整合素与软骨细胞去分化

张煜刘鑫成 范宏斌

整合素与软骨细胞去分化

整合素类；软骨细胞；细胞去分化；软骨

构建组织工程化软骨常常需要体外扩增软骨细胞。但是，软骨细胞在体外培养、扩增过程中常发生去分化( dedifferentiation ) 而丧失细胞表型[1]，导致再生软骨中II 型胶原、氨基葡萄糖 ( GAG ) 合成减少，易发生退变。目前有关去分化的具体机理尚未阐明，但以往的研究表明去分化主要与体外扩增的软骨细胞缺乏细胞与细胞外基质 ( extracellular matrix，ECM ) 之间有效的信号刺激有关[2-3]。Integrin ( 整合素 ) 作为细胞膜上的一种跨膜糖蛋白，广泛存在于细胞表面，其表达水平与细胞活力、细胞黏附和细胞表型密切相关。软骨细胞表面的 Integrin 可以将 ECM 中的信号传递给细胞骨架 ( cytoskeleton，CSK ) 和胞浆内蛋白，通过多条信号通路调节细胞的生长、增殖、分化。将现 Integrin 在软骨细胞去分化中的作用作一综述。

一、Integrin 结构与信号传导

软骨组织主要由软骨细胞和 ECM 组成。Integrin 是软骨细胞表面的一种跨膜糖蛋白，由 α ( 120～185 kDa ) 和 β ( 90～110 kDa ) 两个亚单位构成异二聚体。目前至少有19 种 α 和 8 种 β 亚单位。α 亚单位和 β 亚单位分为细胞外区、跨膜区和细胞内区，其中胞外区普遍较长，胞内区较短 ( β4 亚单位胞内区较长 )。α 亚单位 N 端有多个 EF- 样结构，能与 2 价阳离子 ( 尤其是 Ca+) 集合。β 亚单位除了高度保守区域胞外端外，在靠近跨膜区的 C 端含有多个富半胱氨酸区。胞外区的 α 与 β 亚单位结合成链，共同构成特异性受体部分。Integrin 族属于细胞黏附分子家族，作用依赖于 Ca2+。并且作为软骨细胞表面受体在细胞与 ECM相互作用中起重要作用，能通过特异性配体识别 ECM 中众多的蛋白，尤其是纤连蛋白、II 型和 VI 型胶原，且还能作为机械传感器感知相应机械力，其中 Integrin αVβ1 尤为重要[4]。

一般来说，不同亚单位组成的异源二聚体 Integrin 的作用是不同的，主要表现在各自的特异性结合位点与其在信号通路中的功能方面。Integrin 在软骨细胞中主要通过 ECM-Integrin-Cell 的方式进行信号传导，ECM 结合蛋白作为配体与 Integrin 结合形成信号复合体。其中常见的信号通路包括 RAS-MKK4 / 7-JNK、RAS-MKK3 / 6-p38MAPK、RAF-MEK-ERK、Rho-ROCK-Sox9 等，这些信号通路依赖 Integrin 家族不同成员表现出对各种信号的特异性。例如 α1β1、α3β1、α5β1 在细胞力学信号传导中作用最为突出[5]。Loeser[6]也在研究中发现，正常成人关节软骨细胞表面主要的 Integrin 类型包括 α1β1、α3β1、α5β1、α10β1、αVβ3 和 αVβ5，而骨关节炎 ( OA ) 患者的关节软骨细胞表面主要类型为 α2β1，α4β1，α6β1。这不但表明 Integrin 与软骨细胞存活、增殖、分化和基质重塑等各项功能息息相关，也提示大多数促进或者抑制去分化的刺激信号均可通过 ECM-Integrin-Cell 的方式向细胞内或外进行传递。

