原发干燥综合征伴发脑梗塞1例报告附文献复习

杨 丹，乔 琳，赵丽丹△

(1. 中国医学科学院,北京协和医学院,国家心血管病中心,心血管疾病国家重点实验室,阜外心血管病医院心内科， 北京 100037； 2. 中国医学科学院,北京协和医学院,北京协和医院风湿免疫科， 北京 100730)



·病例报告·

原发干燥综合征伴发脑梗塞1例报告附文献复习

杨 丹1，乔 琳2，赵丽丹2△

(1. 中国医学科学院,北京协和医学院,国家心血管病中心,心血管疾病国家重点实验室,阜外心血管病医院心内科， 北京 100037； 2. 中国医学科学院,北京协和医学院,北京协和医院风湿免疫科， 北京 100730)

干燥综合征；脑梗塞；中枢神经系统；糖皮质激素类

原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome，pSS)是一类淋巴细胞浸润破坏外分泌腺的自身免疫性疾病，多起病隐匿，进展缓慢，系统受累以血液系统、肺间质病变较为多见，也可导致复杂多变的神经系统受累，如认知功能减退、脑膜炎、周围神经病变及视神经脊髓炎等。对于持续的自身免疫炎症中的血管损伤已逐渐受到关注，近年研究发现系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者易早期伴发动脉粥样硬化，除了传统危险因素影响外，与自身免疫炎症直接相关[1-2]。但对于pSS的缺血性脑卒中目前罕有报道，本研究报告1例以脑梗塞为主要表现的pSS中枢神经系统(central nervous system，CNS)受累的病例(以下简称CNS-pSS)，并附相关文献复习，以探讨其发生和发展机制，提高医生对此类病变的关注。

1 病例资料

1.1 一般资料及临床表现

患者，女，43岁，无高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病史，无烟酒嗜好。2年前出现口干，进干食需水送服，伴发热，最高38 ℃，颌下、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大伴压痛，无牙齿片状脱落、眼干、口腔溃疡、雷诺现象等，曾予口服甲泼尼龙片24 mg/d、羟氯喹0.2 g(2次/d)，静脉输注环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)0.2～0.4 g/周，治疗数次后好转，激素逐渐减量，1年前停药。5个月前患者再次出现颈部淋巴结肿大伴局部压痛，予口服强的松20 mg/d、来氟米特10 mg/d，静脉输注CTX 0.2 g/周，治疗3周后好转。1个月前出现发作性视物模糊，持续数秒缓解，伴有反应迟钝，间断饮水呛咳、言语不利，2日后突发右侧面瘫及右侧肢体乏力、麻木，无头痛、头晕、视物旋转，无意识障碍、四肢抽搐、大小便失禁等。

入院查体：血压122/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，体重指数24.79 kg/m2。患者意识清楚，反应迟钝，记忆力减退；双侧瞳孔等大、等圆，对光反射灵敏，无眼震；伸舌居中，右侧鼻唇沟稍浅；右侧上、下肢肌力Ⅲ级，左侧上、下肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常、腱反射正常；颈软无抵抗，双侧巴宾斯基(Babinski)征阴性，克氏征(Klinefelter’s征)阴性。

1.2 实验室检查

1.2.1 常规检查 血常规、尿常规+沉渣、大便常规+潜血、肝/肾功能、凝血、红细胞沉降率正常；血脂：甘油三酯0.81 mmol/L、胆固醇2.96 mmol/L、低密度脂蛋白1.85 mmol/L、高密度脂蛋白0.88 mmol/L；糖化血红蛋白6.4%。

1.2.2 免疫学检查 抗核抗体(均质型)1 ∶320，抗SSA抗体(双扩散法)1 ∶4；抗双链DNA抗体、抗磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核糖体核糖核蛋白抗体、直接抗人球蛋白试验均阴性；补体、血/尿免疫固定电泳、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)3项及IgG4均正常；眼Schimer试验：左8 mm，右6 mm；泪膜破碎时间：左9 s，右10 s；双眼角膜荧光染色：左侧2个染色点，右侧无。唾液流率0.16 mL/min；腮腺造影：主导管正常，分支导管不显影，末梢导管斑点状扩张，排空功能延迟；唇腺活检：唇腺组织内可见灶状淋巴细胞浸润>100个/灶；颈动脉、椎动脉B超未见异常。

1.2.3 中枢神经系统评估 脑脊液检查：压力195 mmH2O(1 mmH2O=9.806 Pa)，常规、生化及病原学检查均为阴性；抗水通道蛋白- 4抗体阴性；头颅磁共振(magnetic resonance，MR)成像示：左侧顶枕叶、基底节梗塞；头颅MR血管造影示：左大脑中动脉狭窄；脑血管斑块MR血管造影检查示：左侧大脑中动脉起始部缩窄闭塞，管壁增厚(图1)。

