肺结核并发肺癌患者临床特征的研究现状

张蕾 赵微微 王春丽



·综述·

肺结核并发肺癌患者临床特征的研究现状

张蕾 赵微微 王春丽

肺结核(PTB)和肺癌都是影响人类健康的重大疾病，近年来2种疾病并发的现象日益受到临床医生的关注。笔者通过文献综述，总结PTB并发肺癌的发病机制、临床特征(临床表现、影像学特点、组织学类型、临床检验诊断)、治疗、预后及患者性别对PTB并发肺癌的影响，并且对2种疾病并发的相关性分析进行初步探讨。

结核，肺； 肺肿瘤； 疾病特征； 组织学, 比较； 预后； 综述文献(主题)

肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)是全球关注的公共健康问题，其发病率及死亡率在发展中国家尤为严重。我国是全球22个结核病(TB)高负担国家之一，是PTB高发的国家，2015年我国TB发病例数达93万例，仅次于印度、印度尼西亚，居于世界第三位[1]。而肺癌是导致肿瘤相关死亡的主要原因，其发病率及死亡率也呈逐年上升趋势[2]。早在1810年，Dacosta等[3]第一次报道了PTB与肺癌共存的现象后，PTB与肺癌之间的关系日益受到人们的关注，关于二病的患者研究被陆续发表，但对于其发生的相关性尚无统一的定论；此外，对于PTB并发肺癌的临床表现、影像学特点、组织学类型、预后，以及患者性别对于PTB并发肺癌的影响缺乏系统的总结，故笔者对PTB并发肺癌患者的临床特征做一综述。

一、PTB及肺癌的发病现状

TB是由结核分枝杆菌(MTB)引起的慢性传染性疾病，常侵及全身多个脏器，但以PTB最为常见。而中国是受TB影响的众多国家之一，我国每年罹患TB的患者例数不断增加。WHO发布的全球结核病报告中指出：在2015年世界范围内约有1040万例新发患者、约140万例死亡患者，其中印度、印度尼西亚、中国、尼日利亚、巴基斯坦及南非的患者占新发病例总数的60%[4]。同时，近年来由于大气污染、环境破环(如雾霾日趋严重)，肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，超过1/4的肿瘤相关性死亡由肺癌引起[2]。有文献指出，2015年我国肺癌发病患者约为73万例，死亡患者达61万例[5]。由于PTB及肺癌的发病率及死亡率呈上升趋势，PTB与肺癌之间的关系也备受人们关注。既往有报道指出，PTB病史是肺癌发生的一个重要危险因素，PTB病史超过20年的患者罹患肺癌的风险是一般人群的1.5～2.5倍，并且其可能增加肺癌患者的死亡风险[6]。同样有研究显示，在PTB患者中肺癌的发病率较无PTB的患者高7%～30%；而在肺癌患者中，并发活动性肺结核者较未并发活动性肺结核者高25%[7]。此外，有数据显示PTB并发肺癌的发生率为0.22%～2.7%，60岁以上患者发生率相对更高，达10%～15%[8]。

二、PTB并发肺癌的可能机制

众所周知，PTB和肺癌都是慢性消耗性疾病，PTB患者的细胞免疫功能异常，如辅助性T细胞中Th1/Th2比例失衡或CD4+T细胞减少，会导致机体抗肿瘤免疫功能减弱，癌细胞逃逸增加，从而促进肿瘤形成。而机体感染MTB后，其炎性反应会刺激炎性介质如白细胞介素(IL-1、IL-6)和干扰素(IFN)等的产生，进而导致感染部位的白细胞活化产生羟自由基(NO)、活性氧(ROS)，而ROS作为内源性的致癌因子会引起DNA表达异常，从而促进肺癌发生[9]。此外，结核病灶的长期刺激可导致病灶及周围上皮组织化生，为癌症的发展创造条件；而结核性瘢痕组织可引起淋巴系回流受阻，导致致癌物质聚集，从而诱发瘢痕癌；并且TB导致的支气管扩张也为致癌物质滞留提供了有利条件，这些均有利于肺癌的发生[10]。

三、PTB并发肺癌的临床特征

(一)临床表现特点

PTB与肺癌患者临床表现有诸多相似之处，如咳嗽、咯痰、咯血、发热、胸痛，以及不同程度的呼吸困难等，仅凭临床表现难以区分二者，易导致误诊或漏诊。而王飞等[11]发现，若PTB患者出现剧烈刺激性干咳、痰中带血、持续性胸痛、气短、进行性消瘦等症状，且抗结核药物治疗效果不明显，或足量有效的抗结核药物治疗下，出现治疗初期效果明显，而后期症状加重时，要充分考虑到二者共存的可能。而同样有研究证实，PTB并发肺癌的患者以50岁以上的男性患者为主，除了常见的呼吸系统临床表现外，发热较少，常伴有声音嘶哑、贫血、杵状指、骨关节肥大，骨质破坏等肺外表现，对于伴有胸腔积液的患者，胸腔积液抽液后会反复，并且常为血性积液[12]。

