IgG4相关肾病研究进展

陈达洲 楼金霞 朱晓玲⋆

IgG4相关肾病研究进展

陈达洲 楼金霞 朱晓玲⋆

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是近年来新认识的一种累及多器官或组织的系统性疾病。2003年Kamisawa等［1］首次引入IgG4系统性疾病的概念，2010年Takahashi等［2］将其命名为IgG4-RD。其主要特征为血清中IgG4 水平升高及受累组织内大量IgG4 阳性浆细胞浸润并最终导致其纤维化，可累及胰腺、唾液腺、心血管、肝脏、胆管、肾脏、淋巴结、腹膜后组织等全身多个器官和组织［3］。当IgG4-RD 累及肾脏时被称为IgG4 相关性肾病（IgG4-RKD）。研究表明，IgG4-RKD 最常表现为肾小管和间质受累，称为IgG4相关肾小管间质性肾炎（IgG4-TIN），而肾小球受累较少见［4］。但随着研究的深入，IgG4-RKD表现为梗阻性肾病、膜性肾病及其他肾小球性病变在国内外均有报道［5］。本文对IgG4-RKD最新研究进展作一综述。

1 一般特征

1.1 流行病学 国外研究显示IgG4-RKD发病的平均年龄为65岁，其中男性占73%～87%［6-8］。2015年一项对118例我国IgG4-RD患者的队列研究显示，IgG4-RKD占24.6%［9］。近期日本肾脏病学会公布了一项2012～2013年囊括了47家医疗机构中的6978例肾活检样本的调查数据，发现共有47例可诊断为IgG4-RKD。其结果显示，近15年来在日本年龄＞40岁的人群中IgG4-RKD发病率为0.9～3.1/100万［10］。

1.2 实验室检查 血清IgG4水平升高是IgG4-RKD最重要的血清学依据，两个研究［7-8］表明90% IgG4-RKD患者的血清IgG4水平升高，应用糖皮质激素治疗后血清IgG4水平显著降低［6］。但也有研究显示20%～30%的IgG4-RKD患者血清IgG4水平正常，故采用血清IgG4水平对IgG4-RKD的诊断尚缺少一定的敏感性［11］。低补体血症是IgG-RKD另一显著特征，约60%的患者存在低补体血症性肾小管间质性肾炎，其特点是C3和C4水平低下，严重时甚至与活动性系统性红斑狼疮（SLE）相似［11］。另外，补体水平可能会成为监测IgG4-TIN复发的生物标记物。Saeki等［6］研究发现在14位IgG4-RKD患者中有3位在血清补体水平下降时复发。血清C-反应蛋白水平通常正常，这一特点可以作为一项有价值的指标来鉴别IgG4-RD与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎及Castleman病［6］。IgG4-RD也能造成肾功能衰竭，但其血清肌酐水平进行性升高通常是隐秘的，而且可以快速进展，故发生急性肾损伤（AKI）的几率非常高［12］。

1.3 影像学检查 国内外研究报道70%～80%IgG4-RKD患者存在影像学异常。CT是目前最有效检查手段，其病变主要包括肾皮质病变，已被定性为四模式：边缘皮质结节直径＜1厘米；定义明确和（或）定义不清的圆形病灶；楔形和弥漫性病灶；斑片状病变。除了肾实质的病变外，肾盂病变主要表现为弥漫性腔内表面光滑的肾盂壁增厚［13］。这些影像学表现有助鉴别肾盂肾炎、栓塞性疾病、淋巴瘤、转移性肿瘤等其他疾病。近年来MRI成为早期检测IgG4-RKD的有用手段，其典型的损伤表现在T2加权成像上的高信号，Bohyun Kim等［14］分析了20例IgG4-RKD的疑似病例，发现在弥散加权成像上MRI的敏感性达到100%。因此，在肾功能受损而无法行增强CT检查的患者，MRI不失为一个非常可靠的选择。此外，FDG-PET与镓闪烁扫描法则可用于筛选IgG4-RD所累及的器官以及判定各系统的累及程度［15-16］。

2 独特的肾脏表现

肾脏作为一个IgG4-RD所累及的器官，对其独特的组织病理学特征不断有研究成果报道。IgG4相关小管间质性肾病（IgG4-TIN）是其经典的病理表现，包括IgG4阳性浆细胞的浸润及席文状纤维化，但闭塞性静脉炎在肾脏病变中发现的比其他器官中较少［17］。继发于IgG4-RD的膜性肾病（MGN）则是一类新近的发现，其特点为不存在IgG4阳性浆细胞和席文状纤维化［18］。这两类病理类型讨论如下。

