重组人脑钠肽的应用进展

宋书田，王玉通，周岊梧

重组人脑钠肽的应用进展

宋书田1，王玉通2，周岊梧1

近几年，心脏疾病的发病率逐年增加，寻找新的药物来降低心脏疾病的病死率十分重要。脑钠肽（BNP）属于钠尿肽家族成员，具有利尿利钠作用。BNP通过与其特异性受体结合而发挥扩张血管、利尿利钠、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性以及抗细胞增殖等作用[1]。近年研究发现精氨酸加压素系统可能是继RAAS及交感神经系统之后又一与心力衰竭发生发展密切相关的神经内分泌系统[2]。BNP升高主要由容量负荷增加致心室壁压力及张力的改变引起。重组人脑钠肽（rhBNP）通过重组DNA技术获得，其结构与脑钠肽相同，生物学活性也与之相同。近年来，rhBNP在心血管疾病中的应用价值得到了认可，本文旨在总结rhBNP的应用进展。

1 作用机制

1.1 利钠利尿 与扩张肾动脉增加肾脏灌流压从而增加肾小球滤过率，同时抑制肾小管对钠和水的重吸收有关；抑制RAAS系统使肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固醇分泌减少，从而使钠和水的排出增多。

1.2 扩血管作用 rhBNP与其受体结合后，激活鸟苷酸环化酶（GC），提高细胞内第二信使—环磷酸鸟苷（cGMP）浓度，激活血管内皮蛋白激酶G（PKG），产生扩血管作用；rhBNP也通过降低血管内游离钙离子，产生扩血管作用。

1.3 延缓心脏重塑和心肌细胞保护 BNP是RAAS拮抗剂，抑制缩血管物质的浓度，削减对心功能的损害[3]；还可以拮抗心肌细胞、心脏成纤维细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素，延缓心脏重塑。

2 临床应用

2.1 心力衰竭 当发生心力衰竭时，心脏射血量不能满足机体组织细胞代谢需要，同时静脉血回流受阻，引发血液动力学、神经体液相关因子变化。BERGER等[4]曾对452例射血分数＜35%的心力衰竭患者进行随访发现，心率、血压、BNP、内皮素以及肺动脉压等指标中， BNP水平是心力衰竭患者猝死的唯一独立预测指标。BNP对于心力衰竭的诊断价值优于心房利钠肽（ANP）和左室射血分数。同时BNP也是预测心力衰竭预后的重要指标。BNP的浓度与心力衰竭严重程度呈正相关，与心排血量、心脏射血分数呈负相关。中国慢性心力衰竭治疗指南中也推荐应用BNP或N末端脑钠肽（NT-proBNP）来评价心力衰竭的治疗效果，但NT-proBNP相对于BNP受其他因素（年龄、体质指数、心房及心室大小等）影响较大[5]。

慢性心力衰竭发病率高，病死率高，是大多数心脏疾病的终末阶段，目前尚未发现特效的治疗来逆转其进展[6]。心力衰竭的治疗不仅要改善患者症状、提高生活质量，也要防止和延缓心肌重构，进而降低心力衰竭的病死率和再住院率。

心力衰竭主要通过给予利尿药（呋塞米等）、正性肌力药（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等）及扩血管药物（硝酸甘油等）来增加心输出量和降低心脏负荷。尽管目前临床上应用这些药物能够缓解患者的症状，但事实上并未抑制过度激活的神经体液调节系统，有时可能会加重神经体液调节系统的过度激活，加速心室重构[7]。一项随机对照研究发现rhBNP改善慢性心力衰竭大鼠血液流变学参数及提高抗氧自由基水平[8]。Abraham等[9]研究报道，急性心力衰竭的首个24 h内注射rhBNP的患者，住院期间的病死率明显低于注射正性肌力药（如米力农等）的患者，与应用硝酸甘油患者相当。VMAC利用随机、双盲的方法选取489例代偿性的心力衰竭患者，研究结果显示rhBNP可有效降低心力衰竭患者的远期病死率以及再入院率[10]。另有研究对比硝酸甘油与rhBNP治疗急性失代偿性心力衰竭的疗效：rhBNP较硝酸甘油可快速缓解患者的呼吸困难及临床症状[11]，持续静脉滴注rhBNP的急性失代偿性心力衰竭患者临床症状不断改善，并且rhBNP较硝酸甘油可明显降低室性心律失常的发生率[12]。祝晓等[13]研究发现，rhBNP作为新型扩血管药物，能够缓解急性心力衰竭患者症状，改善心功能。皇甫卫忠等[14]选取慢性心力衰竭患者61例，随机分为rhBNP组和硝酸甘油组，结果表明rhBNP更明显改善慢性心力衰竭患者呼吸困难症状，提高射血分数，降低BNP水平。一项Meta分析纳入19个随机对照试验，结果表明rhBNP能有效改善心力衰竭患者的血流动力学及心功能，安全可靠[15]。罗苑苑等[16]观察了rhBNP对急性失代偿性心力衰竭患者心率变异性的影响，心力衰竭常规治疗基础上加用rhBNP，可显著改善急性心力衰竭，能显著改善心率变异性，从而改善患者的自主神经平衡性和预后。而最近一项研究表明：rhBNP可能对心肌炎症和纤维化的发展没有抑制作用，进而对心力衰竭的长期预后不利，但对于短期改善心力衰竭具有积极作用[17]。

