丹参酮改善脓毒症肠屏障功能的研究进展

廖吕钊 江荣林

浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053

丹参酮改善脓毒症肠屏障功能的研究进展

廖吕钊 江荣林1

浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053

[目的]为进一步研究丹参酮在脓毒症肠屏障功能障碍中的作用提供参考。[方法]主要查阅近10年国内外有关丹参酮各种药理作用的研究，以及丹参酮在脓毒症特别是对肠屏障功能障碍的影响。[结果]丹参酮在脓毒症、心脑血管、抗肿瘤等领域的研究较多，其对脓毒症肠屏障功能方面的具体机制研究正在逐步深入之中，本文通过丹参酮抑菌抗炎、抗氧化、抗血小板凝集、改善微循环、调节免疫等功能的论述，阐述了丹参酮改善脓毒症肠屏障功能的可能机制。[结论]丹参酮可以改善脓毒症病理生理过程中，由于组织器官缺氧缺血和全身强烈炎症反应等因素导致肠屏障功能受损，但对于其作用具体机制，还需要进一步研究。

丹参酮；脓毒症；肠屏障；病理生理；药理作用；综述

脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic infl ammatory response syndrome，SIRS），是创伤、烧伤、感染、以及外科大手术围手术期常见并发症之一，是重症医学目前所面临的主要问题之一，也是ICU患者死亡的主要原因之一[1]。脓毒症病情凶险，死亡率高，全球每年脓毒症和感染性休克的发生率大概在3‰，这一发病率仍在不断地增长，给社会和患者及其家庭带来了沉重的负担[2]。在脓毒症的病理生理过程中，因为组织器官缺血缺氧以及全身性的强烈炎症反应，胃肠功能障碍，肠屏障功能受损，引发肠源性感染，进一步加重炎症反应，导致脓毒症进展[3]，所以脓毒症的发展、预后与肠屏障的功能紧密相关[4]。肠屏障(intestinal barrier)是机体最重要的防御屏障之一，具体指肠道所具有的阻止肠内的有害物质如细菌、毒素越过肠黏膜进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。肠屏障主要由机械、化学、生物、免疫屏障四大部分组成，其结构的破坏可导致肠道屏障功能障碍，引起细菌移位，造成肠源性感染，导致感染情况进行性加重，继而诱发全身炎症反应综合征，达到脓毒症阶段,如若不予控制易进一步发展成多器官功能不全乃至多脏器功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[5]。

丹参（Salvia miltiorrhiza Bge）为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。首见于《神农本草经》，适用于胸痹心痛，脘腹胁痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，心烦失眠，月经不调，痛经经闭，疮疡肿痛。国内外多个研究证明丹参能改善休克患者的氧输送和维持其血流动力学稳定[6]，现代药理学研究表明，丹参的有效成分主要为脂溶性的丹参酮类和水溶性的丹酚酸类，丹参酮类临床常用类型主要包括丹参酮Ⅰ（tanshinoneⅠ）、丹参酮ⅡA （tanshinoneⅡA）、丹参酮ⅡB（tanshinoneⅡB）、隐丹参酮（cryptotanshinone）等[7]，其中丹参酮ⅡA是丹参酮中 最丰富、结构最具有代表性，是丹参酮类中的主要有效成分[8]。丹参酮ⅡA是易被还原为二酚类衍生物的邻醌或对醌结构，在转变过程中起电子传递作用，对醌结构又易被氧化为醌，因为它们这一特性，所以能够参与人体内的多种生化反应，因此丹参酮ⅡA表现出多种具有实用价值的药理作用。丹参酮ⅡA作为丹参类药物的有效成分之一，具有抗氧化、抗凝血、扩张血管、改变血液粘滞性、加快血液循环[9]、改善微循环、抗炎、调节免疫等功能，这些功能都可能改善脓毒症患者临床症状，并且临床上已有广泛应用，但其在脓毒症肠屏障功能方面临床应用及机理研究较少。