二、Integrin 与 ECM 相互作用

软骨 ECM 是由软骨细胞合成并分布到胞外的大分子，不但分布在细胞表面，也分布在细胞之间。主要成分包括 II 型胶原、IV 型胶原、IX 型胶原、蛋白聚糖、和多糖等。目前多认为 ECM 构成了复杂的网架结构支持并连接细胞，Integrin 则可结合 ECM 中各种信号蛋白，将刺激信号处理后传递给细胞骨架和胞浆内蛋白，通过多条通路调控软骨细胞功能[7]。有研究表明，Integrin β1 族是 ECM中主要受体，可通过调节 GIT1 表达增加蛋白多糖和 II 型胶原含量，促进软骨细胞增殖并抑制凋亡[8]。这与以往报道的 α10β1 是稳定软骨细胞表型的最主要分子之一的研究结果相吻合[9]。II 型胶原作为软骨细胞分泌到 ECM 中的特异标志，其表达降低被认为是软骨细胞去分化的特异性改变，Xin 等[10]通过 SiRNA 转染新生小鼠膝关节软骨细胞抑制 COL2 α1 下调 II 型胶原的表达，发现 II 型胶原的缺乏直接导致 Integrin 表型的变化。同时，ECM 和软骨细胞间的关联有可能是通过 Integrin 介导的 Ihh / PTHrP 通路得以实现。提示 Integrin 能够在软骨细胞膜上双向传递信息，影响细胞去分化。

值得注意的是，关节软骨细胞周基质 ( pericellular matrix，PCM ) 的生物化学和生物力学特性与 ECM 明显不同[11]。PCM 作为软骨细胞外 ECM 中包绕软骨细胞的一层狭窄基质与所包绕的软骨细胞共同构成软骨单位( chondron )[4]，且蛋白多糖与胶原纤维含量明显高于ECM。ECM 的主要成分为 II 型胶原，而 PCM 以 IV 型胶原为主。当关节软骨承受压力负荷后，PCM 通过包绕不同数量的软骨细胞由浅入深，逐渐增强抗压作用来缓解压力。Knudson 等[4]研究发现，PCM 中 VI 型胶原可以帮助Integrin 与透明质酸相互作用，借此传导力学信号进入软骨细胞。研究表明 PCM 在软骨细胞的整个信号传导系统中起到重要作用[12]。Vonk 等[13]研究 PCM 降解后的单纯软骨细胞发现，单纯软骨细胞相比保留 PCM 基质的软骨细胞，II 型胶原表达量明显较低，且 I 型胶原表达量升高。证明 PCM 能提供正常软骨细胞生长、分化所需要的微环境。Guilak 等[14]也发现 PCM 可作为细胞表面 Integrin 与ECM 之间相互作用的介质。以上研究均表明 PCM 在软骨细胞生理活动中的功能有别于 ECM，呈现出自身的特性。

三、Integrin 与 CSK 相互作用

细胞骨架是胞质中蛋白纤维交织而成的网状结构，由微丝 ( microtubule，MT )、微管 ( microfilament，MF ) 与中间纤维 ( intermediate filament，IF ) 组成。主要维持软骨细胞黏弹性与固态特性，并且保持细胞内部结构的有序性[15]。同时，CSK 在应力传导中也不可或缺，能够将应力刺激迅速传导至细胞内部各个部位。Integrin 作为沟通 CSK与 ECM 的桥梁，存在许多关键连接位点，保证刺激信号在 ECM-Integrin-CSK 所构成的结构系统中有效作用，其中黏着斑 ( focal adhesions，FAs ) 是重要的结构基础。

FAs 位于细胞与胞外基质间，作为将 ECM 与 CSK 联系起来的多蛋白聚集体，可结合介质蛋白与 Integrin β 亚单位和细胞骨架肌动蛋白 ( actin )，形成黏着斑复合体( focal adhesion complex，FAC )，引导肌动蛋白形成应力纤维将 Integrin 胞外区和 ECM 相连，胞内区与细胞骨架相连。整个结构复合体又结合诸多信号蛋白，例如：踝蛋白 ( talin )、辅肌动蛋白 ( α-actinin )、丝蛋白、蛋白激酶 C ( PKC )、黏着斑激酶 ( FAK ) 等。因为 Integrin 本身不具有激酶活性，FAC 利用衔接蛋白启动多种细胞信号通路，保证了 Integrin 发挥细胞膜上双向传递信息的作用。另外，在黏着斑相关的细胞特异性黏附途径中，细胞外基质肽序列 ( RGD ) 可结合不同的 Integrin 亚型发挥重要作用，影响软骨细胞和胶原纤维之间的黏附[16]，是目前研究的重要细胞膜受体识别位点。

