颈动脉粥样硬化斑块进展与脑缺血事件相关性的影像学研究进展

陈潇祎，庄仲，赵锡海

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种慢性、炎症性疾病，一旦累及重要血管床，如冠状动脉和颈动脉等，可引发心肌梗死和卒中[1-2]。研究证实，除易损斑块特征外[3]，AS斑块的进展，包括动脉内中膜厚度（intimameda thickness，IMT）的增厚、斑块总面积（total plaque area，TPA）/斑块总体积（total plaque volum，TPV）的增大、狭窄度的增加、斑块成分的改变等，与心脑血管事件关系密切。了解颈动脉AS斑块进展与脑血管事件的关系对于卒中的防控具有重要意义。本文将对不同成像方法下的颈动脉粥样硬化斑块进展特点及其与临床事件相关性的研究进展进行综述，为临床评估心血管风险和干预提供参考。

1 评价斑块进展的影像学方法

在研究斑块进展特征的过程中，需要对AS病变患者进行连续多次的成像检查，因此多推荐采用无创性影像学方法，如超声、电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振。此外，为了精准检测斑块进展过程中的微观变化，该成像方法需要具有较高的可重复性。

1.1 超声成像 超声成像是颈动脉AS斑块的首选筛查方法。超声成像可以提供IMT、管腔狭窄程度、斑块面积、斑块体积和斑块内部回声特点等信息。近年来，随着三维（3-dimension，3D）超声技术的发展，其在颈动脉AS病变评价方面呈现出明显的优势，与二维（2-dimension，2D）成像相比，3D超声成像明显改善了评价AS病变的可重复性。一项3D超声测量血管壁体积的可靠性研究中[4]，研究者对10名患者的双侧颈动脉在两周之内进行了两次3D超声成像，结果显示，对血管壁容积（vessel wall volume，VWV）进行测量的变异系数（coefficients of variation，CV）为5.7%，等级相关系数（intraclass correlation coefficients，ICC）为0.85，对TPV进行测量的CV=31.1%、ICC=0.83。VWV和TPV两次测量间线性相关系数分别为R2=0.65（P=0.005）和R2=0.83（P=0.0003）；Pearson相关系数分别为r=0.804（P＜0.01）和r=0.910（P＜0.001）。

1.2 CT成像 近年来随着多层CT血管成像（CT angiography，CTA）技术的发展，其对AS的成分、形态、管腔狭窄程度及斑块位置等评价的特异性和敏感性均有很大提高。尤其是在识别钙化斑块方面，有报道显示敏感度和特异性均达到100%[5]。为了评价CT在评估AS的可重复性，Schuhbaeck等[6]进行了一项应用CTA定量测量冠状动脉斑块体积的研究，对20名患者在100 d内进行了两次扫描并测量TPV、非钙化斑块体积、钙化斑块体积及最大重构指数。结果显示，所有上述指标两次测量结果均无显著性差异，且前3项指标两次测量的Pearson相关系数分别为0.92、0.90和0.96。另一项研究采用低剂量CTA在12 d内对50例患者进行两次冠脉扫描，对斑块体积（钙化斑块体积和非钙化斑块体积）进行了测量，发现两次扫描间平均百分比差异分别为0.1%（P=0.8）和1.9%（P=0.19），差异无显著性，表明两次扫描间一致性较好[7-8]。有关CT检测动脉粥样硬化可重复性的研究大部分是在冠状动脉血管基础上进行的，目前尚缺乏针对颈动脉粥样硬化扫描的可重复性研究。