图1 头颅MR显示左基底节区小片状病灶，DWI、FLAIR呈高信号(A、B)，左侧顶枕叶楔形病灶FLAIR呈高信号(C)，

头颅MR血管造影示左大脑中动脉狭窄(D)

Figure1 Brain MR imaging on DWI and T2-FLAIR show an abnormal high signal within the left basal ganglia(A and B),as well as in the parietal and occipital lobes (C).MR angiography shows a remarkable stenosis in the left middle cerebral artery(D)

1.2.4 诊断与治疗 按照2012年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)pSS分类标准，根据患者泪腺和唾液腺的物理学检查、血清抗体、唇腺活检结果[3]，考虑为pSS诊断明确，SLE和抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)证据不足，因缺少血管病变常见危险因素(如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等)， 左侧大脑中动脉狭窄的高分辨率MR成像分析未见斑块形成，考虑脑梗塞、血管病变与原发病相关，予泼尼松60 mg/d联合CTX(0.4 g/周)治疗原发病，阿司匹林抗血小板、阿托伐他汀调脂治疗后病情稳定，右侧肢体肌力恢复，四肢肌力对称、活动自如，记忆力改善，激素和CTX规律减量，随访2年无复发。

2 讨论

pSS是一种主要累及外分泌腺，以口、眼干燥为主要表现的慢性炎症性自身免疫病。临床上除有外分泌腺受损外，尚有1/3可累及腺外多个器官系统，其中包括神经系统，CNS和外周神经系统均可受累[4]。pSS外周神经系统损害比较多见，占10%～20%，但CNS-pSS发生率报道不一(0～68%)[5]，且临床表现多样，病变可累及脑、脊髓，可分为局灶性和弥漫性病变，局灶性病变主要表现为局部感觉和运动异常、癫痫发作和视觉减退等，弥漫性病变主要表现为亚急性和急性脑病、无菌性脑膜脑炎、心理和认知障碍等。

CNS-pSS病变多起病隐匿，病情缓和，少数患者呈急性或亚急性起病，部分患者为首发表现。Moreira等[6]报道14例CNS-pSS患者，其中9例以CNS病变为首发症状(占64%)。费允云等[7]报道的21例CNS-pSS患者中，48%(10例)以CNS损害为首发表现，14%(3例)在发病后2年内出现CNS，其余38%(8例)在发病后第4至17年间出现CNS。CNS-pSS大多表现为小血管病变，常为额、顶叶皮层下及脑室周围白质多发小病灶(<1 cm)，小脑、胼胝体及基底节亦可累及。头颅MR成像可见T2WI、T2-FLAIR呈高信号，增强扫描多无明显强化，约40%符合多发性硬化的影像学标准[5,8]。脑脊液中可有淋巴细胞增多，IgG合成率增加以及出现寡克隆区带；部分患者脑脊液中细胞数增多，以单核细胞为主；脑脊液中总蛋白正常或轻度升高，偶有明显升高者，对CNS-pSS病情活动的判断有一定帮助。血清学检测中常有高球蛋白血症，见于80%的pSS患者[9]；常伴有多种自身抗体阳性，包括抗核抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体[10]。本病例患者为43岁女性，有口干症状及发热、淋巴结肿大，抗SSA抗体阳性且腮腺造影和唇腺活检均符合典型干燥综合征表现，依据2012年ACR干燥综合征的国际分类标准，pSS诊断成立。患者CNS病变继发于pSS发病后的2～3年，表现为颅内中小血管狭窄、闭塞而致脑梗塞，在pSS神经系统受累中鲜有报道。

病因筛查：(1)心血管危险因素与心血管疾病：患者无常见导致血管粥样硬化的危险因素，经筛查排除心源性脑梗塞、易栓症和动脉粥样硬化斑块形成。(2)凝血异常：先天性或获得性的抗凝因子缺乏(如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S缺乏)可能与缺血性卒中相关，但多见于老人或青年患者。(3)免疫异常：此前的一些研究已表明APS、SLE常与卒中有关[11-12],近年的一些研究报道，pSS合并APS、SLE继发干燥综合征患者卒中发生率较单纯pSS高[13-14]。本例患者为中年女性，无习惯性流产、异常妊娠、血栓症、HELLP综合征(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets syndrome)病史，补体、血小板计数正常，抗磷脂抗体阴性、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、狼疮特征性自身抗体阴性，考虑合并APS、ANCA相关血管炎、SLE等其他自身免疫病可能性不大。此外，本例患者虽有2年间断激素使用史，但无糖脂代谢紊乱和动脉粥样斑块形成的证据，糖皮质激素引起的早发动脉粥样硬化并无证据,因此，大脑中动脉狭窄、脑梗塞考虑为pSS相关。