四、Integrin 与软骨细胞去分化

众所周知，软骨细胞体外培养存在的去分化现象已经成为组织工程化软骨进步的桎梏。但目前对软骨细胞去分化的研究大多集中在正常软骨细胞和去分化软骨细胞在基因、蛋白表达及表型上的差异，对去分化起因的分子机制还有待进一步系统研究。比较确定的是，去分化现象与软骨细胞衰老密切相关。其中陆峻泓等[17]研究发现软骨细胞去分化过程中端粒酶与凋亡抑制基因 Bcl-2 表达下降，但并没有对软骨细胞去分化后再分化进一步研究。此外，印第安刺猬蛋白 ( Ihh ) 依赖的 Wnt / β-catenin 信号转导通路、Notch 信号转导通路、MAPK 信号通路也被证明参与软骨细胞去分化过程。Integrin 如前所述，作为软骨细胞刺激信号转导的枢纽，在其中的作用不容忽视。

1. Integrin 介导的生物化学信号通路与软骨细胞去分化：与正常软骨细胞相比，去分化的软骨细胞在细胞表型、基因调控和基因表达上均有差异。其形态由圆形和多角形的“铺路石”样外观逐渐变为类纤维细胞样的长梭形、扁平形，同时 II 型胶原、软骨基质多聚蛋白、氨基葡萄糖、软骨黏附素、踝蛋白、FAK 表达均下调；I、IV、VI 型胶原等表达上调。但众多因子变化中，各自针对 Integrin 的作用究竟是单向还是双向？因子之间是否存在相互作用？Integrin 接受因子刺激后是否会反馈影响因子表达？这些问题还有待进一步研究。例如：目前已知TGF-β 具有促进软骨细胞增殖、分化和促进软骨特异性ECM 与软骨形成的能力。其能增加 Integrin α5β1 的表达，但同时并不增加 α1β1 表达[18]。而 Zhang 等[19]研究发现，Integrin 与 ECM 相互作用可激活 TGF-β / SMAD 信号通路抑制软骨细胞肥大。这与已知的 TGF-β / SMAD 信号通路可上调 Sox9 mRNA 水平，增强相关蛋白表达对抗软骨细胞去分化相一致。

通常随着软骨细胞去分化程度加重，ECM 相关基因表达水平明显下降，Integrin 表达逐渐升高。但并非所有的 Integrin 家族成员对软骨细胞去分化刺激表现出一致的反应。研究发现，软骨细胞去分化会导致 Integrin α5 表达减少，同时 α1、α2、α3 的表达却增加[20]。生长分化因子 5 ( growth and differentiation factor-5，GDF-5 ) 可诱导 α5 亚单位的表达，从而维持软骨细胞表型，对抗去分化。但肥大软骨细胞中表达的 Integrin αV 则相反，使用骨形成蛋白-7 ( bone morphogenefie protein-7，BMP-7 ) 诱导 αV 表达后，肥大软骨细胞去分化程度加重。此外，Goessler 等[21]发现，软骨细胞传代过程中 α5β1 表达明显上调，软骨分化相关转录因子 Sox9 ( SRY-related high mobility group-box gene9 ) 的表达逐渐下调。目前，II 型胶原、GAG 和 Sox9是研究较多的体现软骨细胞去分化程度相对可靠的特异性因子，这些特异性因子与 Integrin 不同亚型的不同作用还有待进一步研究。