1 正常肠屏障的组成及作用机制

正常肠黏膜屏障由机械、化学、生物、免疫4大屏障所构成。机械屏障包括肠黏膜上皮细胞、粘液层及细胞间紧密连接等结构，这些结构具有防止肠道细菌和内毒素向其他组织器官及血液移位；肠道的机械运动可以防止细菌在肠黏膜的长时间滞留,减少细菌穿过粘液层的机会,起到肠道屏障作用；化学屏障是由消化液、消化酶等化学物质构及益生菌所产生的抑菌物质构成。肠道寄居着大约1013～1014个细菌，益生菌群在肠道内的数量、分布相对恒定，在肠腔内形成了一个相对稳定且相互依赖的微生态系统，构成肠道的生物屏障。肠道的免疫屏障主要由肠道免疫系统的细胞群组成,通过细胞免疫和体液免疫以防止致病性抗原对机体的伤害。肠道相关淋巴组织，以及淋巴组织所分泌得各种抗体构成了免疫屏障，免疫屏障可以抑制肠道细菌黏附，阻止细菌在肠黏膜表面定植，中和肠道毒素，抑制抗原吸收达到保护肠黏膜，防止细菌及内毒素移位。所以这4个部分任何一个环节的缺损都会导致肠道细菌和内毒素易位，从而影响到肠屏障的保护功能[10]。

2 脓毒症肠屏障功能障碍的可能发病机理

目前有研究认为肠黏膜结构损害、机体免疫功能降低，与肠黏膜屏障功能障碍发生密切相关[11]。而脓毒症状态下极易发生肠黏膜结构损害，机体免疫功能受损。1986年Carrico等提出“胃肠道是脓毒症的始动器官”学说[12]，指出肠道是人体内最大的细菌和内毒素库，且在脓毒症过程中是受影响最严重的器官之一，如若肠屏障功能损坏，大量细菌及内毒素移位，肠道将会成为炎症的扩增器。当严重脓毒症导致肠道黏膜缺血缺氧，激活黄嘌呤氧化酶，产生过量氧自由基，损伤肠黏膜；同时肠黏膜缺氧缺血导致氧摄取和利用减少，肠黏膜上皮细胞能量供给减少，影响肠黏膜修复；或因SIRS导致肠腔细菌过度繁殖，黏附细菌增多，产生代谢产物和毒素，破坏肠黏膜结构；或因SIRS产生过量的炎症因子如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），血小板活化因子(platelet active factor，PAF）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等，导致肠黏膜水肿、充血，细胞间紧密连接受损，肠黏膜通透性显著增高，胃肠道内的细菌移位，细菌及内毒素等有害物质不断进入其他组织器官，血液循环和淋巴循环，使机体发生二次感染，从而导致严重的SIRS。失控的SIRS是脓毒症发生发展的重要病理基础[13]，而肠道屏障功能障碍是促发SIRS的重要病理环节。所以，缺血缺氧、缺血再灌注损伤、炎性介质反应、免疫失调等可能是造成脓毒症肠屏障功能损伤的主要机制[14]。

3 丹参酮改善脓毒症肠屏障功能可能机制

3.1 抑菌抗炎 有研究使用丹参酮对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等细菌进行体外抑菌实验，结果对金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用，且与头孢他啶或哌拉西林他唑巴坦在体外对铜绿假单胞有较好的联合抗菌作用[15]。Cha[16]等发现丹参酮对临床分离出的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Stphylococcus aureus，MASA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌和（vancomycin resistant S，aureus VRSA）具有较强的抑制活性，与抗生素联用时，对MASA和VRSA和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌均表现出协同抑制作用。丹参酮I、丹参酮ⅡA及隐丹参酮可抑制人型结核杆菌，特别是对于炎性肿胀和感染性肿胀有明显的抗炎作用。笔者认为丹参酮所产生抑菌抗炎效果，抑制细菌的生长繁殖，减少细菌内毒素的释放，可能具有保护肠上皮粘膜，减少组织损伤，控制炎症反应，防止肠黏膜通透性增加，从而防止肠道细菌和内毒素移位；达到保护肠屏障功能的作用。

