低氧诱发心血管疾病机制的研究进展

梁福俐，苏晓灵

（1．青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2．青海省人民医院心内科，青海 西宁 810000）

低氧诱发心血管疾病机制的研究进展

梁福俐1，苏晓灵2

（1．青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2．青海省人民医院心内科，青海 西宁 810000）

长期处于高原低氧环境，机体会出现一系列病理生理改变，甚至可累及全身各系统疾病，其中以心血管疾呼吸系统危害多见。低氧引起的交感神经兴奋紊乱、氧化应激、炎症反应、内皮损伤、HPA轴及糖脂代谢异常等均可诱导心血管疾病的发生、发展。本文主要叙述其作用机制。

低氧；心血管疾病；交感神经

低氧是高原环境的主要特点之一。健康人群进入高海拔地区，由于对低氧不完全适应，长期发展可累及全身多器官系统，出现病理性变化，其中以心血管和呼吸系统危害最为严重。研究发现，低氧可通过影响交感神经兴奋性、氧化应激、离子通道、炎症、血管内皮功能、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）、糖脂代谢等反应引起心血管疾病，包括高血压、心律失常、动脉粥样硬化、心力衰竭等，严重影响人类身心健康及生活质量；其中以急性左心衰竭、急性心肌梗死、高血压危象、恶性心律失常发病最为急骤，病情凶险，视为人类的致死性疾病，故有必要展开讨论。本文就目前研究发现的低氧可能诱发心血管疾病机制的研究进展做一综述。

1 交感神经兴奋紊乱

缺氧可使机体通过刺激位于颈动脉体和主动脉弓的化学感受器反射性地兴奋交感神经[1]。交感神经兴奋时，主要表现为血浆儿茶酚胺包括肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺分泌增加。儿茶酚胺主要作用于α和β两种受体，通过兴奋α受体引起血管收缩，外周阻力增加；通过兴奋β受体引起心脏心率加快、收缩力增强和传导性增加，即正性变时、变力及变传导作用，升高血压[2]。正常情况下，与副交感神经两者相互作用可使血压处于动态平衡。但是低氧条件下，化学感受器接受到低氧分压的信号刺激，通过窦神经和迷走神经影响心血管神经元的活动，间接地引起外周血管阻力、心脏排血量及心脏射血分数增加，进而使血压升高，可引起高血压病。

2 氧化应激反应

有研究认为[3-4]氧化应激学说是低氧影响机体生理功能的重要机制之一。动物实验发现低氧可导致小鼠的线粒体膜通透性转换孔（MPTP）功能异常，氧自由基生成增加，提示与低氧诱发的氧化应激反应有关。MPTP的异常可影响线粒体膜的通透性，促进MPTP开放、释放CytC，导致线粒体的能量代谢障碍等而诱发细胞凋亡[5]，可发生心力衰竭。另外，脂质过度氧化可导致蛋白巯基不可逆地性转化，引起蛋白功能的损伤。

3 离子通道途径

缺氧可通过影响离子通道，导致细胞内的离子分布异常，心肌细胞内K+减少，Na+增加，静息电位减小，使其与阈电位之间的差距缩短，进而引起心肌的兴奋性和自律性增高，传导性减慢，容易发生传导阻滞等多种心律失常。大量研究表明，慢性低氧会降低K+通道的活性，使膜内负电位变正，细胞膜去极化，Ca2+通道开放，造成细胞外Ca2+内流，同时激活三磷酸肌醇（IP3），使肌浆网释放Ca2+增加，导致细胞浆内Ca2+浓度升高，肌动蛋白和肌球蛋白出现收缩偶联，心肌收缩力增强，导致低氧性肺血管平滑肌收缩和肺动脉高压。

4 炎症反应

低氧条件可使低氧诱导因子-1（HIF-1）活性增加，进而介导炎症反应。有研究证明，在炎症反应过程中，敲除HIF-1基因后，白细胞渗出消失，T淋巴细胞功能降低，B淋巴细胞发育迟缓，从而说明HIF-1在炎症反应中扮演着重要角色。HIF-1在低氧应答启动子协助下，诱导核因子（NF-κB）的转录。

目前研究发现白细胞介素（IL-1β、IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症介质均能激活HIF-1α，提高其转录活性。低氧条件下，这些促炎因子水平明显升高，可直接或间接损伤心血管系统。IL-1β作为最主要的促炎细胞因子，可通过诱导其他炎症因子的释放，造成局部和全身的慢性炎症，引起机体组织的广泛性损伤。TNF-α在细胞坏死或凋亡的信号转导途径中起重要作用，也可通过损伤血管内皮细胞，造成血管内皮细胞形态改变、细胞膜及细胞器损害等。

5 内皮损伤

低氧可引起血管内皮细胞内自由基、活性氧等物质的释放增加，加重血管内皮损伤。损伤的内皮细胞可使血管舒张因子如一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）等释放减少，血管收缩因子如血管紧张素（AngⅡ）、内皮素（ET）等释放增多。NO在低氧条件下可与与活性氧结合成活性氮导致细胞毒性作用，并使MPTP开放，参与氧化应激反应引起组织损伤，同时释放凋亡相关蛋白，引起细胞凋亡；而PGI2除舒张血管作用外还可抑制血小板聚集：两者释放减少，可诱发高血压、AS等疾病的形成。具有强烈缩血管作用的AngⅡ，可刺激内皮细胞、平滑肌细胞的合成，也可诱导内皮细胞的凋亡，直接导致心肌重塑，其介导的生物学效应对心血管系统疾病有着重要作用。

综上所述，低氧可通过多种机制促进高血压、AS、心律失常等心血管疾病的发生、发展，但是目前临床尚无有效的治疗措施来改善低氧引起的相关疾病。通过调节交感神经兴奋性、抑制氧化应激、降低炎症反应、保护内皮细胞等途径，减轻低氧所造成的损伤，可对心血管疾病起到预防和治疗作用。因此低氧与心血管疾病的发病机制就目前的研究来看，其中的关键环节还尚需进一步研究，有望为改善心血管疾病的预后提供新方向。

[1] 明 志,王迪浔,等.交感神经在肺泡缺氧性肺血管收缩反应中的作用[J].中国病理生理杂志,1990,6(6):438-440.

[2]李艳红,陈梅晞,等.睡眠呼吸暂停综合征诱发高血压机制的研究进展[J].华夏医学,2016,2(29):188-192.

[3]Dosek A,Ohno H,Acs Z,et al.High altitude and oxidative stress. Respir Physiol Neuro,2007,158:128-131.

[4] 彭艳艳,孙丽娜,宋 菁,等.低氧对小鼠骨骼肌离体线粒体膜通透性转换孔功能的影响[J].温州医学院学报,2012,42(2):110-113.

[5] 余晓星,高远生,等.蛋白巯基的氧化还原修饰与心血管功能调节[J].生理科学进展,2012,43(1):24-28.

本文编辑：李 豆

Research progress in the mechanism of hypoxic induced cardiovascular disease

LIANG Fu-li1, su xiaoling2
(
1.Graduate school of qinghai university,Qinghai xining 810000,China;2.Heart department of qinghai provincial people's hospital,Qinghai xining 810000,China)

R54

A

ISSN.2095-6681.2017.10.9.02

苏晓灵