温经化瘀方外治化疗相关性手足综合征的临床观察

张晓迪 陈嘉璐 高静东

苏州市中医医院 江苏，苏州 215009

温经化瘀方外治化疗相关性手足综合征的临床观察

张晓迪 陈嘉璐 高静东

苏州市中医医院 江苏，苏州 215009

[目的]观察温经化瘀方外治化疗后手足综合征的临床疗效。[方法]选取口服卡培他滨化疗后出现手足综合征的61例患者，随机分为治疗组（31例）和对照组（30例）。其中卡培他滨为1250mg/m2，2次/日，第1～14天，休息7天，21天为一个周期。治疗组在服用卡培他滨化疗期间，使用温经化瘀方温水稀释浸洗，从化疗第1天开始，每天早晚各1次，20min/次，连用21天为一个观察周期；对照组在服用卡培他滨化疗期间，采用尿素霜外涂，从化疗第1天开始，每天早晚各1次，连用21天为一个观察周期。两组在治疗2周期后进行疗效评价及生活质量评价。[结果]手足综合征治疗治疗组有效率为67.7%、对照组为36.7%，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；生活质量QOL评分情况，治疗组提高及稳定率为83.9%，对照组为56.7%，治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。[结论]温经化瘀方外用浸洗，可有效改善因卡培他滨化疗所致的手足综合征，同时可提高患者生活质量。

温经化瘀方；手足综合征；外治法；肿瘤；卡培他滨；化疗

手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)，是手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑，是一种皮肤毒性，主要发生于受压区域。HFS主要临床手掌和脚掌皮肤发红，肿胀、刺痛或灼热感，触痛及皮疹，出现行走及抓物困难，严重时可出现水泡，皮肤皲裂，溃疡、糜烂、全层皮肤坏死。HFS的发生与化疗药物及部分分子靶向药物如舒尼替尼、索拉菲尼的使用相关。目前引起HFS最多的化疗药物与5-FU相关，Lin[1]等报道5-FU引起的HFS的发生率为6%～67%，卡培他滨引起HFS总发生率为44%～68%。HFS的出现通常是在化疗后第3天～10个月，中位发生时间为79天，范围从11到360天。HFS反应呈自限性，停止用药后症状可消退，但再次用药后会再次出现。课题组针对卡培他滨所致HFS的特点，采用本院临床验方温经化瘀方结合卡培他滨联合性应用，发现温经化瘀方可明显改善卡培他滨所致HFS的症状。现报道如下：

1 临床资料

1.1 一般资料 选取苏州市中医医院肿瘤科2013 年4月至2016年7月收治的61例诊断为胃癌或结直肠癌的患者为研究对象。患者随机分为治疗组31例和对照组30例，治疗组中男15例，女16例，年龄44～80岁，平均61.29±8.423岁，胃癌12例，结直肠癌19例；对照组中男17例，女13例，年龄50～72岁，平均60.60±8.958岁，胃癌14例，结直肠癌16例。两组性别、年龄、病种相比较无统计学差异（P>0.05），二组具有可比性。

1.2 诊断及分级标准：使用加拿大国立癌症研究所CTG常用毒性分级标准[2]进行HFS分级。1级：感觉迟钝、麻木、无痛性肿胀和/或红斑，对日常生活不影响。2级：痛性肿胀和/或红斑，影响日常生活。3级：溃疡、水泡和/或疼痛、慢性脱屑。4级：疼痛剧烈、脱指甲、脱皮。

1.3 纳入标准 (1)经细胞学或病理明确诊断为胃癌或结直肠癌；(2)接受化疗后出现1级或以上HFS者；(3)卡氏评分 ≥60；(4)年龄 18～80岁；(5)生存期预计≥3个月；(6)同意进行该项治疗。

1.4 排除标准 (1)不符合纳入标准者；(2)妊娠和准备妊娠的妇女，哺乳期妇女；(3)存在手足皮肤病变或有药物接触过敏史者；(4)严重心肝肾脑功能障碍及智力精神障碍，无法正常表达语言，不能合作评价症状者。