3.2 抗氧化 脓毒症肠屏障功能障碍可能使机体清除氧自由基的能力不足，同时导致机体组织器官脂质过氧化受损。汪华君[17]等实验显示模型组大鼠外周血、肺中 SOD活力降低，MDA含量增高，提示丹参酮IIA处理后大鼠SOD活力升高，MDA含量降低，说明丹参酮ⅡA通过清除氧自由基，减少脂质过氧化反应，有效保护线粒体的呼吸功能，从而达到对肠缺血再灌注的肠黏膜起到保护作用。Zhu[18]等通过盲肠的结扎和穿刺制造脓毒症大鼠模型，发现丹参酮处理后可以减少小肠中活性氧 (reactive oxygen species，ROS)的含量，防止过氧化来保护肠屏障功能；另有实验[19]表明丹参酮的抗氧化作用可能是通过诱导谷胱甘肽过氧化酶基因的表达和活性，以及其他抗氧化酶活性来保护肠黏膜，减少损伤，从而保护肠屏障功能的正常作用。

3.3 抗血小板凝聚作用 严重脓毒症时，因感染极易发生血小板凝聚导致血栓，影响血管通路通畅，从而造成肠黏膜供血供氧不足，进而影响到肠黏膜屏障功能。有实验研究发现丹参酮ⅡA能减少大鼠血小板CD41、CD62P的表达，表面丹参酮ⅡA能抑制凝血酶诱导人血小板表面CD62P以及血小板分子CD41的表达，从而达到抗血小板凝聚作用[20]。李晓静[21]等的研究发现丹参酮ⅡA在体外有抑制小鼠骨髓血小板前体巨核细胞生长且能抑制骨髓基质细胞生长；证实丹参酮ⅡA诱导巨核细胞凋亡，从而减少血小板生成。这些可能的抗血小板凝聚机制，都可能保护严重脓毒症时血管通路顺畅，改善肠黏膜的缺血缺氧状态，从而使肠屏障功能得到一定恢复。

3.4 改善微循环 丹参酮具有调节血管和微循环状态，改善胃肠道的血液灌注，防止脓毒症导致缺血、缺氧所致黏膜损伤，Zhu等[22]通过盲肠的结扎和穿刺制造脓毒症大鼠模型，发现丹参酮处理后能降低核因子kB（nuclear factor kB NF-kB）、细胞间粘附蛋白（the expression of intercellular adhesion molecule-1 ICAM-1）、TNF-a水平，表明丹参酮可改善肠组织细胞间粘附蛋白表达，或联合抗炎作用，减少肠组织诱导损伤，促进肠组织微循环功能恢复。林小茹[23]等通过制造局部微循环障碍模型来研究丹参酮ⅡA对肠系膜微循环障碍的影响，结果表明丹参酮ⅡA能舒张肠系膜微动脉，提高肠系膜毛细血管网交点开放率，改善血液流动状态，缩短微循环障碍的恢复时间。从而达到修复微循环，改善肠屏障功能。

3.5 调节免疫功能 彭戬[24]等通过丹参酮ⅡA对脓毒症大鼠外周血CD4+T细胞的作用研究，表面丹参酮ⅡA可能通过作用于脓毒症大鼠的外周血CD4+T细胞发挥调节免疫、改善炎症反应的作用。研究发现[25-26]CD4+T细胞亚群分泌的细胞因子具有促炎、抗炎的双向作用。CD4+T亚群Th1／Th2的失衡可导致免疫抑制，而在SIRS甚或MODS过程中可出现Thl细胞减少，而Th2细胞增加。Thl7是一种促炎性细胞，可通过分泌IL-17诱导多种参与机体炎性反应促炎性细胞因子和趋化因子，丹参酮ⅡA可通过降低脓毒症Thl7细胞数量且能调节Th1/Th2比值，减少血清中炎症因子如IL-17等含量来缓解其介导的促炎反应，调节免疫平衡，进而减少炎症因子对于肠黏膜上皮细胞的损害，从而达到保护肠屏障功能的效果[27]。