Ramos[22]发现 Integrin αVβ5 亚型主要通过 Ras-Raf-MEK-ERK 信号通路活化细胞外信号调节蛋白激酶 ( ERK )从而抑制软骨相关基因表达。抑制 Integrin αVβ5 后，ERK 活化降低且 Sox9 活性提高，促进了软骨特征性 II 型胶原、IX 型胶原和 GAG 的表达[23]。这提示抑制 Integrin αVβ5、RAS 或拮抗 ERK 的活性都可以阻止软骨细胞去分化，但亦有研究发现 Integrin αVβ5 对抗去分化作用随时间延长而降低[24]。另外，Integrin 中类似于 ERK 通路的还有c-Jun 氨基末端激酶 ( JNK ) 通路和 P38 MAPK 通路，它们共同的上游分子均为丝裂原活化蛋白激酶 ( MAPK )。通过使用拮抗剂抑制 ERK、JNK 和 P38 的活性都能够抑制去分化功能。但是与 ERK 和 JNK 相比，P38 MAPK 通路抑制软骨细胞去分化的作用更强[25]。这提示各型 Integrin 中不同信号通路功能是否有区别？P38 MAPK 通路是否也受Ras 调控？这有待进一步研究。

2. Integrin 介导的生物力学信号通路与软骨细胞去分化：生理条件下，关节软骨是体内重要的应力减震组织，能够通过感知力学刺激来调节软骨细胞的生理活动。研究证明 ECM 与 PCM 在接受生物力学信号刺激、调节软骨细胞功能方面有重要作用[26]。ECM 中的组织蛋白酶 K ( cathepsin K，CTSK ) 是一种降解酶，在去分化的软骨细胞中高表达，Ruettger 等[27]发现这一现象可能与 II 型胶原激活蛋白激酶 ( PKC ) 通路和 MAPK 通路相关。Peters 等[28]使用碘醋酸钠与星孢菌素分别处理软骨细胞与软骨单位后发现，软骨单位的凋亡率与死亡率明显低于软骨细胞，提示 PCM 对软骨细胞有保护作用。由于 PCM 与软骨细胞直接毗邻，其在很大程度上可影响细胞的力学特性，Wilusz等[29]运用原子显微镜刚性映射技术与免疫荧光技术，不但发现缺乏 IV 型胶原的 PCM 弹性模量较高，而且证实体外培养软骨单位中的 PCM 可优化软骨细胞去分化相关基因表型的稳定性及表达能力。Murray 等[30]研究表明 PCM中 IV 胶原被破坏后，PCM 会发生降解并促使软骨细胞去分化。但目前有关 PCM 如何影响去分化的研究较少，特别是 ECM 与 PCM 各自感受力学刺激信号后如何与 Integrin的相互作用影响去分化尚无报道。

力学刺激对软骨细胞的作用非常复杂，其中细胞基质传递给软骨细胞的力学刺激通过 Integrin 通路、牵张激活性离子通道 ( stretch activatedionchannels，SACs ) 和细胞骨架等转化为胞内生物学信号，影响靶基因表达。Millward等[31]发现，骨性关节炎中软骨细胞通过 Integrin α5β1 传导力学刺激。而 Lucechinetti 等[32]通过实验进一步发现，Integrin α5 可能是软骨细胞的主要力学感受器。适宜的力学刺激有利于软骨细胞的修复，可如何保持力学信号对软骨细胞的良性刺激作用目前还不十分清楚。有研究表明，适宜的周期性力学刺激可以促进软骨细胞基质合成和细胞增殖修复，而不恰当的持续性压力则使得细胞基质减少，细胞凋亡增加[33]。另外，Integrin 胞内区尾部结构较短，不具有酶活性，必须通过某些介质蛋白如桩蛋白( Paxillin )、Shc 和 Tensin 来介导，形成 FAC 发挥作用。有研究表明，FAC 最先募集来的信号分子是 FAK，并且通过 FAK 可激活 MAPK 信号通路[34]。力学信号还可通过Integrin β-Src-Rac-MEK-ERK 通路传导，使用拮抗剂抑制此通路后，软骨细胞的增殖和 GAG 的合成相应降低[35]。但该研究并未采用研究软骨细胞常用的周期性压力刺激模式，压力信号能否通过该信号传导通路尚待验证。

