临床研究中的受试者怀孕、保险购买、方案违背及监查员的诚信问题

黄笛，李宾，翁鸿，曾宪涛

· 循证理论与实践 ·

临床研究中的受试者怀孕、保险购买、方案违背及监查员的诚信问题

黄笛1，李宾2，翁鸿1，曾宪涛1

在开展临床研究时，有些问题是未曾想到的、有些问题是想到了但属于计划之外的，因此，从方案设计伊始就要尽可能全面的考虑研究过程中可能发生的问题，从而做好预防以保证研究的质量及结果的真实可靠。本文介绍了开展临床研究时发生的临床研究过程中的受试者怀孕问题、保险购买问题、方案违背问题和监查员的诚信问题，以及如何去分析并处理这些问题。

临床研究；临床试验；受试者怀孕；保险购买；方案违背

临床研究是一个程序多、分工细、涉及面广的工作，因此需要在设计之初就应该尽可能的考虑到方方面面的问题。诚信是开展临床研究的基础，如果没有诚信作为基础，临床研究是无法进行的[1]；此外，对整个临床研究开展过程中发生任何事情的记录也都需要诚信，包括日期和姓名的签署等，这是保证临床研究真实性和可靠性的关键。因此，在研究方案设计伊始考虑的越周到将会在研究过程中及研究结束后遇到的问题越少。本文在前期文章[2-8]的基础上，介绍临床研究设计时易忽略但研究过程中易出现的问题，包括临床研究中出现的怀孕、保险购买、方案违背及临床监查员的诚信问题及其处理原则与办法。

1 临床研究中出现的怀孕

怀孕是临床研究过程中的意外事件。一般临床研究均会在其方案的入选排除标准里规定受试者同意采取有效的避孕措施，甚至要求受试者及其配偶有双重的避孕措施；在知情同意书里亦会充分强调对预防怀孕的重要性。如果受试者是男性，同样要求有有效的措施，来预防受试者配偶的怀孕。只有同意采取有效措施进行避孕的受试者才能入组。然而，在临床研究过程中仍然可以发生受试者怀孕的事件。对受试者怀孕，应当如何处理呢？

首先需要明确的是受试者怀孕不是不良事件，而是一个意外的事件。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）[9]或美国食品和药物管理局（FDA）的法规并没有规定怀孕事件的报告程序，但各个临床研究类公司的标准化操作流程（SOP）常会规定在研究者发现患者怀孕以后，24 h内必须报告给合同研究组织（CRO）或者申办者（如果申办者没有用CRO做监察）。该受试者立刻退出临床研究，同时要随访其到胎儿出生以后。此外，若出现了流产、胎儿畸形或先天性疾病，那么就是严重不良事件了，需要按照严重不良事件的报告程序进行报告；但若是采取人工流产的方法来终止妊娠，就不是严重不良事件。

需要强调的是，一般情况下临床研究方案不会规定对于受试者的意外怀孕要中止妊娠，除非某些特殊疾病需要中止妊娠以保护受试者的健康。对怀孕的处理往往遵循教育、预防、记录、报告、随访这几个步骤，现在国内的临床研究中对怀孕事件的处理也能遵循以上步骤。对于怀孕的报告常有两个表格，第一份表格记录发现受试者怀孕时的情况，第二份表格记录胎儿出生时的情况，也就是怀孕结束时的情况。

2 临床研究的保险问题

随着我国对临床研究的重视程度及临床研究专业化程度的不断提高，临床研究的保险也越来越受到关注[10]。由于临床研究是一门不断发展中的学科，各国的国情不一样，故本文从临床研究的申办方是否应该购买保险和申办方是否“必须”购买临床研究保险这两个方面来谈。

我们认为临床研究应该购买保险。第一，这是我国药物临床试验质量管理规范（GCP）的要求。根据2003版的《药物临床试验质量管理规范》局令第3号[11]第四十三条：“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿”。所以GCP明确提出申办方应当购买临床研究保险。第二，这是临床研究本身的要求。根据局令第3号[11]第十二条的要求“受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施”。从申办方层面讲，申办方购买保险可降低新药临床研究中的风险，减少因为支付额外的医疗费用和有关赔偿造成的损失。在保障受试者的权益同时增强了受试者信心，利于受试者招募和在临床研究过程中依从性，保证了数据的质量。从CRO层面来讲，临床研究保险也能够保护CRO的利益，让CRO便于寻找临床试验合作基地和研究者、减轻或免于不良事件的经济赔偿连带责任。此外，对于新药的临床研究，特别是一类新药，有可能出现未预期的严重不良反应，这些严重不良反应对造成的损失可能会超出申办方的赔偿能力。这种情况下，只有购买了相应保险，才能真正做到保障受试者的利益。如果申办方没有购买保险又无力赔付，那么受试者就难以得到相应的补偿，受试者的权益就会受到损害。这种情况是应当要避免的。