4 结语

本文主要阐述脓毒症肠屏障功能障碍发病机制及丹参酮结构药理特性，重点对丹参酮可能改善脓毒症肠屏障功能障碍机制进行阐述，根据目前研究分析，丹参酮最可能通过其抑菌消炎、抗氧化、抗血小板凝聚、改善微循环、调节免疫等功效达到改善脓毒症肠屏障功能的作用。

丹参酮在保护心脑血管以及抗肿瘤等方面的研究和应用较多，对于脓毒症肠屏障功能障碍的研究还在进一步深入之中，未来可以通过对机械、化学、生物、免疫屏障的细化深入研究，尤其是具体通过研究丹参酮对肠黏膜上皮细胞紧密连接蛋白（包括Claudins/Occludin/ZO-1等）及其基因的表达、对肠组织肥大细胞及肥大细胞C-fos、Tryptase等蛋白表达影响；对血清和肠组织炎症因子TNF-α、IL-1β等含量影响，对肠黏膜上皮细胞通透性，肠上皮细胞活性等的影响等方面深入研究，通过对丹参酮改善脓毒症肠屏障功能的机制剂量关系研究，以期能合理使用于临床。

[1] 李闪闪，江荣林.中西医结合防治脓毒症胃肠功能障碍研究进展［J］.浙江中西医结合杂志,2015，25(7):705-709.

[2] Lagu,Rothberg MB,shieh MS,et al.Hospitalizations,costs,and outcomes of severe sepsis in the United States 2003 to 2007[J].Critical Care Medicine,2012,40(3):754-761.

[3] Vincent JL,Opal SM,Marshall JC,et al.Sepsis definitions: time for change[J].Lancet,2013,381(9868):774-775.

[4] Puleo F,Arvanitakis M,Van Gossum A,et al.Gut failure in the ICU[J].Semin Respir Crit Care Med,2011,32(5):626-638.

[5] Deitch EA.Gutlymph and lymphatics:asourceof factors leading to organ injury and dysfunction[J].Annals of the New York Academy of Sciences,2010,1207(Suppl 1):E103-111.

[6] 王珲,王琴,戚妹,等.丹参多酚酸盐对脑梗塞患者脑血流动力学的影响[J].海南医学,2015,26(6):794-796.

[7] 金灿,张丹参.丹参有效成分丹参酮ⅡA和丹酚酸A药理学研究进展[J].神经药理学报,2012,2(4):58-64.

[8] 马丙祥，董宠凯.丹参的药理作用研究新进展［J］.中国药房，2014，25(7):663.

[9] Gao S,Liu Z,Li H,et al.Cardiovascular actions and therapeutic potential of tanshinone IIA[J].Atherosclerosis, 2012,220(1):3-10.

[10]Estienne M，Claustre J，Clain-Gardechaux G，et al．Maternal deprivation alters epithelial secretory cell lineagesin rat duodenum:role of CRF-related peptides ［J］．Gut，2010，59(6):744-751．

[11]Puleo F，Arvantitakis M，Van Gossum A，et al．Gut failure in the ICU[J]．Semin Respir Crit Care Med，2011，32(5): 626-638．

[12]Carrico CJ,Meakins JL,Marshall JC,et al.Multiple organ failure syndrome[J].Arch Surg,1986,121(2):196-208.

[13]Kamisoglu K,Haimovich B,Calvano SE,et al.Human metabolic response to systemic inflammation:assessment ofthe concordance between experimentalendotoxemia and clinical cases of sepsis/SIRS[J].Crit Care,2015(19):71. doi:10.1186/s13054-015-0783-2.

[14]Chen H，Zhu W，Feng J，et a1．Protective effect of diallyl trisulfide on liver in rat swith sepsis and tlle mechanism [J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32 (5)：657-662．

[15]厉世笑，周鹏，朱珊珊，等.丹参酮联合头孢他啶、哌拉西林钠他唑巴坦对多重耐药铜绿假单胞菌的体外抗菌作用的研究[J].中国卫生检验杂志，2015,25（7）：1096-1098.

