首诊于眼科的家族性von Hippel-Lindau综合征1例

刘 静 高 犇 黄 芳 王 涛

1 威海市立医院眼科 威海 264200；2 威海市立医院神经内科



首诊于眼科的家族性von Hippel-Lindau综合征1例

刘 静1高 犇2黄 芳1王 涛1

1 威海市立医院眼科 威海 264200；2 威海市立医院神经内科

VHL；家族；视网膜血管瘤

Von Hippel-Lindau syndrome(VHL综合征)表现为累及多器官的良、恶性肿瘤征候群，病变位于脑、脊髓、视网膜、胰腺、肾脏、肾上腺和附睾等器官，临床表现多样，较为罕见[1](发病率约为1/36 000)。很多医生尤其是专科医生因对本病的整体性认识不足，往往只针对某一病灶进行治疗，不能发现其他系统的病变，常造成漏诊。

1 病例报告

患者男，23岁，既往体健。因右眼突发视力下降2周来诊，眼科检查：右眼视力光感，左眼视力0.8，右眼视网膜360°脱落，10点及5点钟位可见多发视网膜动脉瘤，颞上方视网膜可见裂孔(图1A)，左眼眼底检查动静脉走形正常； FFA检查示：右眼血管扩张扭曲成腊肠样，视网膜成漂浮状，局部强荧光渗漏，右眼视网膜脱离(图1B)，左眼未见血管瘤及明显荧光渗漏。进一步行颅脑及眼部MRI检查：双侧小脑半球多发占位病变。腹部增强CT示：胰腺弥漫性囊腺状占位，双肾多发结节状占位，双侧肾上腺未见明显异常，肝右叶钙化灶(图2、3)。诊断明确后行右眼玻璃体切割+眼底激光+硅油注入术。术后随访，视网膜复位良好，原供养血管萎缩(图1C)。病人恢复正常生活和工作。患者舅舅，男，51岁，10年前于外院诊断为右眼视网膜血管瘤，因继发性青光眼行青光眼阀植入术，当时未再行其他系统的检查。眼科检查：右眼视力NLP，眼压16 mmHg，左眼视力0.8+，眼底：右眼视网膜脱离，左眼眼底未见明显异常，进一步行B超检查示胰腺多发囊性包块，双肾多发囊性包块，肾上腺区未见明显异常。随访发现，除右眼无光感外，无其他临床症状。患者母亲，已于14年前因肾囊肿继发尿毒症去世，具体资料不详。追问病史，患者姥姥一眼失明，未行诊疗，因已去世，具体资料不详。

图1中A为视网膜血管瘤彩色眼底像：右眼多处视网膜血管瘤呈红色结节，瘤体直径约2 DD，可见扩张的供养血管和黄斑区星芒状视网膜内渗出；B为FFA检查：右眼血管扩张扭曲成腊肠样，视网膜成漂浮状，视网膜血管瘤呈球形荧光充盈，可见扩张的供养血管，局部强荧光渗漏，玻璃体视网膜增殖膜明显，右眼视网膜脱离；C为术后随访彩色眼底像：右眼硅油眼，视网膜复位良好，原供养血管萎缩。

图2中D为腹部增强CT：胰腺弥漫性囊腺状占位。胰腺体积增大，内见弥漫性类圆形囊性低密度灶，边界清，增强扫描未见明显强化，主胰管未见扩张；E示双肾多发结节状占位：双肾多发类圆形异常密度灶，部分呈低密度，部分呈混杂密度，部分呈略高密度，增强扫描部分病灶呈不均匀强化，部分病灶未见明显强化。双侧肾上腺大小形态密度未见明显异常。