1.3 磁共振成像 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是一种无创性、无辐射性的成像方法，具有优秀的软组织分辨率，可以直接观察血管管壁情况，对斑块的面积、体积、管壁厚度、狭窄程度及斑块成分可以提供较为准确的信息。早期一项1.5T高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）追踪AS进展与逆转的研究显示：对血管体积和斑块体积的测量，几次扫描间的平均CV分别为3.2%和9.9%[9]。此项研究证实了HR-MRI作为一种无创性影像学手段，可以准确且可重复性的定量评价颈动脉粥样硬化斑块的体积及其随时间变化的进展情况。此外，Varghese等[10]和Underhill等[11]也在1.5T MRI研究上得到了验证。黑血技术的产生提高了管腔管壁的信号对比，更有利于粥样硬化斑块形态与成分的评估，有研究证实黑血技术可以提高斑块负荷测量的可重复性[12]。Li等[13]应用3.0T MRI对斑块形态（管腔体积、管壁体积、血管总体积、平均管壁厚度、最大管壁厚度、标准化管壁指数）和斑块成分（脂质核、钙化体积大小及其所占百分比）多项指标进行了较全面的定量研究，评价其两次扫描间的一致性，统计学分析结果显示：所有指标两次测量差异均无显著性（P＞0.05）；形态学测量一致性较高：除了最大管壁厚ICC=0.87，其余所有指标均＞0.90，CV在2.25%～14.79%范围内；斑块成分测量一致性较好：ICC＞0.9，CV在21.9%～31.74%范围内。近期，一项多中心研究结果显示，形态学测量指标的变异系数在2.5%～4.9%之间，等级相关系数在0.98～0.99之间，可重复性较高；对斑块成分体积的测量差异相对较大，但总体证实了MRI在评估斑块负荷及斑块成分方面有很高的可重复性[14]。

2 斑块进展与临床事件的相关性研究

2.1 内中膜厚度进展 通过测量IMT以监测动脉粥样硬化的进展或逆转，已经在许多流行病学和临床实验中得到验证[15]。2011年发表在Stroke上的一项研究结果证实，IMT的进展与未来卒中事件有明显相关性[16]。此研究基于大样本（5028例）、多种族的正常人群，随访时间长达3.22年，将IMT的年增长率以四分位数统计分组，结果显示IMT改变率作为一个连续性变量与卒中呈明显相关，每增加一个标准差（standard deviation，SD）风险比（hazard ratio，HR）增加1.23[95%可信区间（confidence interval，CI）1.02～1.48]，且上四分位数组与下四分位数组的IMT改变率相比，HR为3.12（95%CI1.26～7.72），上四分位数与余下的三组相比，HR为2.18（95%CI1.07～4.46）。2012年发表在Lancet上的一项Meta分析得到的却是阴性结果，此研究共入组了16项研究，36 984例来自无心肌梗死或卒中病史的普通人群，结果显示颈总动脉IMT进展与未来心血管事件发生没有相关性，不能证明IMT对未来临床事件的发生有预测价值[17]。近期，一项以最大IMT最快增长率（Fastest-IMTmax-progr）为指标来评估IMT进展的多中心研究表明这种局部的颈动脉IMT增加对预测心血管事件发生有意义，统计结果显示无论基线期有无斑块，Fastest-IMTmax-progr对未来心血管事件的发生都有预测价值，每增加一个SD，HR分别为1.33（95%CI1.05～1.69；P=0.017）和1.29（95%CI1.12～1.48；P=0.0005）[18]。由此可见，IMT进展对未来临床事件发生风险的预测价值尚不能定论，未来仍需要对其进行进一步的探索研究。

2.2 管腔狭窄度进展 颈动脉狭窄的进展过程反映了粥样硬化疾病的发展进程，并且可能预测心血管事件及其并发症发生的危险。早期已有研究对颈动脉狭窄进展与同侧心血管事件发生危险度的关系进行探索[19-26]，多数证明了当远端颈内动脉狭窄有进展并且进展到80%以上时，与临床心血管事件发生风险度增加有密切相关性[19-22]。Muluk等[23-24]对1004例无症状患者进行了平均28个月的随访研究，每人平均进行了2.9次多普勒扫描，结果发现，在多变量模型中，颈动脉狭窄的进展与短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和卒中发生的危险度有相关性，HR为1.68（P＜0.001）；对单独预测卒中的HR为1.78（P＜0.001）。之后，Sabeti等[25]也进行了类似研究，于基线期和随访7.5个月时进行超声检查，并继续随访平均3.2年直至出现不可逆转的心血管事件，结果显示，进行性狭窄的患者与狭窄稳定的患者相比具有更高的心血管事件发生率，HR为2.01（95%CI1.48～2.67；P＜0.001），其中单独预测卒中的HR为2.00（95%CI1.02～4.11；P=0.035）。Mansour[26]也得到了相同结论。2014年一项研究结果显示：进展型无症状颈动脉狭窄发生同侧卒中的风险约为非进展型的1.92倍（95%CI1.14～3.25）[27]。

