症状性颅内动脉粥样硬化斑块的致病机制研究进展

李韶雅，李敬伟，徐运

在我国，颅内动脉粥样硬化较颅外动脉粥样硬化更常见，颅内大动脉疾病的患者有更严重的卒中事件，住院时间较长，并且有较高的卒中复发风险[1]。目前，缺血性卒中以其高发病率、高死亡率、高致残率给我国带来全球最高的疾病负担。因此，明确颅内动脉粥样硬化斑块的致病机制对于预防和治疗卒中、减少卒中疾病负担具有重要的意义，是一项刻不容缓的任务。

目前，关于症状性颅内动脉粥样硬化斑块的可能致病机制有灌注不足、动脉-动脉栓塞、斑块扩展至小穿支动脉的开口（分支动脉粥样硬化疾病）及混合机制。实际上，血管动脉粥样硬化性狭窄所致的低灌注性缺血性卒中只占少部分，而且单纯低灌注引起的脑梗死相对少见，动脉-动脉栓塞可能是颅内动脉粥样硬化性卒中最常见的机制。此外，颅内斑块扩展至小穿支动脉的开口也是卒中常见机制，尤其是后循环，而混合机制更常见于前循环。初步数据表明，卒中潜在的致病机制也是患者预后的一个重要决定因素[2]。现在，越来越多的学者认为，即使是血管狭窄程度＜50%，也能引起严重的脑血管事件，我们应该全面理解并考虑颅内动脉粥样硬化性卒中的发病机制。下面，本文将对症状性颅内动脉粥样硬化的致病机制进行综述。

1 动脉粥样硬化斑块所致的血管管腔狭窄

根据Samuels等[3]提出的方法计算血管狭窄率[狭窄率（%）=（1-狭窄段直径/狭窄近端正常直径）×100%]，将血管狭窄程度分为正常或轻度狭窄（狭窄率＜50%）、中度狭窄（狭窄率50%～69%）和重度狭窄（狭窄率≥70%）。以往多项研究表明，动脉粥样硬化斑块所致的血管管腔狭窄是缺血性卒中发生的重要危险因素，缺血性卒中的发生风险和复发风险随着动脉狭窄程度的增加而增加[4-7]。中国颅内动脉粥样硬化研究同样表明随着颅内动脉狭窄程度的增加，卒中复发风险显著增加（P=0.0008），多发颅内血管狭窄的患者其卒中复发的风险更高。其中，中度狭窄组的一年卒中复发率为3.82%，而重度狭窄组为5.16%，完全闭塞组为7.27%[1]。

2 斑块性质

1844年，研究人员首次发现斑块破裂是导致急性血管事件发生的原因，由此展开了对斑块性质的研究。不稳定斑块的特征包括较大的脂核和薄纤维帽、破裂斑块表面有血栓形成、斑块内出血、斑块表面溃疡形成、炎症细胞浸润、斑块重构等[8]。不稳定斑块所引起的脑梗死的机制多为动脉-动脉栓塞[9]。

Chung等[10]利用高分辨率磁共振观察症状性大脑中动脉狭窄患者的血管壁情况，结果表明症状性大脑中动脉狭窄组的血管狭窄程度和正向重构比较无症状性大脑中动脉狭窄组显著增加；同时，症状性大脑中动脉狭窄组的不规则性斑块也显著增加，斑块表面的不规则性可能与斑块的破裂、斑块表面血栓形成及溃疡形成有关[11]。Qiao等[12]的研究同样表明不稳定斑块多为正向重构，且后循环动脉较前循环动脉具有更高的斑块负荷以及更高的正性重构比。这就提示我们，具有正向重构斑块的血管局部虽然没有显著的管腔狭窄，但是同样可以引起缺血性卒中事件，其导致缺血性脑梗死的机制与斑块的不稳定性相关。

斑块内出血也是斑块不稳定性的表现，可以显著增加缺血性卒中的发生风险，Yu等[13]的研究显示，症状性基底动脉狭窄组的患者，其高分辨率磁共振上斑块内出血的检出率显著高于无症状组，重度狭窄组的斑块内出血检出率也显著高于中度狭窄组。

此外，越来越多的研究认为斑块内炎症细胞浸润可能是斑块发生发展，以及由稳定性斑块向不稳定斑块转化的重要机制之一[14-15]。一项应用3.0T高分辨率磁共振技术的研究发现，颅内斑块增强与症状性颅内动脉粥样硬化患者的卒中复发具有独立相关性，而高分辨率磁共振上颅内斑块的增强与斑块内丰富的活动性炎症细胞、新血管的形成和纤维帽变薄有关[6，16]。

因此，我们应该重视颅内动脉的血管壁情况，结合血管的狭窄程度等因素综合评估患者发生缺血性卒中的风险。

3 斑块位置

斑块在血管中的分布不同，卒中复发的风险及梗死的类型也不尽相同。Gulli等[17]研究了后循环卒中与椎基底动脉狭窄位置的关系，结果显示椎基底动脉颅内段狭窄的患者发生后循环缺血性卒中的风险要高于颅外段狭窄的患者。另一项研究分析了后循环缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者的椎基底动脉斑块分布情况，结果显示血管腹侧的斑块明显多于其他3个部位，腹侧斑块更易导致缺血性卒中的发生[18]。