图3中F示左侧小脑半球内多发不规则或类圆形T1WI低、T2WI高信号灶，边界较清，较大病灶范围约4.3 cm×6.2 cm，较小病灶范围约2.3 cm×2.6 cm，较大病灶向左侧桥小脑角区生长，病灶内似可见多发斑片状T1WI低、T2WI高信号影，边缘模糊，病灶于FLAIR呈高信号；右眼球较左侧变小，其内可见飘带状T2WI稍高信号影。G示注射造影剂后，左侧小脑半球内多发囊性灶未见明显强化，其内小结节灶明显强化，双侧小脑半球内另可见大小不等点状强化灶，似于血管关系密切，强化程度明显，与血管强化程度相仿。

2 讨论

VHL综合征为常染色体显性遗传病，由VHL基因突变或启动子高甲基化导致，相关的VHL 疾病的表现包括视网膜血管瘤(27.8%)，中枢神经系统血管母细胞瘤(50.0%)，肾囊肿与癌(55.6%)，胰腺囊肿(38.9%)。视网膜血管瘤与基因突变有关。研究发现约38%的病人因错义突变，40%因截断突变，只有14%因基因缺失引起[2]。最常见的死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤或肾癌。同一家族中的不同患者疾病表现可以不完全相同。有些器官的病变呈静息或隐匿状态，临床无症状及体征，难以发现，且其遗传外显率不完全，使得临床所见既不一致，同一家族的发病者中表现不一，家族成员之间以及与先证者之间病变部位亦可各异，且颅脑病变常出现在视网膜血管瘤10年之后[3]。笔者接诊的病人其中一个同时发现颅脑病变及视网膜血管瘤，另一个目前未发现中枢神经系统血管母细胞瘤，提示需要进一步密切随访。

目前将VHL综合征分为三种类型：I型为视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，肾囊肿、癌和胰腺囊肿，但没有嗜铬细胞瘤；II型为视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，且存在嗜铬细胞瘤和/或胰腺的胰岛细胞瘤，但没有胰腺囊肿亦没有肾囊肿或癌；III型为视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，嗜铬细胞瘤，胰腺及肾脏疾病。本病例中两个家族成员均属于I型，其他家族成员已过世，具体分型不明。

VHL综合征的诊断标准包括：中枢神经系统(通常是在小脑)；一个或多个血管母细胞瘤；存在内脏病变(如肾脏、胰腺肿瘤/囊肿)；家族发病。在临床工作中，存在中枢神经系统血管母细胞瘤以及视网膜血管瘤、肾细胞癌、肾上腺或囊肿、嗜铬细胞瘤或附睾囊腺瘤或胰腺囊肿；或任何一级亲属表现VHL综合征的损害；或基因检查结果阳性。具备上述任意两项即可诊断为VHL综合征。因VHL综合征的发病源自抑癌基因的突变，快速发展的基因检测能从分子层面上进一步对VHL综合征进行诊断，而近年来通过改进实验方法，比如印迹杂交、荧光原位杂交和直接测序，已使得VHL综合征家系基因突变的检测率接近100%。

视网膜血管瘤早期可见到视盘旁表浅血管的增生[4]，约有50%的患者双眼发病，且多为多灶性。常将视网膜血管瘤分为5期：初期，FFA检查有微小的血管瘤，眼底镜不易发现；瘤体形成期，动静脉怒张、迂曲，相连处毛细血管扩张呈球状并增大，但此时病人常无症状；渗出出血期，瘤体周边有局限性出血渗出，脂质沉着；视网膜脱离期，渗出引起视网膜脱离，并发牵引性视网膜脱离或孔源性视网膜脱离；晚期，全视网膜脱离，最终出现并发性白内障、继发性青光眼及眼球萎缩等晚期并发症。50岁时约有35%的基因携带者和55%的病人会出现视力损害[5]。

荧光素眼底血管造影对视网膜血管瘤病变的诊断和指导治疗具有重要意义，可准确显示血管瘤的位置、大小及渗漏活动的程度，帮助鉴别供养动脉及回流静脉。滋养血管和瘤体迅速充盈，瘤体荧光以瘤体为核心逐渐渗漏是视网膜血管瘤的基本影像特征。