1.5 脱落标准 (1)患者在研究期间无法配合继续本治疗者；(2)患者在研究期间病情发生突然变化，干扰和影响本研究者；(3)研究期间患者皮肤出现严重过敏。

2 治疗方法

两组均为卡培他滨口服化疗患者，使用剂量为1250mg／m2，每日2次，服用时间为早餐与晚餐后30分钟内。连用14天，休息7天，1个疗程为21天。治疗组：患者从化疗第1天开始，使用温经化瘀方外用洗/浸患部。温经化瘀方主要组成为：桂枝10g,当归20g,红花10g,附子10g,老鹳草20g,黄芪20g。药方由苏州市天灵中药饮片有限公司提供。使用时用武火煮沸后改用文火，煎煮20min后自行冷却。后加入温开水将药物稀释，每次用量为1000mL。患者从化疗第1天开始，外用洗/浸患部，温度控制在30~40℃，20分钟/次。对照组：患者从化疗第1天开始，外用尿素霜（苏州市中医医院自制品种，批号：130511），2次／d，连用21d为1个观察周期。二组均每天早晚各使用一次，治疗2周期后进行疗效评价。

3 疗效标准

3.1 疗效评价 (1)治愈：治疗后与治疗前相比，等级降至 0级或症状及体征基本消失；（2）有效：治疗后与治疗前相比，等级下降 ≥1级；（3）无效：症状、体征均无明显改善或症状较治疗前有改善但体征无改善。[3]

3.2 生活质量QOL评分 生活质量满分为60分，良好的为51~60分，较好的为41~50分，一般为31~ 40分，差的为21~30分，生活质量极差的为<20分。(1)提高：生活质量用药后较用药前增加≥10分；（2）稳定：生活质量用药后较用药前增加或减少＜10分；（3）降低：生活质量用药后较用药前减少≥10分。[4]

4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件，计量资料采用独立t检验，计数资料采用2检验，当P＜0.05时，被认为有统计学意义。

5 治疗结果

5.1 两组治疗HFS有效率的比较 结果显示治疗2周期后治疗组有效率为67.7%，明显高于对照组有效率36.7%，二组比较，具有统计学差异（P<0.05），说明温经化瘀方可有效改善HFS的症状。见表1。

表1 两组手足综合征治疗有效率比较[例（%）]

5.2 治疗后两组生活质量改善情况比较 结果显示对照组与治疗组在生活质量改善方便有明显差异（P<0.05），提示温经化瘀方可有效改善肿瘤患者生活质量。见表2。

表2 两组生活质量改善情况比较[例（%）]

6 讨论

HFS主要变现为手足疼痛、红斑、肿胀、渗液、脱屑、溃疡等症状，虽不至危及生命，但会影响患者的日常生活，很多患者面临选择化疗药物减量，严重者甚至停止化疗，无法正常完成化疗周期，降低疗效，或可导致肿瘤复发、转移，降低生存期。

