不同类型先天性心脏病胎儿染色体异常特征分析

江洪，何心勤，林元

(1厦门大学医学院教学医院厦门长庚医院，福建厦门361026；2福建医科大学教学医院福建省妇幼保健院)

不同类型先天性心脏病胎儿染色体异常特征分析

江洪1，何心勤1，林元2

(1厦门大学医学院教学医院厦门长庚医院，福建厦门361026；2福建医科大学教学医院福建省妇幼保健院)

目的 探讨不同类型先天性心脏病(CHD)胎儿的染色体异常情况及其特征。方法 选取孕中期经产检确诊胎儿CHD并行胎儿染色体检查的孕妇169例。按心内畸形的复杂程度及对血流动力学的影响，分为简单型CHD 44例、复杂型CHD 125例。按是否合并心外畸形，分为无心外畸形106例、合并心外畸形63例。按是否为圆锥动脉干(CTD)畸形，分为CTD 45例、非CTD 124例。孕18～24周行羊膜腔穿刺抽取羊水20 mL，妊娠24周后行脐血管穿刺取脐血1.5～2.0 mL，使用染色体全自动分析仪检测染色体核型。结果 169例CHD胎儿中染色体异常53例，染色体异常率为31.36%(53/169)。常染色体异常45例、性染色体异常8例。45例常染色体异常的CHD胎儿中，存在染色体三体综合征者共35例，其中21三体综合征12例、18三体综合征16例、13三体综合征7例。复杂型CHD胎儿的染色体异常率高于简单型CHD胎儿(P<0.05)。CTD的CHD胎儿染色体异常率高于非CTD胎儿(P<0.05)。合并心外畸形的CHD胎儿染色体异常率高于无心外畸形的CHD胎儿(P<0.05)。CHD胎儿染色体异常率随心外器官异常数目的增加而增加(Z=5.98，P<0.01)。CHD胎儿心外器官异常的数目与染色体异常率呈正相关(r=0.452，95%CI为0.214～0.782)。结论 染色体异常在不同类型先天性心脏病中具有不同特征。复杂型CHD以及合并心外畸形的CHD胎儿发生染色体异常的概率高。

先天性心脏病；心脏畸形；染色体；产前诊断

先天性心脏病(CHD)是最常见的胎儿先天性异常，也是先天性异常中致死率最高的疾病之一。CHD居我国出生缺陷病因的首位，近年来我国胎儿CHD发病率呈逐年上升趋势[1]。CHD的病因包括遗传、环境和多因素等作用，目前对其发病机制尚不明确[2]。染色体异常包括染色体数目或者结构的异常，染色体异常在CHD发病中起到一定的作用[3]。2010年1月～2014年3月，我们对169例经超声检查确诊的CHD胎儿行羊水或脐血染色体检测，探讨不同类型CHD胎儿的染色体异常情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期在福建省妇幼保健院经产检确诊胎儿CHD并行胎儿染色体检查的孕中期孕妇169例，年龄21～39(27.28±3.34)岁，均于孕18～24周经胎儿超声心动图检查确诊CHD，以2006年国际妇产科超声学会(ISUOG)公布的《胎儿心脏超声筛查指南》[4]为心脏超声检查依据。胎儿CHD诊断标准参照《中国出生缺陷防治报告》[1]。根据CHD的解剖学分类，分为以下类型：Ⅰ类间隔类缺损139例，包括室间隔缺损100例、房间隔缺损4例、心内膜垫缺损26例、单心房3例、单心室6例；Ⅱ类圆锥动脉干(CTD)畸形45例，包括法洛四联症15例、大动脉转位12例、永存动脉干9例、右心室双出口9例；Ⅲ类右心系统畸形38例，包括肺动脉狭窄25例、肺动脉闭锁6例、右心发育不良2例、三尖瓣闭锁2例、三尖瓣下移畸形3例；Ⅳ类左心系统畸形21例，包括主动脉缩窄10例、主动脉弓离断3例、左心发育不良6例、主动脉狭窄伴关闭不全2例；Ⅴ类静脉引流异常16例，包括肺静脉异位引流5例、永存左上腔静8例、下腔静脉离断3例；Ⅵ类心脏位置异常5例，均为右位心。其他8例，包括心脏横纹肌瘤1例、心肌纤维化增生2例、心脏多发占位病变2例、心脏外翻2例、心室憩室1例。按心内畸形的复杂程度及对血流动力学的影响，分为简单型CHD 44例、复杂型CHD 125例。按是否合并心外畸形，分为无心外畸形106例、合并心外畸形63例。按是否为CTD畸形，分为CTD 45例、非CTD 124例。纳入标准：单胎妊娠；于我院定期产前检查，并在我院分娩；孕20～24周在我院行胎儿超声心动图及系统胎儿超声检查[5]；于孕中、晚期行羊水或者脐血染色体检查。排除标准：诊断不明确的先天性心脏畸形；不属于上述六类胎儿CHD者。本研究均经参与研究的孕妇及家属知情同意，签署书面知情同意书，并获得福建省妇幼保健院伦理委员会批准。