相对于血管上部象限和背侧，大脑中动脉粥样硬化斑块（包括症状性和无症状性）多位于血管腹侧和下部象限。但是，症状性大脑中动脉狭窄的患者较无症状性患者更易出现上部象限的斑块，而下部象限的斑块较少。穿支动脉梗死的患者更多地出现上部象限的斑块，而腹侧斑块和下部象限斑块较少[19]。

4 侧支循环情况

当脑供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流可通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。以往，我们认为侧支循环是在长期血管狭窄的情况下形成的，但越来越多的研究表明急性血管狭窄或闭塞后，血流剪切力的存在能够促进新生血管的快速形成，不仅能提高血管内治疗的成功率，还能改善患者的预后[20]。Cuccione等[21]在动物试验的基础上证实，在缺血性卒中超急性期（甚至在入院前）侧支循环的形成联合神经保护治疗或血管内再通治疗可以更好地保护缺血半暗带。因此，促进已有侧支循环的开放和新生血管的形成已经成为目前临床治疗急性卒中的关键和热点。

Liebeskind等[22]在华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病比较研究（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial，WASID trial）的基础上，研究了侧支循环对不同程度颅内血管狭窄的人群随后发生缺血性卒中的影响，发现重度血管狭窄的人群，更多侧支循环的形成可以降低症状血管区域随后卒中发生的风险。对于中度血管狭窄的人群，其相关性更大。在多变量分析中，侧支循环是责任血管区域随后卒中发生的独立预测因子。侧支循环是颅内动脉粥样硬化性卒中发生的强有力决定因素，并且显示出保护严重血管狭窄患者以及帮助识别不稳定的轻度血管狭窄的作用。侧支循环良好的症状性颅内血管狭窄的患者，也将会有较好的预后，其卒中或TIA的复发风险将会降低[23]。

5 血流动力学异常

颅内动脉粥样硬化斑块的形成可导致局部血管腔狭窄，引起血管狭窄部位及其下游血流动力学的改变，即所谓的血流动力学狭窄，与缺血性卒中的发生和复发显著相关[24]。经颅多普勒上，中度以上狭窄部位的血流频谱表现为血流增速并产生湍流。狭窄部位远端血流的频谱表现为：①延迟的收缩期血流加速；②扁平的收缩期波形；③缓慢的舒张期减速[25]。椎动脉血流评估TIA和卒中风险试验（Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke，VERiTAS）研究发现，校正了血管狭窄程度和狭窄部位等因素后，基底动脉狭窄远端低血流状态与随后的基底动脉卒中明显相关，是再次发生卒中的有力的独立预测因子[26]。进一步的研究表明，当血管狭窄≥80%时，狭窄远端血流减少最为显著，而串联狭窄的存在对动脉远端的血流量减少影响最大[27]。在大脑前循环血流动力学改变的研究中，一项研究通过三维体积扫描时间飞跃法磁共振血管成像（3-dimensional time-of-flight magnetic resonance angiography，3D TOF MRA）评估主干部位狭窄的大脑中动脉远端分支的血流信号强度与卒中复发风险的关系，结果表明血流信号强度严重减少的患者，其同侧一年内卒中复发的风险明显增高，且与分水岭梗死相关[28]。而另一项研究通过测量狭窄部位远端与近端血流强度的比值（signal intensity rate，SIR）评估卒中复发风险，结果表明SIR＜0.9的患者卒中复发的风险是SIR≥0.9的患者的5.2倍，表明狭窄远端低血流状态与卒中复发显著相关，其对卒中的预测价值甚至优于狭窄率[29]。此外，血管狭窄远端低血流状态所致的栓子清除障碍也是缺血性脑梗死发生的机制之一，梗死部位多位于终末端低灌注区及分水岭区[30]。

同时，血流动力学的改变也会加重血管狭窄部位的动脉粥样硬化病变。一项研究应用3.0T MRI比较了12例大脑中动脉狭窄患者与12例正常人的大脑中动脉横截面动态变化，结果显示与血管狭窄部位远端和近端相比，狭窄部位收缩相和舒张相的血管横截面的动态变化的差异显著变小；在大脑中动脉狭窄部位M1段，收缩相和舒张相的最大血流速度较狭窄部位近端和远端显著变大。提示血流剪切应力可能进一步加重动脉粥样硬化[31]。

6 结语

目前，关于颅内动脉粥样硬化性缺血性卒中发病机制的研究还很少，人们往往过多关注低灌注机制，而忽略了其他致病机制的作用。血管重度狭窄的患者，其卒中发生的风险、梗死部位及神经功能恶化也不尽相同[32]。分水岭梗死更多地与血流动力学改变相关，小皮质或皮质下梗死与皮质交界区梗死更多地与栓塞机制相关，而分水岭梗死与神经功能恶化显著相关。血管狭窄程度与神经功能恶化及病变类型无关。斑块的特征、位置、病变血管的血流动力学改变等均与缺血性卒中的发生有关，侧支循环情况不仅影响卒中的发生和神经功能损伤的程度，也与患者的预后密切相关。这就需要我们对这些致病机制进行深入的研究和有力的论证，根据不同的发病机制对患者进行个体化的治疗。

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