肺淋巴管平滑肌瘤病1例

赵天明 倪吉祥

肺淋巴管平滑肌瘤病1例

赵天明 倪吉祥

肺淋巴管平滑肌瘤病； 结节性硬化； 雷帕霉素； 基因检测

病例资料

患者女性，37岁，因胸痛1 d就诊。患者既往有腹膜后异常淋巴结手术史，腹腔引流大量乳糜液。并多次在外院诊断为多发性肺囊肿。入院查体：T 36.4 ℃，P62次/min, R23次/min, Bp 125/80 mmHg，双肺呼吸音粗，双肺未闻及明显啰音，心肺腹及四肢无异常。入院辅检：血常规、肝肾功能、电解质、血糖、心肌酶谱、肌钙蛋白均正常。肺CT双肺弥漫性分布网格状密度增高影及囊状透光区，其内间杂以点状高密度，小叶间隔略增厚，纵膈内未见明显肿大淋巴结影。肺功能：1 s用力呼气容积( forced expiratory volume in one second, FEV1) 占预计值的75.4%，1 s用力呼气容积/用力肺活量( FEV1/FVC) 为59.26%，舒张试验阴性。支气管肺活检及免疫组化：SMA阳性、DES阳性、HMB45个别阳性、ER阳性、CD34阳性。盆腔彩超可见多发低回声，为异常淋巴结。据此诊断为肺淋巴管平滑肌瘤病(PLAM)。入院给予止痛、改善呼吸功能(噻托溴铵、孟鲁司特)、补液等对症治疗，患者胸痛缓解出院，告知患者病情及预后。出院后在深圳华大临床检验中心行基因检测:TSC1和TSC2未突变，但患者对噻托溴铵敏感性好。大量文献报道雷帕霉素对该病的有治疗效果，该例患者TSC基因并未突变，考虑检测方法及嵌合体存在，充分与患者沟通后，患者现口服雷帕霉素和噻托溴铵治疗，并定期随访胸部CT及肺功能等。

讨 论

肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis, PLAM)是一种罕见的弥漫性肺间质病变，主要发生在育龄期妇女，平均发病年龄34岁，在女性中发病率约为四十万分之一[1]。该病主要表现为进行性呼吸困难，反复发作性气胸、乳糜性胸腔积液，半数以气胸发病，且在整个病程中，约有80%患者会发生自发性气胸，其他症状包括咯血、咳嗽、胸痛。部分患者可伴有腹膜后及盆腔异常淋巴结，从而导致腹腔乳糜样积液。晚期常因严重低氧血症导致死亡。

PLAM发病机制目前并不十分明确。该病的发生与结节性硬化有密切的相关性，据国外文献报道[2]，淋巴管平滑肌瘤病可以发生在 34% 的结节性硬化症(tuberous sclerosis, TSC)患者中，TSC是一种由TSC1或TSC2基因突变引起的常染色体显性遗传病，可表现为智力低下，自闭症，癫痫，错构瘤性病变。但散发性PLAM是由TSC2基因突变引起，其发病与TSC无关联[3]。TSC1和TSC2是mTOR通路的上游基因，越来越多的证据表明，抑制mTOR通路对该病有明显治疗效果[4]，本例患者目前正在用mTOR通路抑制剂雷帕霉素治疗并定期随访。该病典型的影像学特点是肺囊肿形成，原因之一可能是由于LAM细胞增殖导致支气管阻塞，末端支气管膨胀。另一个原因可能肺组织中金属蛋白酶(metalloprotease, MMP)活性增强，降解肺泡弹性纤维。在PLAM肺组织发现MMP抑制体(TIMP-3)水平降低，MMP9水平是增高的，MMP和其抑制剂失衡可能是导致肺囊肿损伤的因素[5]。该病多发生在育龄期妇女，并且发生该病的绝经前女性肺功能下降更快，推测可能与雌激素、孕激素受体有关，然而并没有明确证据证明抗雌激素治疗对本病有效[6]。此外，血管内皮生长因子推测可能与本病的发生有关，目前正处于研究中。

影像学上，早期无明显改变，HRCT对该病有诊断意义，特征性改变是表现为全肺野均匀弥漫分布的大小不等的薄壁囊腔，大多囊腔直径在0.5 cm～5.0 cm之间， 以1.0 cm～2.0 cm大小居多，类圆形，囊壁完整，内无积液，厚度一般<2 mm，随着病情发展，囊腔增大可形成肺大泡，破裂后导致气胸。同时CT检查通过对肺内囊腔病灶大小、数量的显示可判断病情的进展及严重程度。对治疗效果、预后判断有重要意义[7]。肺功能早期既有明显改变，通常表现为阻塞性通气功能障碍，或以阻塞性为主的混合性通气功能障碍，少部分患者支气管激发和/或舒张试验阳性。从CT表现来看，本例患者应属病变早期，但其肺功能已是中度阻塞性通气功能障碍。FEV1和一氧化碳弥散量(DLCO)与PLAM患者病理改变的严重程度相关。所以定期复查肺功能可以评估病情变化情况。