1.2 胎儿染色体检查方法 孕18～24周采用超声诊断仪(HITACHIEUB 5500型，日立医疗系统有限公司)，选择穿刺点及穿刺角度，定位脐带后经腹壁穿刺，对于妊娠18～24周者行羊膜腔穿刺抽取羊水20 mL，妊娠24周后行脐血管穿刺取脐血1.5～2.0 mL，送实验室接种培养，制片，进行G显带染色，使用染色体全自动分析仪(美国PE公司)计数30个核型，分析5个核型，异常核型计数加倍。染色体核型按人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)进行描述。

1.3 统计学方法 采用STATA13.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验，相关性分析采用Cochran-Armitage趋势检验和Spearman相关性分析法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHD胎儿染色体异常情况 169例CHD胎儿中染色体异常53例，染色体异常率为31.36%(53/169)。其中常染色体异常45例、性染色体异常8例。

2.2 CHD胎儿常染色体异常特征 45例常染色体异常的CHD胎儿中，存在三体综合征异常35例，其中21三体综合征12例、18三体综合征16例、13三体综合征7例。12例21三体综合征CHD胎儿的心脏畸形以间隔类缺损为主，包括心内膜垫缺损6例、室间隔缺损3例，合并心外畸形者占58.33%(7/12)。16例18三体综合征CHD胎儿的心脏畸形以室间隔缺损、右室双出口、瓣膜病变等为主， 7例13三体综合征CHD胎儿的心脏畸形以室间隔缺损、CTD畸形、瓣膜病变为主，均合并心外畸形(100%)。各三体综合征的心脏畸形和心外畸形详见表1。

表1 35例不同染色体核型的三体综合征CHD胎儿心脏内外畸形情况

2.3 CHD胎儿性染色体异常特征 8例存在性染色体异常的CHD胎儿中，45XO 4例，心脏畸形表现为单心室3例、左心发育不良1例；47XXY 2例，心脏畸形表现为室间隔缺损1例、法洛四联症1例。

2.4 不同类型CHD胎儿心脏畸形特点与染色体异常的关系

2.4.1 简单型CHD、复杂型CHD与染色体异常的关系 44例简单型CHD胎儿中，染色体异常5例，染色体异常率11.36%(5/44)；125例复杂型CHD胎儿中，染色体异常48例，染色体异常率38.40%(48/125)。复杂型CHD胎儿的染色体异常率高于简单型CHD胎儿(P<0.05)。

2.4.2 是否合并CTD畸形与染色体异常的关系 非CTD畸形的124例CHD胎儿中，染色体异常47例，染色体异常率37.90%(47/124)；CTD畸形的45例CHD胎儿中，染色体异常6例，染色体异常率13.33%(6/45)。CTD畸形的CHD胎儿染色体异常率高于非CTD畸形的CHD胎儿(P<0.05)。

2.4.3 是否合并心外畸形与染色体异常的关系 106例无心外畸形的CHD胎儿中，染色体异常17例，染色体异常率16.04%(17/106)；63例合并心外畸形的CHD胎儿中，染色体异常36例，染色体异常率57.14%(36/63)。合并心外畸形的CHD胎儿染色体异常率高于无心外畸形的CHD胎儿(P<0.05)。

2.4.4 心外器官异常数目与染色体异常的关系 随着心外器官异常数目的增加，染色体异常率由16.04%(17/89)增加至100%(1/1)，CHD胎儿染色体异常率随心外器官异常数目的增加而增加(Z=5.98，P<0.01)。CHD胎儿心外器官异常的数目与染色体异常率呈正相关(r=0.452，95%CI为0.214～0.782)。见表2。

表2 169例不同心外器官异常数目CHD胎儿的染色体异常情况

3 讨论

染色体异常与胎儿先天性心脏病的发病有密切关系。无论染色体数量异常还是结构异常，均可导致胎儿发生CHD。染色体不同程度的畸变可能导致相应基因的改变，进而影响相应蛋白质产物的合成，从而影响心脏和心外器官的形成和发育，最终导致CHD的发生与心外器官的异常[6]。不同的染色体承载的基因不同，导致心脏畸形的复杂程度及合并心外畸形的概率有差别。本研究发现，169例CHD胎儿的染色体异常率为31.36%，表明染色体异常与胎儿先天性心脏病的发病有密切关系。