目前低强度脉冲超声波 ( low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS ) 对软骨细胞的影响研究较多。有研究表明LIPUS 可以通过 Integrin 介导的 P38 MAPK 通路影响 ECM的分泌[36]。Iwabuchi 等[37]则发现用 LIPUS 处理过的软骨细胞可通过 Integrin β1 受体与 ERK1 / 2 的磷酸化诱导Cox-2 表达。而 Cheng 等[38]在骨关节炎 ( OA ) 的软骨细胞中研究发现，LIPUS 可能影响 Integrin-FAK-P13K-Akt 通路使得软骨细胞对抗去分化相关基因表达增加，减少骨关节炎的软骨细胞的凋亡。这些研究都提示软骨细胞对同一种类的力学刺激反应可能是多样的，且不同种类的力学刺激在细胞中产生的效应是复杂且相互关联的。

综上所述，Integrin 因自身结构特点，将软骨细胞胞外基质与胞内作用蛋白联系成统一的系统，能介导软骨细胞感受外界环境刺激做出应答，调节细胞各项功能。大量研究表明，孤立的 Integrin 并不具有明确的促进或抑制去分化倾向，但诱导去分化的外界刺激信号通过特异的 Integrin 进入胞内，并且去分化的软骨细胞细胞表型、基因调控和基因表达方面的改变又经 Integrin 传递出胞外与 ECM 产生互动。这一特性决定了 Integrin 可能是解决软骨细胞去分化现象的重要环节。但因为 Integrin 影响去分化的具体机制还不十分清楚，又或目前对 Integrin 在软骨细胞去分化现象中的研究重点集中在其不同亚单位在不同刺激信号下的表现。而对于包括各种类信号通路如何调节软骨细胞功能，以及信号刺激对 Integrin 亚型的影响是否有交互作用等还不明确，使得 Integrin 在软骨细胞去分化进程中的作用没有得到足够重视。在以后的研究中，应当以 Integrin 作为立足点，加大对其影响去分化的机制的探索，促进软骨组织工程的进一步发展。

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( 本文编辑：李慧文 )

Integrin and dedifferentiation of chondrocyte

ZHANG Yu-shen, LIU Xin-cheng, FAN Hong-bin. Institute of Orthopedics, Xijing Hospital, the fourth Military Medical University, Xi’an, Shanxi, 710032, China

FAN Hong-bin, E-mail: fanhb@fmmu.edu.cn.

ObjectiveIn order to provide a better way to increase the quality of tissue-engineered cartilage, the effects of integrin on the dedifferentiation of chondrocyte were reviewed. Methods By searching PubMed and CBM, we reviewed published papers on integrin and chondrocyte dedifferentiation and analyzed the effects of integrin. Results ( 1 ) Integrin is a transmembrane glycoprotein on the surface of chondrocyte, belonging to the family of cell adhesion molecules. As the surface receptor of chondrocyte, it plays an important role in the interaction between the cell and extracellular matrix ( ECM ). ( 2 ) Integrin, which can be combined with a variety of signaling protein in the ECM, will transmit the stimulus signals to the cytoskeletal ( CSK ) and cytosolic proteins. Additionally, it can regulate the function of chondrocyte and affect the dedifferentiation through multiple pathways. ( 3 ) As a bridge between CSK and ECM, there are a number of critical junctions in the integrin which ensure normal operation of the signal of ECMIntegrin-CSK. ( 4 ) Because of the structural characteristics, a unif i ed system of ECM and the intracellular protein are linked by integrin, which can be used to mediate the stimulation and regulate the function of chondrocyte. Conclusions Chondrocyte dedifferentition is closely related to integrin, which can affect cell viability, cell adhesion and cell phenotype. Due to the transmition of ECM, it can regulate the chondrocyte dedifferentiation process through specif i c singling pathway.

Integrins; Chondrocytes; Cell dedifferentiation; Cartilage

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.03.015

Q291

国家自然科学基金项目 ( 31170936，31470936 )

710032 西安，第四军医大学西京医院全军骨科研究所

范宏斌，Email: fanhb@fmmu.edu.cn

2016-10-19 )