目前HFS的发病机制尚不明确，讨论主要集中在“炎症学说”和“直接损伤学说”。它的主要病理表现是皮肤血管周围淋巴细胞浸润、皮肤水肿、基底角质细胞空泡变性和角质细胞凋亡，而在组织学上HFS没有特异性。有学者认为，化疗药物是通过外分泌腺(汗腺)排泄的，由于手和足部的血运丰富以及局部压力、温度较高，遂导致HFS的发生[5]。另外，也有学者认为HFS的发生和环氧合酶(Cox-2)过度表达有关。临床上采用Cox-2特异性抑制剂塞来昔布口服治疗HFS[6]。但也有很多学者提出质疑，认为塞来昔布虽然有效，但有增加心血管事件（心肌梗塞，心力衰竭，休克等）及胃粘膜损伤的风险，在临床使用中会因此受限，难以推广。维生素B6也是很多学者提倡预防HFS的药物之一，李昌林[7]等通过观察大剂量VitB6预并治疗卡培他滨所致HFS的疗效，结果显示卡培他滨同时服用大剂量维生素B6可能降低HFS的发生及减轻HFS的发生程度，是较理想的预防用药；对发生HFS的患者给予大剂量维生素B6为主的治疗减轻症状是有效的。虽然VitB6可有效预防及治疗HFS，但尚缺乏随机对照、多中心对比的临床研究。除了内服药物预防治疗HFS之外，许多学者采用外用药物防治HFS的发生，尿素霜是一种角质层分离剂，可深入皮肤内部，促进血液循环，梁琳春[8]等采用尿素乳膏联合口服大剂量VitB6(300 mg/d)作为治疗组,对照组仅给VitB6(300 mg/d)口服对HFS患者进行临床研究，结果显示治疗组HFS的发生率为21.7%,较对照组HFS发生率47.8%明显降低,认为尿素乳膏联合口服大剂量VitB6预防卡培他滨所致HFS疗效确定,是较理想的预防治疗方案。

中医药在有效预防和治疗手足综合征方面具有独特的作用。中医强调辨证论治和整体观念。手足综合征出现的麻木，疼痛属于中医学中“痹证”的范畴。《素问·五脏生成》曰：“血凝于肤者为痹。”《素问·痹论》曰：“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通；皮肤不营，故为不仁。”认为病机多属于脾肾阳虚，寒凝血瘀，脉络瘀阻。治法采用健脾益肾，温经通络。既往文献中报道内服使用的方剂多集中在补阳还五汤、黄芪桂枝五物汤、当归四逆汤等方药上，除了临床病例采集观察HFS的发生率及治疗有效率之外，现代药理学研究也指出补阳还五汤、当归四逆汤具有抗炎、镇痛、对微循环具有改善作用。除此之外，“内病外治”是中医传统的诊疗方式，外用中药其优势在于可直接接触患处，避免内服带来的一些消化道反应。临床所见手足综合征患者出现手足麻木、疼痛、感觉迟钝、水泡，严重者可出现溃疡，同时可伴有气短乏力、纳差、便溏、畏寒等全身症状的表现。舌苔脉象多表现舌淡苔薄白，脉沉细。辨证认为“阳气不足、淤血阻络”，其中阳虚为本，瘀毒为标，血瘀络阻，不荣四末而见皮肤红斑、溃破。对此本研究采用“温经化瘀”之法，起到通过温经活血、化瘀通络的作用，使“血足痹自舒，气畅痛自止”[9]，临床选用当归、桂枝、附子、红花、老鹳草、黄芪为组方。方中当归甘温，养血和血，具有抗炎，增强机体免疫功能，其中所含有效成分当归多糖及阿魏酸钠均含有镇痛作用；桂枝辛温，温经散寒，二者合用可温经通脉，桂枝所含挥发油主要成分为桂皮醛，具有抗炎镇痛的作用；附子温补脾肾，且所含有效成分乌头碱具有镇痛效果；红花活血通经，去瘀止痛，其中红花黄色素具有抗炎，抑制肿胀及镇痛作用；黄芪甘温益气，补在表之卫气；老鹳草具有祛风通络，清热解毒，主要成分鞣质老鹳草素(G素)具有免疫调节等多种药理活性，柯里拉京具有良好的透皮性[10]。本课题通过集合诸药，形成温经化瘀汤，浸洗手足患部，可有效改善HFS的症状，特别是在抗炎止痛、减轻肿胀方面症状缓解明显，与对照组相比具有统计学差异（P<0.05），同时在患者生活质量方面也得到明显改善，可以有效提高患者对卡培他滨化疗的耐受性。温经化瘀方浸洗治疗HFS具有一定疗效，简单方便，且未出现不良反应，安全性良好，显示出中医外治法在肿瘤治疗中的优势，与内服法相结合达到相得益彰的效果。但由于引起HFS的药物不是单一的，部分化疗药物及靶向药物种类不同，其形成HFS的发病机制不尽相同，所以运用各种手段预防HFS的发生，将症状和体征的发生率降低到最少是日后研究的重点。

[1] LIN E,MORRIS S,AYERS GD.Effect of celecoxib on capecitabine-induced hand-foot syndrome and antitumor activity[J].Oncology(Williston Park),2002,16(12):31-37.