那么，申办方是否“必须”购买临床研究保险呢？若申办方不购买临床研究保险是否可行呢？有人认为这是不行的，申办方必须购买临床研究的保险，否则违反了我国的2003版的《药物临床试验质量管理规范》局令第3号[11]第四十三条。亦有人认为我国GCP上讲的其实不是这个意思，因为GCP里面说的是“应该”购买保险，而非“必须”购买保险，故若申办方没有购买保险并不违反GCP规定。再者我国的2003版的《药物临床试验质量管理规范》局令第3号[11]第十二条“给予的治疗和/或保险措施”多了一个“或”字，说明也不是必须的；再者药物临床研究保险的被保险人是申办方，而非患者本人。如果患者在临床研究过程中发生了与临床研究过程（包括试验药物或与临床研究相关的程序）相关的损害，申办方即使未购买保险也必须为受试者提供相应治疗和赔偿。所以即使申办方未购买保险，但患者发生不良事件后申办方能够提供了相应的治疗和经济补偿，是不违反GCP要求的。

总之，目前并非每个国家都强制申办方购买临床研究保险。我国既往提倡但没有强制申办方购买临床研究保险（没有这个险种），但我们认为购买临床研究保险还是有必要的，无论是从保障申办方还是受试者权益方面考虑。

3 方案违背的问题

方案违背（Protocol Violation，PV）亦称为方案偏离（Protocol Deviation，PD）。方案违背问题伴随着临床研究的始终，即使是非常有经验的监查员或项目经理，在对一些方案违背的处理上也显得没有把握。这是临床研究的复杂性决定的：一方面，在方案设计的时候，任何精心的设计也难免有所疏漏；另一方面，在方案的执行上也常有不尽人意的时候。研究者忙于临床工作，而受试者也没有遵守GCP的义务，所以方案违背的发生是不可避免的[12]。有的方案违背，是由于研究者在操作上的疏忽造成的，这占方案违背的大多数；有的方案违背是研究者明知故犯的，这种方案违背可能是因为研究者不尊重方案，一意孤行所致，也可能是只有在违背方案的情况下，才能够更好的保护受试者的权益，或者让受试者免于即将发生的风险。虽然后一种方案违背往往是被认可的，研究者没有责任方面的问题，但数据质量仍然会受到影响。

若在临床研究实施的过程中发现有方案违背的情况，需要对方案违背的严重程度进行判断。一般情况下，临床研究方案中都没有对方案违背进行具体的规定。CRO公司的SOP会对方案违背进行规定，但由于每个CRO公司的SOP不一样，故对于方案违背没有一个统一的标准。影响受试者安全性或对主要评价指标有影响的是严重的方案违背，其他的方案违背为轻度方案违背。但这个标准并不是统一的标准。实际上怎么分类并不是最重要的，重要的是怎么处理。在临床研究实施过程中，与方案违背关系最大的部门是伦理委员会。对于监查和稽查来讲，方案违背的报告是关键环节。对于方案违背目前有两个方面的处理：一方面方案违背需要向伦理委员会报告，另一方面是方案违背的内部处理，主要是在数据管理、统计分析和总结报告方面的处理。

哪些方案违背需要报告给伦理委员会呢？不同的伦理委员会掌握的标准不一样，但作为监查员需要掌握的基本原则是能报就报。有的伦理委员会接受所有有关方案违背的报告，但有的伦理委员会认为过多报告会增加不必要的工作量，且易忽略关键的信息，所以规定了方案违背的报告标准。同时，在数据管理、统计分析和总结报告中也要对方案违背进行处理，这需要根据临床专家、医学监查员和统计专家的综合判断来确定。

