用于麻风的早期诊断[13]。

3 麻风的免疫逃逸机制

对某种特异性抗原的免疫无反应性也称免疫耐受，瘤型麻风患者对麻风菌素试验呈阴性，而对结核菌素试验呈阳性是最早观察到的麻风特异性免疫无反应现象。瘤型麻风为免疫逃逸的一种模式，T细胞免疫失败会导致细胞内ML病原体无限扩散，免疫逃避机制尚且未知。但有研究发现ML细胞壁上的特征性抗原-酚糖脂-1(PGL-1)，它可以在感染ML人树突状细胞的细胞膜上表现出来，且该细胞膜在人体血清中起活化补体的作用[14]。对于瘤型麻风患者的免疫无应答，即使对其进行了大量的研究，学术界仍未达成共识。无应答可能是由于ML特异性T细胞受抑制，但后来这种理论被摒弃。麻风杆菌特异性抗原PGL-1，也曾被认为是巴西患者T细胞抑制的主要原因；然而，印度研究表明PGL-1可以对PBMC的活性起到抑制作用，但无法解释ML的特异性无应答。在19世纪80年代，抑制性T细胞的概念得到普及，其基础是实验模型中通过T细胞转移耐受的能力。一些研究者认为，CD8+T细胞的存在表明了抑制性T细胞的存在。印度研究团队发现，瘤型麻风巨噬细胞或巨噬细胞因子抑制了T淋巴细胞的增殖，这种观点通过采用HLA匹配的瘤型麻风吞噬细胞在体外实现抑制翻转而得到了进一步的证实[15]。近年来，具有免疫抑制功能的替代活化(M2)巨噬细胞已经在分枝杆菌感染的后期得到报道，其存在从Th1至Th2表型的变化。瘤型麻风患者在2型反应期间出现T细胞活化，这一现象表明抑制可被部分逆转。

4 麻风遗传易感性与免疫

4.1 麻风部分候选基因的研究 基因组研究揭示了与麻风易感性相关的几个候选基因。TLR2和TLR1的基因多态性，HLA-DR、NRAMP1(编码天然抗巨噬细胞蛋白1，目前被称为SLC11A1)，以及编码酵素(PARK2)以及淋巴毒素α(LTA)的基因都与麻风易感性存在相关关系。中国人群[16]全基因组关联研究确定了6个基因的15个基因变异之间的显著关联性[CCDC122，(CI)1.87(1.38-2.53); C13orf31，NOD2，TNFSF15，HLA-DR，RIPK2]，其中三个映射至NOD2介导的信号传导通路，其为先天性免疫应答的重要调节因子[16]。候选基因研究在选择基因时有一定的理论依据，但毕竟存在很大盲目性，全基因组扫描技术才使搜索易感基因成为可能，但这一技术仍有很大的发展空间。

5 结语

麻风免疫发病机制极其复杂，机体在抵抗麻风分枝杆菌的免疫反应中，细胞免疫起重要作用。另外，对麻风免疫遗传易感性进一步深入研究，将极有可能为临床研制预防性疫苗、早期诊断及治疗麻风提供新的方法和思路，因此要及时了解国内外研究新进展，为进一步开展麻风研究工作打下基础。

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(收稿：2016-06-28 修回：2016-07-24)

Update of immunity of leprosy

QUEShouhong1，2,WANGXiaohua2,AIJing1，2,LIUYahui1，2,XIEJie2，3,WUFangfang,2，3YANGBin2.

1.GuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang524000,China; 2.GuangdongProvincialDermatologyHospital,Guangzhou510091,China; 3.AnhuiMedicalUniversity,Hefei230000,China

YANGBin,E-mail:yangbin101@hotmail.com

Leprosy is an infectious chronic disease caused byMycobacteriumleprae. The pathogenesis is associated with immunity. The cell immunity, body fluid immunity, immunologic escape and hereditary susceptibility in leprosy are reviewed in this paper.

leprosy; immunology; etiology

1广东医科大学，广东湛江，524000 2广东省皮肤病医院，广东广州，510091 3安徽医科大学，安徽合肥，230000

杨斌，E-mail：yangbin101@hotmail.com