[2] Nagore E,Insa A,Sanmartín O.Antineoplastic therapyinduced palmar plantar erythrodysesthesia('hand-foot') syndrome.Incidence,recognition and management[J].American journal of clinical dermatology,2000,1(4):225-234.

[3] 娄燕妮，陈信义，田爱平，等.通络活血法外用治疗化疗性手足综合征临床研究[J].辽宁中医药大学学报，2013，15(4): 68-70.

[4] 陈州华，周胜涟.芪归通络汤浸泡治疗化疗后手足综合征30例[J].陕西中医，2012，33(1):32-34.

[5] JANSSEN I,MARK AE．Elevated body mass index and mortality risk in the elderly[J]．Obes Rev,2007,8(1):49-56.

[6] 丁琴，邢月明.塞来昔布预防希罗达所致手足综合征的疗效分析[J].中外医疗，2010，29(11):113-114.

[7] 李昌林，蒙荣钦，王阳，等.维生素B6预防及治疗卡培他滨相关手足综合症的疗效[J].现代肿瘤医学，2011，19(2):354-355.

[8] 梁琳春,褚斌斌.尿素乳膏联合VitB6防治手足综合征的临床观察[J].现代实用医学，2015，27(3):397.

[9] 张卫平，冉冉，王珏，等.加味桂枝汤熏洗防治卡培他滨所致手足综合征的临床研究[J].浙江中医药大学学报，2011，35 （2）:195-197.

[10]田鑫，贾立群.老鹳草人体透皮吸收的吸收实验[J].中国中西医结合外科杂志，2005，11(3)：201-203．

Clinical Observation of Wenjing Huayu Decoction for Chemotherapy-Induced Hand-Foot Syndrome

ZHANG Xiaodi，CHEN Jialu，GAO JingdongSuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Suzhou(215009)

[Objective]To observe the curative effect of Wenjing Huayu Decoction for chemotherapy-induced hand-foot syndrome.[Methods]A total of 61 cases of patients with hand-foot syndrome induced by the oral administration of capecitabine were incorporated in the study,and further randomly divided into the treatment group(31 cases)and the control group(30cases).Capecitabine’s dosage was 1250mg/m2，twice in one day，from the first day to the fourteen days，7 days of rest，with an observational period of 21 days.In the treatment group,patients were immersed with warm-water diluted Wenjing Huayu Decoction,from the first day of chemotherapy，once in the morning and once at night,20 minutes a time,with an observational period of 21 days;besides,external application of urea cream was used for patients in the control group;patients in both groups applied corresponding treatment schemes twice a day,once in the morning and once at night,with an observational period of 21 days.The therapeutic effects in both groups were evaluated after 2 cycles of treatment.[Results]The effective rate of HFS was 67.7%in the treatment group and 36.7%in the control group.The results showed that the curative effect in the treatment group was significantly more efficient than that in the control group,with a statistical difference(P<0.05);according to the quality of life(QOL)scoring,there was an obvious difference in improving patients’quality of life between the two groups(P<0.05).[Conclusion]An immersion treatment applying Wenjing Huayu Decoction can be an effective regimen for the treatment of hand-foot syndrome induced by the administration of capecitabine,associated with improvement of patient’s life quality.

Wenjing Huayu Decoction；hand-foot syndrome；external treatment；tumor；Capecitabine；chemotherapy

R658

：A

1005-5509（2017）02-0142-04

10.16466/j.issn1005-5509.2017.02.013

2016-09-10)

苏州市“科教兴卫”青年科技项目（KJXW2013031）

Fund project:The youth science and technology project of science and education for health in Suzhou（KJXW2013031）

陈嘉璐，E-mail:c20009@126.com