(二)影像学特点

CT是检查肺部疾病的有效技术。CT扫描图像显示，PTB病灶常发生在上叶尖后段及下叶背段，以腺泡结节、树芽征、纤维条索、硬结节钙化灶、边缘光滑整齐结节影以及硬壁空洞为主；而肺癌的CT特征主要为结节边缘见毛刺征、分叶征，胸膜凹陷征及血管集束征等征象，病灶可见小泡征及偏心小空洞影。当影像学上出现以下表现时应高度怀疑PTB并发肺癌[13]：(1)原有病灶或新病灶出现液化或者分叶、毛刺；(2)肺部出现空洞、空腔影或者壁厚不均匀；(3)出现阻塞性肺疾病和肺不张；(4)肺部出现团块结节影，单侧肺门影增大；(5)出现刺激性咳嗽、气短、消瘦等明显临床症状，但胸部X线摄影检查病变与上述临床表现不符，且症状不断加重。如上所述，要谨慎排除2种疾病并发可能，以免延误治疗。

(三)组织学类型特点

PTB对肺癌组织学类型的影响一直存在争议。2001年我国台湾的一项研究证实，在鳞癌、腺癌、小细胞肺癌中PTB是一个独立的危险因素[14]；Liang等[15]发现罹患PTB与发生肺腺癌关系密切；Cicènas等[16]的一项大型临床回顾性研究发现，在PTB并发肺癌的患者中鳞癌超过50%。随后又有研究报道称，PTB可以导致肺鳞状细胞癌和腺癌，而非肺小细胞癌[17]。但目前发现，PTB增加肺癌风险的主要类型仍是鳞癌。究其原因可能与种族、区域分布、样本量大小等原因有关。而知晓PTB对肺癌各组织学类型的影响，可以帮助临床医生更详细地了解肺癌病因及确定高危人群的筛查，因此需要更多大型的临床回顾性或流行病学研究去探索PTB与肺癌组织学类型之间的关系。

(四)相关检查方法及特点

由于临床表现及影像学上的相似性，PTB与早期肺癌常常难以鉴别，因此能尽早明确PTB及肺癌的诊断至关重要。目前，临床常用检测PTB的方法包括胸部X线摄影及痰涂片抗酸染色、MTB培养等，但均有一定的局限性。胸部X线摄影检查早期难以区分两种疾病；痰涂片抗酸染色敏感性低，需要痰标本载菌量高，受痰样本采集和检测方法的制约；痰标本MTB培养需要时间长，导致延误治疗。目前，区分PTB与肺癌最有效、准确的方法是通过肺组织穿刺活检或纤维支气管镜取样进行病理检查，但二者都具有一定的创伤性，因而寻找诊断PTB与肺癌简单有效的检测技术迫在眉睫。

1.神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase, NSE)检测：NSE是存在于神经组织中参与糖酵解的烯醇化酶，其还存在于脑组织、神经内分泌细胞及神经内分泌肿瘤如小细胞癌中。在肺小细胞癌中，NSE浓度明显升高，临床医生通过检测NSE来评估治疗效果及疾病是否复发。而对于NSE与PTB的关系，早在1994年Collazos等[18]的研究就发现，肺癌并发活动性肺结核的患者血清NSE浓度明显比并发肺部良性疾病升高。近期Nam等[19]做了一项单中心的回顾性研究，将60例PTB患者分为2组(广泛感染组及局部感染组)，研究发现PTB患者的血清NSE浓度明显高于正常值，治疗后NSE水平降低，并且在实验中还发现平均血清NSE浓度在广泛感染组(25.12 μg/ml)明显高于局部感染组(20.23 μg/ml)。此外，Nam等[19]还指出，血清NSE及高敏感C反应蛋白(CRP)浓度与肺部感染严重程度相关，治疗后NSE及CRP浓度均降低。因此，血清NSE与CRP联合检测是诊断是否为PTB的有效指标；与此同时，免疫组织化学检测结果发现，PTB患者的血清NSE来源于肉芽肿病变的巨噬细胞。上述实验证实血清NSE与肺癌及PTB均存在一定的相关性，但在PTB患者与肺癌患者中，血清NSE的表达能否作为区分PTB与肺癌的指标，需要进一步的研究来证实。