常染色体异常中与胎儿CHD关系最密切的是三体综合征，包括21三体综合征、18三体综合征和13三体综合征。三体综合征是由于某种病因的作用，使患儿的染色体组额外多出一条染色体，造成基因组的严重失衡，干扰胚胎的正常发育，导致胎儿心脏及其他多脏器发育异常，表现出一系列的临床特征[7]。不同的三体综合征胎儿合并心脏畸形的比例和种类各不相同。研究发现，患21三体综合征的胎儿中50%有心脏异常，以室间隔缺损、房室间隔缺损为主要表现，90%以上的18三体综合征胎儿合并心脏畸形，80%～90%的13三体综合征胎儿合并心脏畸形，均以室间隔缺损最为常见[8]。本研究中21三体综合征共12例，CHD主要表现为间隔类缺损如心内膜垫缺损、室间隔缺损等，合并心外畸形者占58.33%；18三体综合征16例，心脏畸形以室间隔缺损、右室双出口、瓣膜病变等为主，合并心外畸形者占93.75%；13三体综合征5例，心脏畸形以室间隔缺损、CTD畸形、瓣膜病变为主，合并心外畸形者为100%，与既往的研究相符。

性染色体异常与胎儿CHD也存在一定关联，既往研究认为性染色体仅与性分化及性发育有关。目前研究表明[9]，性染色体不仅决定性分化，还与其他器官的发育相关，因而一部分性染色体异常者常合并心脏发育异常。较常见的性染色体异常为45XO和47XXY，25%～35%的45XO患者合并心脏畸形，以主动脉缩窄和间隔类缺损为主，约50%的47XXY患者伴有室间隔缺损、瓣膜发育异常等心脏发育异常[10]。本研究中，8例存在性染色体异常的CHD胎儿中，45XO 4例，心脏畸形表现为单心室3例、左心发育不良1例；47XXY 2例，心脏畸形表现为室间隔缺损1例、法洛四联症1例。

不同的染色体承载着不同的基因，导致胎儿CHD的复杂程度及合并心外畸形的概率有差别。大部分复杂型CHD胎儿在妊娠期即可发展为严重的心力衰竭，即使勉强存活至分娩后或者有机会接受手术，也可能发生严重的术后并发症而导致死亡，总体预后差。简单型与复杂型CHD的染色体异常情况目前无一致结论。研究认为，心脏畸形的复杂程度与染色体异常与否无关[10]，也有研究认为复杂型CHD患者中染色体核型异常率较简单型CHD者高[11]。本研究发现，复杂型CHD的染色体异常率高于简单型CHD，提示复杂型CHD的染色体异常率较高，染色体异常可能在复杂型CHD的发病中发挥一定作用，在孕期超声心动图提示胎儿存在CHD时，应注意对其进行遗传学诊断排除染色体异常。

常染色体结构异常与胎儿CHD有一定关系，常见的结构畸变包括缺失、易位、倒位、重复等。22q11微缺失综合征(22q11DS)是较常见的染色体微缺失综合征，发病率约为1/4 000，与其相关的心脏畸形是CTD畸形[12]。常规的荧光原位杂交技术(FISH)被认为是检测染色体微缺失的金标准[13]。本研究中，不合并CTD畸形的CHD胎儿染色体异常率高于合并CTD畸形者，可能是由于本研究采用的是染色体常规核型分析法，不能真正反映CTD畸形的遗传学异常。因此，对于超声心动图提示胎儿患有CTD畸形者行遗传学诊断时，建议采用高分辨率FISH技术或者多重连接依赖探针扩增技术，以排除染色体的异常。

CHD胎儿可能同时存在心外器官的畸形。Nicolaides等[14]认为，胎儿发生畸形的器官数目与染色体异常明显相关，超声检出的畸形数目越多，胎儿染色体异常的发生概率也越高。这可能是由于致畸因子作用于易感个体，导致其发生染色体畸变有关。若畸变的程度较轻，未形成超声可识别的形态学改变时，超声无法检测出，但若染色体畸变程度较大时，可能引起多个器官发育的异常，从而表现为多个脏器的畸形[15]。本研究显示,胎儿CHD合并心外畸形者的染色体异常率高于无心外畸形者，染色体异常率随心外器官异常数目的增加而增加，提示当胎儿CHD合并多发性心外畸形时，应警惕染色体异常综合征的存在，胎儿CHD可能只是该综合征的表现之一。因此在产前检查中，若超声提示胎儿CHD合并多器官异常时，应建议孕妇行介入性产前诊断。反之，若胎儿有其他系统的异常时也应注意检查胎儿心脏有无畸形。

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福建省科技重大专项资助项目(2013YZ0002-1)；福建省临床重点专科建设资助项目(闽卫科教2012149)；福建省科技计划重点项目(2012Y0011)。

林元(E-mail: jianghong0827@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.019

R714.53

B

1002-266X(2016)46-0065-04

2016-05-20)