2.2 急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）ACS是常见的临床急症之一，发病率逐年增加，主要包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。心肌缺血缺氧等因素可刺激BNP的分泌，BNP为心肌损伤标记物且其水平与心肌梗死面积和程度相关。有研究显示[18]，急性心肌梗死患者血浆BNP水平的第1个高峰出现在发病后的第1个24 h，发病后的第3～7 d可出现第2个高峰，前壁心肌梗死、慢性心力衰竭、心肌酶水平相对较高以及左室射血分数相对较低的患者容易形成双峰曲线，广泛前壁心肌梗死患者第2个高峰明显高于其他部位的心肌梗死患者。但也有研究认为[19]机体在某些疾病状态下因代偿和自我保护也会形成BNP水平的第2个高峰。

rhBNP适用于急性心肌梗死患者的抢救，尤其对于伴高血压、心力衰竭、血容量过多、肾功能不全的患者更具有优势：①可补充急性心肌梗死时内源性BNP代偿不足，可有效抑制血管活性激素过度激活引起的心肌重塑等；②可提高心肌组织的抗缺血缺氧能力，提高心肌存活率；③扩张冠状动脉，可保证缺血心肌的血氧供应；④扩张肾脏相关血管，利尿排钠，减轻心脏负荷。魏庆民等[20]观察了rhBNP对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者心室重塑和左心功能的影响，rhBNP可进一步阻碍并抑制急性前壁心肌梗死后的心室重塑，改善左心功能。另有研究显示[21]，急性心肌梗死患者应用rhBNP安全可行，且应用rhBNP可减轻心肌损伤的程度，rhBNP通过增加血液中超氧化物酶（SOD）的活性，降低丙二醛（MDA）含量，进而改善冠状动脉血供。罗建春等[22]给予心肌梗死大鼠BNP治疗，可改善大鼠血流动力学，起到心肌保护作用。周粼等[23]将40只健康Wistar大鼠随机分成对照组、动脉硬化组、硝酸酯处理组、阿魏酸处理组及新活素处理组，分别给予干预后，观察各组大鼠主动脉内膜细胞的变化，结果显示rhBNP具有保护血管内皮功能以及抗动脉粥样硬化的作用。钟传军等[24]研究rhBNP对老年心肌梗死患者心功能及炎症因子的影响，低剂量rhBNP能显著改善老年非ST段抬高型心肌梗死患者的心功能，同时也可降低炎症因子水平。

2.3 心肾综合征（cardia-renal syndromes，CRS） CRS是指心脏和肾脏中一个器官对另一个器官的功能损害不能进行代偿，最终导致心脏和肾脏功能的共同损害。临床上将其分为5种类型：CRS-1型是急性失代偿性心力衰竭导致的急性肾损伤；CRS-2型是慢性心力衰竭导致的慢性肾损伤；CRS-3型是肾功能急剧恶化导致的急性心力衰竭；CRS-4型是慢性肾脏病导致的心脏功能减退、心肌肥厚和（或）不良心血管事件危险性增加；CRS-5型是全身性疾病（如脓毒血症）导致心、肾功能不全。体外循环心内直视手术后肾功能损害较常见，发生率为4%～15%，病死率高达40%[25]。目前该病临床治疗多为经验性治疗，常用药物包括强心药、利尿药、β受体阻滞剂、扩血管药、血管紧张素转换酶抑制剂等，但是疗效欠佳。丁月霞等[26]在rhBNP治疗心肾综合征顽固性心力衰竭中发现，rhBNP能够使心肾综合征患者（特别是合并顽固性心力衰竭患者）的心功能得到明显改善，肾功能也未见进一步恶化。rhBNP对不同类型CRS患者疗效不同：rhBNP可进一步改善CRS-1型患者心功能，肾功能；对于其他各型心肾综合征，特别是既往合并慢性肾功能不全患者，其效果有待进一步观察评估[27]。rhBNP对肾功能有直接改善作用，其扩张肾小球入球小动脉和出球小动脉，改善肾功能，还可通过改善心功能进一步改善肾功能。rhBNP能显著改善顽固性心力衰竭伴肾功能不全患者的心功能和肾功能，且无明显副作用。

2.4 在其他疾病的应用 刘峰等[28]在新活素对二尖瓣置换患者肺动脉血流动力学影响的研究中指出：rhBNP对肺静脉及肺毛细血管有较强的选择性扩张作用，对已增高的肺循环压力和阻力具有明显的降低作用，rhBNP对于外周血管压力影响较小，特别是适用于慢性阻塞性肺气肿并发肺动脉高压患者；另有研究显示[29]：rhBNP抑制体外循环过程中产生的内皮素-1，减轻胃肠道血管收缩，具有保护胃肠粘膜的作用。高琴等[30]给予血液透析相关心律失常患者不同剂量rhBNP治疗，相对于大剂量，小剂量能更加有效缓解心律失常状况，降低心肌酶含量，从而改善心功能。rhBNP不但对心脏自身原因导致的心力衰竭疗效显著，而且对其他原因所致的心力衰竭也有较好的疗效。最近有研究报道[31]，rhBNP能够有效降低脓毒症患者NT-proBNP及超敏肌钙蛋白含量，显著改善脓毒症导致的心功能不全。此外rhBNP对应激性心肌病并发急性心力衰竭具有较好的临床疗效。

3 展望

rhBNP对急性心力衰竭的疗效确定，对于慢性心力衰竭，有部分学者认为也具有保护作用，但是缺乏大数据论据的支持。rhBNP在急性冠脉综合征、心肾综合征以及其他方面，虽取得一定研究成果，但在临床广泛使用仍需更深层次的研究。rhBNP在心脏外科手术（如非停跳常规冠状动脉搭桥手术、微创冠状动脉搭桥手术、瓣膜置换手术、重症及复杂先心病手术等）术中、术后并发症的防治和手术远期效果方面的研究很少，有待进一步探索。

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本文编辑：姚雪莉

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