2.MicroRNA (miRNA) 检测：miRNA是一类内生的、长度约为20～24个核苷酸的小分子RNA，其在细胞内具有多种重要的调节作用。由于miRNA稳定，不易被酶降解及不易受温度和时间的影响，近年来广泛应用于肿瘤细胞的检测。Wang等[20]报道了一组Meta分析的结果，显示miRNA作为非小细胞肺癌的非创伤性标志物，敏感度和特异度分别为75%和79%，并且多个miRNA联合检测比单一检测更精确。而对于PTB的检测，Liu等[21]曾在3例痰涂片阳性的PTB患者外周血中提取到miRNA。而Zhang等[22]通过Solexa测序的方法测定血清中miRNA的表达情况，发现有6种血清miRNA(hsa-miR-378,hsa-miR-483-5p,hsa-miR-22,hsa-miR-29c,hsa-miR-101,hsa-miR-320b)在PTB组、健康组及肺部疾病(非小细胞肺癌)组中差异有统计学意义；通过logistic回归分析显示，联合6种血清miRNA诊断PTB的敏感度和特异度高达90.0%和91.8%，因此miRNA可作为PTB非创伤性的诊断标志物；且由于检测血清要比痰标本更精确、更准确，因此检测多个血清miRNA是诊断非小细胞肺癌及PTB的潜在标志物。尽管在PTB和非小细胞肺癌中均可以检测到miRNA，且差异具有统计学意义，但是否可用于鉴别PTB与所有类型的肺癌还需进行更深入地探索。综上所述，外周血可以反映身体各个部位病理和免疫的变化，通过检测血液指标可简单、快速诊断，应得到广泛应用。

3. IFN检测：Bloom等[23]发现，PTB患者血液检测IFN是由IFN释放诱导的血液转录应答，而肺癌是由过表达的炎症感染诱导，故而可通过血液检测IFN来鉴别二者。IFN检测简单快速、无创伤性，在组织学检查不能应用时可考虑使用。从基因的角度来讲，有研究发现PTB组DNA损伤频率更高，细胞质分裂异常，存在凋亡和坏死细胞更多；而肺癌组并没有观察到染色体异常，染色体畸变率低于肺结核组[24]。提示，IFN检测虽可以作为PTB与肺癌的鉴别指标，但要应用于临床工作中还需多次测试及大样本实验的验证。

四、PTB并发肺癌与患者生存期的关系

并发PTB或既往罹患PTB是否会影响肺癌患者的生存期一直存在争议。一方面认为其可以改善肺癌患者的生存期，Kuo等[25]在研究中发现，伴有活动性PTB的Ⅱ期及Ⅳ期非小细胞肺癌的生存期明显优于单独的肺癌组，特别是肺鳞癌的存活率优于腺癌，且有生存优势的患者与肿瘤细胞高表达CD3-及CXCR3-有关。可能是由于患者肿瘤细胞高表达CD3-及CXCR3-，其可激活T淋巴细胞，诱导免疫反应从而延长患者生存期，这一结果也提示局部免疫治疗可以有效增强肿瘤细胞周围的抗肿瘤免疫反应；而对于肿瘤组织无CD3-及CXCR3-表达的肺癌患者，并发PTB仍是肺癌患者生存期缩短的独立影响因素。另一方面的研究认为，PTB会增加肺癌患者的死亡率；Zhou等[26]的研究分析了782例非小细胞肺癌术后的患者，64例伴有陈旧性PTB，发现陈旧性PTB可以增加肺鳞癌的死亡风险[风险比(hazard ratio,HR)][HR(95%CI)=1.72(1.12～2.64)]，提示PTB是肺癌生存的独立影响因素。Huang等[27]在研究中也发现PTB增加肺鳞癌Ⅲ期及Ⅳ期男性患者的死亡风险[HR(95%CI)=1.21 (1.20～1.22)]，提示PTB是Ⅲ期肺鳞癌男性患者存活率差的独立影响因素，可能与PTB增加肺部炎症反应过程，使MTB的免疫清除降低有关,而这样的生物微环境也使肿瘤细胞清除率降低，更倾向于致癌，导致患者死亡率增加。