2.1 IgG4相关肾小管间质性肾炎 IgG4-TIN作为最常见的肾脏累及类型［7-8］，尿液中仅存在轻中度蛋白尿，血尿罕见，通常不存在红细胞管型。相比药物引起的急性TIN，IgG4-TIN通常不会伴随尿白细胞以及白细胞管型。但合并肾小球病变的患者会出现大量蛋白尿，特别是合并膜性肾病（MGN）的患者甚至会出现肾病综合征水平的蛋白尿。光镜下可见肾间质弥漫性和（或）多发性淋巴浆细胞浸润，也可以伴有嗜酸性粒细胞浸润。同时可见炎症细胞浸润较密集处存在轻度纤维化，甚至广泛的重度纤维化，作者认为纤维化程度提示了病程的时间，但也不能排除其他因素的干扰［6，18］。IgG4-TIN特征性纤维化表现为席纹状纤维化，呈螺旋环状，又称“鸟眼”征，可伴有肾小管萎缩。通常单纯的IgG4-TIN较少合并有肾小球以及肾血管病变。但非常容易与药物引起的TIN混淆，需要结合临床来进一步判断。若未控制原发病，可能会导致纤维化的快速进展，进而出现肾小球荒废、永久性肾功能损害，甚至进展至终末期肾脏病［6，19］。免疫荧光［6，15］证实＞80%的病例肾小管基底膜（TBM）存在免疫复合物颗粒状沉积，且均为IgG，并且多伴有补体C3的沉积，约15%可观察到C1q的沉积，甚至可以出现κ和λ轻链的沉积。而免疫复合物沉积的区域与TIN累及的区域大致相对应。这些表现也非常类似于低补体血症性肾小管间质性肾炎的病理特点。免疫组化［6，20］则显示肾组织IgG阳性浆细胞（IgG4+）显著增多（IgG4阳性浆细胞数量＞10个/HP或IgG4和IgG+浆细胞比例≥40%）。研究［6］表明IgG4+浆细胞水平的升高（＞10个/HP），具有100%的敏感性和92%的特异性。但也有例外，寡免疫复合物新月体性肾小球肾炎的肾组织也可伴有IgG4+浆细胞的浸润。还发现15例寡免疫复合物新月体性肾小球肾炎患者免疫组化发现其中6例（40%）存在IgG+浆细胞＞ 10个/HP的情况［7］。但是在大多数情况下可以通过坏死性的肾小球和血清学中的抗中性粒细胞胞浆抗体与IgG4-TIN相鉴别。对于IgG4-TIN美国（Mayo）和日本（JSN）已提出各自的诊断标准。这两组诊断标准均要求与其它疾病相鉴别，特别是排除ANCA相关性血管炎，新月体性肾炎。Raissian等［7］提出的标准除每高倍视野＞10 IgG4+浆细胞以外三项特征性表现包括：影像学表现、血清IgG4或总IgG升高和肾外的IgG4-RD的证据。Kawano等［8］在上述诊断标准的基础上，更为注重肾脏病理活检结果，强调了病理中席文状纤维化的重要性，并将32例患者以更复杂的标准分成三类：确诊，高度疑似和疑似。汤绚丽等［18］对12例IgG4-TIN疑似病例临床资料及肾活检病理归纳如下：首先对大量浆细胞浸润的肾活检标本行IgG4阳性浆细胞检查，若IgG4阳性浆细胞数量＞10个/HP或IgG4和IgG+浆细胞比例≥40%，需结合临床资料，履行Mayo标准［7］并排除ANCA相关性血管炎，若同时符合JSN［8］病理学标准，则确诊为IgG4-TIN（最终2例确诊）。