2.3 斑块面积进展 对颈动脉斑块面积进展与未来心血管事件相关性的研究主要有3项。最早是在2002年，由Spence等[28]对1686例患者进行了平均2.5年的随访研究，结果发现，TPA进展、稳定和逆转3种情况下，未来心血管事件发生率分别为15.7%、7.6%和9.4%，斑块面积进展发生心血管事件的风险是无变化者的2.1倍（95%CI1.2～3.6）。2013年，一项对349例患者进行平均3.17年的随访研究证实，一年TPA进展对未来卒中、死亡和TIA的联合终点有弱预测价值（P=0.097）[29]。另一项来自中国人群的研究，发现当以对照组作为参考时，无论是单因素分析还是调整年龄和性别后，新发斑块组、斑块逆转组、斑块稳定组和斑块进展组发生缺血性心血管事件的风险均显著高于对照组（两次检查均无斑块检出），HR依次为3.5，5.7，6.2和7.3（P＜0.05），且随着斑块进展速率的增大，事件发生率和HR也逐年增加（趋势检验P＜0.001）[30]。

2.4 斑块体积进展 近年来，3D影像学技术被广泛应用于斑块体积测量的研究中。有研究发现，采用3D方法测量TPV来评价治疗效果比TPA更加敏感[29]，提示用斑块体积代表疾病进展可能比斑块面积更有意义。为此，Wannarong等[29]开展了一项分别用IMT、TPA、TPV 3个指标的进展情况预测心血管事件的危险度，并将三者进行了比较，结果显示：不同变化组（进展、稳定、逆转）的事件发生率差异有显著性（P=0.001），在Cox回归分析中，经过调整其他心血管危险因素后，TPV进展仍然有显著预测价值（P=0.001）。除了颈动脉，在其他血管床也证实了类似结论，一项对冠状动脉的研究发现，AS斑块体积百分比有进展的患者发生不可逆性心血管事件的可能性更大，每增加一个SD，风险增加1.2倍（95%CI1.10～1.13；P＜0.001）[31]。上述研究结果提示，颈动脉斑块体积的进展可能是临床事件发生的独立预测指标。

2.5 斑块成分进展 对辨别动脉粥样硬化斑块成分，目前应用最多的是HR-MRI多对比度成像，能够准确识别斑块内出血（intraplaque hemorrhage，IPH）、脂质坏死核心（lipid rich necrotic core，LRNC）、纤维帽破裂（fibrous cap rupture，FCR）及钙化等斑块成分。一项3D颈动脉超声的研究结果显示：斑块纹理结构改变预测临床事件发生的平均HR为1.4（95%CI1.3～1.5；P＜0.001），推测斑块成分改变可能是心脑血管事件发生的很好的预测因子[32]。但目前为止，尚缺乏HR-MRI观察斑块成分进展与未来心血管事件发生风险的相关性研究。有研究认为，脂质核和IPH被认为是不稳定因素，可以促进斑块进展，Takaya等[33]进行了一项对照研究，统计分析显示，IPH组和对照组相比，管壁体积改变的比例分别为6.8%和-0.15%（P=0.009），脂质核体积改变比例分别为28.4%和-5.2%（P=0.001），且IPH组更容易发生新的IPH，发生率分别为43%和0（P=0.006）。研究认为IPH可以加快斑块进展，反复出血可能通过增加脂质核和斑块体积刺激斑块进展，进而形成新的不稳定因素。还有研究发现，IPH可以促进LRNC的进展，Sun等[34]的另外一项短期随访研究结果显示，有IPH的斑块和非IPH斑块，LRNC每年体积增长分别为（62.9±46.2）mm3和（-8.8±29.9）mm3（P＜0.001）。以上研究表明，各种斑块成分之间可以相互影响，甚至互相促进，与斑块成分进展密切相关。

3 总结与展望

AS发病率、致残率、复发率高，对人类健康造成了极大威胁。随着影像学技术的发展，各种成像手段不仅能够观察血管管腔狭窄度、斑块负荷、斑块成分，而且能够进行前瞻性研究，观察粥样硬化斑块进展，包括斑块表观形态和斑块成分的变化，大量研究也证实了各种方法的可重复性较高，可行性好。本文对动脉粥样硬化斑块的各种特征进展进行综述，发现许多研究证实血管IMT、TPV、TPA、管腔狭窄程度的进展可以预测未来心脑血管事件的发生，但对斑块成分进展与未来事件发生的相关性研究较少，这也将成为未来研究的一个靶点。研究斑块进展与未来临床事件发生的相关性，将有助于临床二级预防，优化临床治疗方案，从而降低心脑血管事件的发生率。

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