五、性别对PTB并发肺癌的关系

性别对二者的影响也有一定的关系，2001年我国台湾的一项研究就证实肺癌与女性PTB患者关系更密切[14]。Huang等[28]在其一项大型的以人群为基础的队列研究中发现，在肺鳞癌患者中PTB对于男、女性患者的患病风险分别为：HR男=1.37、HR女=2.10，在腺癌中分别为HR男=1.33、HR女=1.86，小细胞癌中分别为HR男=1.27、HR女=2.23。以上证实PTB可以增加肺癌风险，且女性PTB患者的风险更高。而在Jian等[29]的回顾性研究中却发现，PTB对肺癌男性的影响高于女性，对男性肺腺癌患者各分期的生存预后均不良，且可以增加男性肺腺癌患者的死亡风险，可能是雌激素受体b导致PTB对男女影响的不同。曾有文献指出雌激素受体b在女性非小细胞肺癌组织中表达更广泛，并与肿瘤细胞分化程度、淋巴结是否转移、生存期长短密切相关[30]；而过表达的雌激素受体b与表皮生长因子受体(EGFR)突变率增加、肿瘤分化良好有关，并且EGFR突变率增加的肺腺癌患者的无症状生存期更长[31]。有报道认为，上皮调节蛋白(epiregulin)是进展期或晚期非小细胞肺癌及EGFR细胞突变的标志，而PTB慢性感染会导致其表达增加，故可认为慢性炎症与EGFR突变有关[32-33]；正如我国台湾的一项回顾性研究显示，并发瘢痕癌或陈旧性PTB的肺腺癌患者EGFR的突变率更高，尤其是19外显子(19 exon)缺失，而这种患者生存期更长[34]。因此，女性PTB患者由于受雌激素受体b及MTB感染的影响，EGFR的突变率更高，相对于男性患者生存期更长。而Chang等[35]也证实，有TB病史的男性肺腺癌患者相对于女性患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的治疗反应差，患者治疗后1年无进展生存期相对于女性患者更短。以上提示，TB病史对肺癌的影响，在性别方面是存在差异的。尽管PTB病史是影响肺癌患者的独立预后因素，可增加肺癌患者的死亡风险，但对于女性肺腺癌的患者生存期及预后相对较好。

六、PTB并发肺癌的治疗原则

目前，针对PTB并发肺癌的治疗实行双重的抗结核和抗癌治疗。首先应判断TB的活动状态，给予正规的抗结核药物治疗，若为陈旧性TB应重点增强患者免疫力，预防TB再活动；而肺癌的治疗，要综合考虑肿瘤的病理类型、部位、大小、分期，以及全身状况后制定综合治疗方案。临床医师应以积极谨慎的态度来权衡患者是否进行手术治疗，若为非小细胞肺癌首选外科切除，如若发生转移则考虑进行放疗、化疗、分子靶向治疗等方法，而对小细胞肺癌患者，则考虑化疗、放疗、中医中药等综合治疗模式[36]。PTB并发肺癌的患者免疫功能更低，应适当增加抗结核药物治疗的疗程，并且密切观察病情变化，视具体情况调整治疗方案，不可随意停药。并且在治疗过程中应避免使用对肝肾功能损伤、骨髓抑制强的抗肿瘤化疗药物，同时应避免选用可能导致白细胞下降、肝功能损伤的抗结核药物，以免加重患者的病情，影响治疗效果及延误治疗周期。目前，在肿瘤治疗中备受关注的免疫治疗在TB治疗中的意义也在研究中，是否能找到一种对于PTB及肺癌均有效的制剂是未来的发展方向。

综上所述，由于PTB与肺癌患者在临床表现及影像学特征等方面有诸多相似之处，广大医务工作者在临床诊断中需要充分结合病史，知晓PTB并发肺癌的临床特征，了解PTB对肺癌的影响，详尽考虑辅助检查的特点，加强对PTB并发肺癌在细胞水平、分子水平、基因水平的研究，积极寻找发病机制，探索简单、有效的检测PTB并发肺癌的方法，寻求有效的治疗方法。

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(本文编辑：孟莉 范永德)

The investigation of clinical features of pulmonary tuberculosis complicated with lung cancer

ZHANGLei,ZHAOWei-wei,WANGChun-li.

Departmentof9thInternalMedicine,HeilongjiangInfectiousDiseaseHospital.Harbin150500，China

WANGChun-li，Email：510961124@qq.com

Pulmonary tuberculosis (PTB) and Lung cancer are serious diseases, which affect human health. In recent years PTB complicated with lung cancer had been concerned by doctors. The pathogenesis and clinical characteristics including clinical manifestations, imaging features, histological type and laboratory tests, treatment, prognosis and the factor of gender on PTB complicated with lung cancer were reviewed. The correlation between PTB and lung cancer was discussed.

Tuberculosis, pulmonary； Lung tumor； Disease characteristics； Histology, comparative； Prognosis； Review literature (topic)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.04.021

150500 哈尔滨，黑龙江省传染病防治院内九科

王春丽，Email：510961124@qq.com

2016-10-11)