2.2 继发于IgG4-RD的膜性肾病 膜性肾病是目前一类可明确归因于IgG4-RD的肾小球病变，目前已有较多的个案报道及少量大样本研究。其中一个大样本的IgG4-RKD肾活检研究［18］发现，约有7%患者存在IgG4-RD继发性膜性肾病（其中9例提供明确的诊断依据）。IgG4-RD继发性膜性肾病同IgG4-TIN亦好发于老年男性。研究发现［18］几乎所有患者均表现为肾病综合征水平的蛋白尿（均值8.3g）和低蛋白血症（均值20g/L）；75%的患者血清肌酐水平升高（均值194μmol/L，范围70.7～583.4μmol），7/9患者有IgG4-RD肾外表现。肾穿刺活检标本中5/9患者伴随TIN。对于这些患者，TIN可能是诱发肾功能不全的主要因素，其肾功能不全与TIN严重程度相关。7例大量蛋白尿患者中有2例患者存在急性肾损伤［18］。在影像学检查中仅7例符合IgG4-RKD弥漫性双侧肾肿大的表现。静脉注射造影剂检测低密度病变对于IgG4-TIN的诊断是必要的，但由于MGN患者存在显著肾功能不全可能未接受静脉造影，从而导致其影像学改变的发生率低于既往IgG4-TIN的研究［19］。肾组织活检发现5/9的MGN患者伴随IgG4-TIN。免疫荧光和电镜检发现所有活检标本在上皮下有免疫复合物的沉积。对4例样本进行免疫荧光IgG亚型染色，发现其中3例以IgG4为主［21］。而IgG4也是存在于特发性膜性肾小球肾炎的主要免疫球蛋白。2009年公布的一项研究发现［22］，磷脂酶A2受体（PLA2R）是多数特发性MGN的靶抗原，70%的患者存在针对PLA2R的循环抗体，且目前的研究证实肾组织的PLA2R有较高的敏感性［23］。但在8例IgG4-RD继发性膜性肾病肾组织样本中，没有一个样本显示PLA2R阳性。目前认为IgG4继发性膜性肾病的致病因素是通过原位免疫复合物还是通过循环免疫复合物尚无定论，但通过免疫复合物的沉积部位有助于鉴别两者。特发性膜性肾病的抗原主要是内源性的足细胞抗原，其免疫复合物沉积的部位主要为上皮下，而3/9的IgG4继发性膜性肾病肾组织其循环免疫复合物沉积于内皮下及系膜区［18］。

2.3 腹膜后纤维化（RPF） RPF是一类以炎性-纤维组织包绕腹主动脉、髂动脉，甚至延伸至腹膜后腔包绕临近组织，如输尿管、下腔静脉等，压迫其包绕器官进而引起非特异性腹痛，背及肋腹部痛，尿频或夜尿增多，高血压和肾功能不全等一系列症状的少见慢性疾病，其特发性病因目前考虑与自身免疫反应及遗传性因素有关［24］。而输尿管压迫造成梗阻性肾病是引发肾功能不全的主要诱因。在一项53例RPF患者的研究中发现［25］，肾积水和血清肌酐水平升高（＞106.1μmol/L）分别占55%和66%。目前RPF已确定的继发性因素包括感染、放射线、药物、恶性肿瘤和外伤。然而，在认识到IgG4-RD前，RPF在大多数情况下被认为是特发性的，但在麻省总院一项23例确诊为特发性RPF患者的回顾性研究中发现［26］，有13例（57%）通过组织病理检查发现为由IgG4-RD继发。但目前无公认的临床或影像学特征能可靠区分IgG4相关RPF和特发性RPF，仅能通过IgG4-RD的腹膜外表现来帮助判断。

3 治疗

目前糖皮质激素是IgG4-RKD的一线治疗药物，Yamaguchi等［27］证实经过糖皮质激素治疗后肾组织中的IgG4 阳性细胞浸润明显减少。根据IgG4-RD的治疗共识［28］，推荐起始剂量为0.6mg/（kg·d），或30～40mg/d，初始剂量持续2～4周，后逐步减量（每1～2周减量5mg/d），维持剂量为5～10mg/d。若疾病难以缓解或经常复发，推荐加用其他免疫抑制剂治疗。但最优治疗方案是未知的，到目前为止，尚无随机临床试验评价比较不同治疗方案的有效性。闫慧玲等［29］报道4例IgG4-RKD患者的临床资料，其中3例患者给予泼尼松龙片40 mg/d 口服，随访6周后肾功能恢复，血清IgG及IgG4水平逐渐下降至正常。

典型的IgG4-TIN患者单用糖皮质激素通常是有效的，绝大多数患者的肾功能得到恢复，但若初始eGFR已下降至60ml/（min·1.73m2）以下，其疗效相对较差，肾功能可能仅得到部分恢复。通过纵向的病理和影像学研究发现［30］，经过长期的糖皮质激素治疗，一些肾皮质区域的低密度病变可明显改善，甚至完全消失。但在一些局部区域，特别是纤维化较严重的区域，仅轻微改善，说明其中并存可逆性损伤及不可逆性的改变。在同一个患者的重复肾穿刺病理研究表明，肾脏纤维化程度不同的各个部分，其纤维化存在一个阈值，当超过这一阈值，可能将推动一个区域内肾组织向不可逆性的纤维化瘢痕进展。这些发现可以一定程度上解释治疗的差异性。此外，国外也有一些糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗难治性IgG4-TIN的个案报道［31］。这增加了该病的药物选择途径。

4 结语

IgG4-RKD作为一类综合性疾病其发病机制目前尚不明确，临床表现复杂多变，国内外也无统一的诊断标准，对于不明原因的肾功能受损情况应高度警惕该病，以期达到早期治疗，并获得较好预后。

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310007 浙江中医药大学附属广兴医院

*通信作者