[16]Cha J D，Lee J H，Choi K M，et al．Synergistic effect betweencryptotanshinone and antibiotics against clinic methicillin andvancomycin-resistant Staphylococcus aureus [J]．Evid Based Complement Alternat Med,2014,3(24): 450-457．

[17]汪华君，贾荣娣，赵蓉.丹参酮ⅡA对肠缺血再灌注大鼠肺损伤的保护作用[J]抗感染药学，2013，10（1）：36-39.

[18]Zhu W,Lu Q,Wan L,et al.Sodium tanshinone II a sulfonate ameliorates microcirculatory disturbance of small intestine by attenuating the production of reactie oxygen species in rats with sepsis[J].Chin J Integr Med,2016,22 (10):745-51.

[19]Tang Q，Han R，Xiao H，et al．Neuroprotective effects of tanshinone IIA and/or tetramethylpyrazine in cerebral ischemic injury in vivo and in vitro［J］．Brain Research，2012，1488(7):81-91．

[20]何文凤，吕湛，张全波，丹参酮在心血管保护的药理作用机制研究进展[J].中国医药导报，2013，10(29):34-38．

[21]李晓静，周敏，李晓辉，等．丹参酮ⅡA对免疫性血管炎细胞因子和血小板的影响及其作用机制［J］．中国实验血液学杂志，2009，17(1):188-192．

[22]Zhu W， Lu Q， Chen HW，et al.Protective effectof sodium tanshinone IIA sulfonate on injury ofsmall intestine in rats with sepsis and its mechanism[J].Chin J Integr Med,2012,18(7):496-501.

[23]林小茹，刘湘，鲁澄宇.丹参素和丹参酮ⅡA对大鼠肠系膜微循环障碍的影响[J].中国实验方剂学杂志,2015,21(17): 138-141.

[24]彭戬,程光,马军,等.丹参酮ⅡA对脓毒症大鼠外周血CD4+ T细胞调节的作用研究[J].中国中医急症,2015(6):946-957.

[25]Littman DR，Rudensky AY．Th17 and regulatory T cells in mediating and restraining inflammation[J]．Cell，2010，140 (6)：845-858．

[26]Hirota K，Duarte JH，Veldhoen M，et al．Fate mapping of 1L-17 producing T cells in inflammatory responses[J]．Nat lmmunol，2011，12(3)：255-263．

[27]张萌,蒋龙元,周天恩.脓毒症大鼠肠黏膜免疫屏障功能的变化[J].中华急诊医学杂志,2010,19(3):264-268.

Review on Tanshinone Improving Intestinal Barrier Dysfunction in Sepsis

LIAO Lvzhao,JIANG Ronglin First Clinical Medical College,Zhejiang ChineseMedical University,Hangzhou(310053)

[Objective]To further study tanshinone role in intestinal barrier dysfunction in sepsis.[Methods]Mainly refer to nearly a decade at home and abroad on tanshinone pharmacological effects,and tanshinone in sepsis,especially the impact on the intestinal barrier dysfunction.[Results]Tanshinone in sepsis,and heart head blood-vessel,anti-tumor and so on in the field of study is more,but improving sepsis of intestinal barrier function in aspects of the study is less,but through tanshinone antibacterial anti-inflammatory,antioxidant,anti platelet aggregation,improve microcirculation,regulate immune function,this paper expounds tanshinone improving sepsis,possible mechanisms of intestinal barrier function.[Conclusion]Tanshinone can improve sepsis pathophysiological process,ischemia oxygen to the tissues and organs and whole body strong inflammatory reaction factors such as the cause of intestinal barrier function is impaired,but for its specific mechanism,further research is needed.

Tanshinone；sepsis；intestinal barrier;phthology and physilology;pharmacological function;review

R605

：A

：1005-5509（2017）02-0171-04

10.16466/j.issn1005-5509.2017.02.021

2016-08-01)

浙江省中医药防治重大疾病攻关计划(2012ZGG001);浙江省自然科学基金项目（LY14H290006）

Fund projects：Zhejiang Province’s major disease prevention and controloftraditionalChinese medicine research program(2012ZGG001);Zhejiang Province natural science fund project（LY14H290006）

江荣林，E-mail:jiangronglin@126.com