4 临床监查员的诚信问题

临床监查员（Clinical Research Associate，CRA）的诚信是保证临床研究质量的关键。CRA是做第一线的工作，需要亲自到医院做监查；而项目经理工作在第二线，在没有特殊要求的情况下项目经理是没有时间和预算到医院去检查工作的。项目经理质控临床研究的唯一手段就是查看CRA的监查报告。如果监查报告中的内容不真实，项目经理就无法实际控制项目质量，其后果同临床研究数据不真实的后果是一样的，会对临床研究项目产生致命打击。其次，CRA的诚实也是控制临床研究的预算的关键。因为CRA的活动完全是在项目经理的视线之外。如果CRA去了一个城市，完全没有做监查，或一天的工作拖成几天来做，往往不易立刻被发现。而CRA的住宿、饭费等也给了CRA自由发挥的空间。再者，更为重要的是CRA的诚实与否影响到研究者。只有CRA有诚实的习惯，研究者才能有诚实的习惯。一旦研究者发现CRA作假，那么研究者在看低这个CRA的同时也可能会放松对自己的要求。

因此，CRA在临床研究领域的诚实主要体现在监查报告上，一份诚实的监查报告是对CRA最基本的要求。为确保CRA的诚信问题，设计一份好的监查报告是必须的。监查报告不但是一个对监查工作进行汇报的文件，同时也是一个指导CRA现场工作的重要工具。一份设计良好的监查报告就是一份CRA的工作指南，监查报告中详细规定了每次监查该做的工作，帮助CRA能将每一次监查都做得滴水不漏。即使是非常有经验的CRA，在做监查的时候，也会将上次监查的监查报告打印出来一份，或带上一份空白的监查报告或电子版，每完成一项监查工作，就在监查报告上标记一下。监查工作的特点是千头万绪，工作的难点不是不会，而是是遗漏。监查报告一定要如实报告这些遗漏的地方，如果有的事情忘记做，就不能标记为已做。否则就是诚实问题，就是不可原谅的错误。再者，保证诚信还需要寄希望于CRA本身。只有CRA养成了诚实的品格，不管基础何如、专业背景何如，经过规范的训练都可以最终成为一个优秀的CRA。

5 结语

临床研究是一门基于诚信的学科，没有诚信就没有临床研究。不管是多么严格的监查或稽查，都只能检查临床研究产生的文件，而不能直接检查临床研究的过程，因为过程是无法复制的。监查或稽查是通过发现文件上的问题推导出过程中的问题。如果有人故意在文件上作假，那么不管多么专业的监查或稽查，都没有把握发现这样的作假。所以，在食药监总局的稽查中一旦发现了有意作假，就可能会完全否定整个研究。

诚信问题涉及到临床研究的各个方面。首先，申办方需要有诚信。申办方只有在对自己的产品有信心的前提下才可以发起临床研究。再者，研究者应该有诚信，所有的记录必须真实可靠。实际上研究者的诚信是最容易做到的，因为通常情况下研究者同研究产品没有利益关系，研究者出现的作假问题往往与不良的工作习惯有关。第三，CRA也必须有诚信，CRA的诚信是保证临床研究质量的关键。

本文上述临床研究过程中受试者怀孕问题、保险购买问题、方案违背问题及CRA的诚信问题及其处理办法上无不与诚信相关。只有在诚信的基础上，才能够保证出现上述任何问题时及时的发现、正确的处理及报告。

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本文编辑：孙竹

The pregnancy in subjects, purchase of insurance, protocol deviation, and integrity of clinical research associate during clinical research

Huang Di*, Li Bin, Weng Hong, Zeng Xiantao.
*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.
Corresponding author: Zeng Xiantao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

During the execution of a clinical research, may occur unexpected events or issues beyond the consideration of protocol. Therefore, in order to assure the quality of study and validity of results, every possibility should be accounted for and preventive procedures planned at the beginning of study design. Potential issues in study execution, such as pregnancy in subjects, purchase of insurance, protocol deviation and integrity of clinical research associate were discussed in this paper, as well as ways to analyze and respond to them.

Clinical research; Clinical trial; Pregnancy in subjects; Purchase of insurance; Protocol deviation

R4

A

1674-4055(2017)08-0897-03

国家重点研发计划专项基金(2016YFC0106300)

1430071 武汉,武汉大学中南医院循证与转化医学中心 武汉大学循证与转化医学中心 武汉大学第二临床学院循证医学与临床流行病学教研室;2100700 北京,希米科(北京)医药科技有限公司

共同第一作者：李宾

曾宪涛,E-mail：zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.01