该病诊断应从临床表现、肺部HRCT、肺功能、组织活检综合考虑。对于育龄期妇女，无明显诱因出现呼吸困难，或反复自发性气胸的患者。胸部CT表现若出现双肺弥漫性薄壁囊状影，并伴有胸腔或腹腔乳糜样积液及肾血管肌脂瘤可拟诊。肺功能有协助诊断意义，且早期即有明显改变。确诊该病仍需组织病理检查，HMB-45阳性率可达69.1%，平滑肌肌动蛋白、雌激素受体、孕激素受体有助诊断[8]。

以前认为该病唯一有效的方法是肺移植。但近年来，随着对该病的发病机制更深入的研究及精准医学的发展，基因检测被广泛用于临床诊断和治疗中。通过收集患者血液中异常平滑肌细胞，可发现有67%的患者有基因突变[9]。TSC1、TSC2突变与该病密切相关，但本例患者并未检测到TSC1、TSC2突变，可能是因为目前的检测的是患者血液中的白细胞。TSC基因突变激活mTOR通路导致该病。Hecimovic等[4]研究表明mTOR复合物1抑制剂雷帕霉素，能有效地稳定肺功能，改善其生活质量，减少乳糜积液的生成，减小淋巴管平滑肌瘤和AML，并且用这种药物治疗一段时间后停药，发现肺功能会进一步下降[10]，说明在治疗该病需要长期服用。抗雌激素治疗也曾用于治疗该病，但具体疗效并不确定。由于该病患者血清VEGF含量升高，抗VEGF受体治疗可能对该病有益。PLAM是一种低级别恶性肿瘤，药物靶向信号途径治疗有很大潜力，但大多数临床研究仍处于初期阶段。

肺淋巴管平滑肌瘤病呈低度恶性，目前尚无有效的预测因子，晚期常常死于呼吸衰竭。所以对该病应早期诊断并积极干预。对于育龄期女性，临床表现为逐渐加重的呼吸困难、 反复出现气胸、 乳糜胸，需要提高对这些特征识别，并及时完善高分辨 CT 检查、肺功能和肺组织活检予以确诊。同时应警惕结节性硬化症合并此病。越来越多的研究肯定雷帕霉素对该病的疗效，其他治疗方法正在被研究中。

1 Mavroudi M, Zarogoulidis P, Katsikogiannis N, et al. Lymphangioleiomyomatosis: current and future[J]. J Thorac Dis, 2013, 5(1): 74-79.

2 Krymskaya VP. Treatment Option(s) for Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis Progress and Current Challenges[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2012, 46(5): 563-565.

3 Carsillo T, Astrinidis A, Henske EP. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(11): 6085-6090.

4 Hecimovic A, Jakopovic M, Pavlisa G, et al. Successful treatment of pulmonary and lymphatic manifestations of lymphangioleiomyomatosis with sirolimus[J]. Lymphology, 2015, 48(2): 97-102.

5 Taveira-DaSilva AM, Moss J. Clinical features, epidemiology, and therapy of lymphangioleiomyomatosis[J]. Clin Epidemiol, 2015, 7: 249-257.

6 Young LR, Vandyke R, Gulleman PM, et al. Serum vascular endothelial growth factor-D prospectively distinguishes lymphangioleiomyomatosis from other diseases[J]. Chest, 2010, 138(3): 674-681.

7 王涛. 肺淋巴管平滑肌瘤病的X线、CT表现[J]. 当代医学, 2011, 17(33): 11-12.

8 张龙举, 梁毅, 钟小宁, 等. 国内三十余年肺淋巴管肌瘤病130例临床与病理文献复习分析[J]. 中国全科医学, 2015, 18(3): 329-334.

9 Fujita A, Ando K, Kobayashi E, et al. Detection of low-prevalence somatic TSC2 mutations in sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis tissues by deep sequencing[J]. Hum Genet, 2015, 135(1): 61-68.

10 Freitas CS, Baldi BG, Araujo MS, et al. Use of sirolimus in the treatment of lymphangioleiomyomatosis: favorable responses in patients with different extrapulmonary manifestations[J]. J Bras Pneumol, 2015, 41(3): 275-280.

(本文编辑：王亚南)

赵天明，倪吉祥. 肺淋巴管平滑肌瘤病1例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(4)： 501-502.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.036

443000 三峡大学人民医院 宜昌市第一人民医院 呼吸与危重症医学科

倪吉祥，Email: jxnee77@163.com

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2016-03-28)