激光光凝对于早期的视网膜血管瘤治疗效果好，特别是瘤体直径<1.5 DD者，对于瘤体较大(直径>2 DD)或虽体积不大但位于赤道之前或合并有较多渗出时，单纯激光光凝通常难以奏效，此时，采用冷冻联合激光光凝治疗有一定的效果。位于视盘的血管瘤因激光治疗可能引起视神经的受损，一般保守观察。对于视网膜脱离期的病人，玻璃体视网膜手术能去除玻璃体积血，解除增生膜牵拉，并对视网膜血管瘤瘤体及其供养血管行眼内激光光凝或冷冻。尽管手术后视力不一定能提高，但玻璃体视网膜手术对于阻止晚期病情的发展仍然具有一定意义。对于晚期视网膜血管瘤，对症治疗，减轻患者痛苦。同时还有经瞳孔温热疗法、光动力疗法、血管内皮生长因子受体抑制疗法及缺氧诱导因子抑制疗法等治疗方法[6]。随着人们对基因研究的不断深入，基因技术的应用为VHL综合征的诊断和治疗提供了一条新的途径。

VHL综合征伴发小脑血管母细胞瘤的患者，发病年龄较小，早期常表现为头疼、恶心、呕吐等颅内高压的症状，检查常见多发性颅内囊腔，治疗上以手术切除为首选，对于有手术禁忌的可单行X线刀、伽玛刀治疗。对于实质型肿瘤的手术原则是力争全部切除，但由于瘤体血供丰富，肿瘤边界有时不甚清楚，周围小脑组织也可有明显血管化，全切难度较大，预后复发率较高。

肾囊肿在VHL综合征患者中占59%～63%，肾细胞癌占25%～38%。许多肾囊肿是在常规影像检查中发现，并没有临床症状，因此不需立即治疗。胰腺囊肿非常常见，在特定的VHL家族中，发生率可高达93%，一般为良性，通常在20～40岁时被发现。如果不引起胆道阻塞一般不会引起症状。囊肿非常大时也可引起局部疼痛或由于向外压迫而引起饱胀感。胰腺囊肿无恶变倾向，可不予处理。Taylor等[7]发现，内脏囊肿及中枢神经系统血管瘤病人中，并发眼部病变者较少，这与笔者的观察不一致，考虑可能为地区人种的差异。

综上所述，家族性VHL综合征严重危害青壮年的视力及生命。回顾此患者家族的就诊过程，眼科医师在钻研专科的同时，需从整体考虑，加强对VHL综合征的认识，一经确诊，及早行家族其他成员的眼底筛查及重要脏器的检查。并每年行眼底复查，对于未出现视力损害的眼底血管瘤，早期行激光治疗，防止视力出现不可逆的损害，提高家族中患者的生活质量。

[1] Chittiboina P,Lonser R R.Von Hippel-Lindau disease[J].Handb Clin Neurol,2015,132(2):139-156.

[2] 黄叔仁, 张晓峰. 眼底病诊断与治疗[M].2版. 北京:人民卫生出版社,2003:336-337.

[3] Wong W T,Agron E,Coleman H R,et al. Genotype-phenotye correlation in von Hippel-Lindau disease with retinal angiomatosis[J].Arch Ophthalmol,2007,125(2):239-245.

[4] Wong W T,Yeh S,Chan C C,et al Retinal vascular proliferation as an ocular manifestation of von Hippel-Lindau Disease[J].Arch Ophthalmol,2008,126(5):637-643.

[5] Webster A R,Maher E R, Moore A T.Clinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation[J].Arch Ophthalmol,1999,117(3):371-378.

[6] Ong K R,Woodward E R,Killick P,et al.Genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease[J].Hum Mutat,2007,28(2):143-149.

[7] Taylor S R,Singh J,Sagoo M S,et al.Clinical and molecular features associated with cystic visceral lesions in von hippel-lindau disease[J].Open Ophthalmol J,2012,6(1):83-85.

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1001-9510(2016)06-0478-03

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刘静，E-mail: yankeliujing@126.com