目前认为CNS-pSS发病的病理机制主要有：(1)血管炎是SS神经系统损害的病理基础，主要累及小血管，以白质内的皮层下及脑室周围的血管最为常见，也可累及颅内的大、中血管。一些病理活体组织检查结果表明，单核细胞和中性粒细胞浸润、内皮细胞和平滑肌细胞增殖以及免疫复合物沉积等病理改变介导缺血性或出血性脑血管病[15]。在脑梗塞急性期可有血清白细胞介素(interleukin，IL)-4、IL-6及IgE水平的升高，甚至IgE持续高水平可达3个月以上，提示IgE可能是脑血管事件的一个潜在预测因子[16]。Alexander等[17]指出，CNS-pSS与血管炎、冷球蛋白血症相关，大部分临床表现为卒中样发作，约4%～27%的患者同时有高丙球蛋白性紫癜及较高的抗Ro/SSA抗体滴度[18-19]。(2)有报道认为抗SSA抗体可能与CNS病变发病及病情严重程度有关，在CNS-pSS患者中，抗SSA抗体阳性患者较阴性患者CNS病变更加严重和广泛[20]。(3)踝臂指数是一项评价缺血性卒中风险的简易指标，Rachapalli等[21]发现，pSS病程超过10年的患者踝臂指数明显减低，提示pSS发病早期血管舒缩功能可正常。(4)pSS患者糖尿病、高脂血症高发，激素和免疫抑制剂的治疗也可加速血管损伤，Perez-De-Lis等[22]发现在312例pSS患者中，27%(85例)有2型糖尿病，30%(94例)有高胆固醇血症，22%(69例)有高甘油三酯血症，提示糖脂代谢紊乱可能参与CNS-pSS脑血管病变的发病和进展。

目前，CNS-pSS尚无成熟的治疗方案，一些研究结果表明，在应用激素的基础上加用免疫抑制剂，大部分患者的病情可得到稳定和缓解。Govoni等[23]建议根据不同的临床特征采取不同的治疗方案：对于稳定自限性患者可暂不予特殊治疗；病情活动和进展时，可予以激素治疗，对于激素不敏感者加用免疫抑制剂；对难治性反复发生的CNS-pSS患者，大剂量丙种球蛋白和血浆置换有效，多能迅速缓解神经症状[24]。此外，激素有增加糖脂代谢紊乱的风险，Pérez-De-Lis等[22]建议在用激素治疗pSS严重腺外脏器受累时，应于短时间减量至最小有效剂量或停用；若需长期激素治疗时，及时加用免疫抑制剂或生物制剂，激素减至最小维持量；定期监测血糖、血脂情况，尽早干预。Swanson等[25]早期的动物实验表明，低脂饮食可以改善pSS临床症状，减少组织炎症细胞的浸润，延缓病情进展。本例患者针对脑梗塞主要采用了阿司匹林抗血小板治疗和降脂治疗，考虑机制上可能存在原发病相关血管炎，继续CTX规律注射，原发病评估稳定，无高球蛋白血症及其他内脏受累，激素规律减量，患者一般情况好，四肢肌力对称，活动自如，记忆力有所恢复。

综上所述，CNS-pSS并不少见，部分以CNS为首发表现，但以脑梗塞为表现者鲜有报道。本研究报道了1例以大脑中动脉闭塞导致脑梗塞为表现的CNS-pSS，排除了其他导致脑梗塞的病因，最终考虑为pSS相关的CNS损伤。

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(2015-08-21收稿)

(本文编辑：赵 波)

SUMMARY Sjögren’s syndrome (SS) is a chronic autoimmune disorder characterized by lymphocytes infiltration in the exocrine glands. Central nervous system complications of primary SS are not rare, but ischemic stroke has been rarely reported. Here we report a 43-year-old female with a two-year history of primary SS, presenting with sudden cerebral infarction. Her primary SS was diagnosed on the basis of clinical features, high levels of serum anti-SSA and anti-SSB antibodies, salivary gland secretion evaluation and positive sublingual gland biopsy results. Magnetic resonance imaging revealed infarct lesions in the parietal and occipital lobes, as well as in the left basal ganglia. Magnetic resonance angiography showed a remarkable stenosis in the left middle cerebral artery. Other differential diagnoses were ruled out. Corticosteroid and immunosuppressor, together with anti-platelet and statin were effective, and the patient recovered quickly without sequelae. Based on these findings, vasculitis due to primary SS should be considered among the causes of stroke. The literature was reviewed and the relationship between primary SS and cerebral infarction explored. The pathogenesis of ischemic stroke in primary SS is still unknown and warrants further studies.

Cerebral infarction in a patient with primary Sjögren’s syndrome： a case report and literature review

YANG Dan1, QIAO Lin2, ZHAO Li-dan2△

(1. Department of Cardiology, Fuwai Hospital, State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037, China; 2.Department of Rheumatology & Clinical Immunology, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100730, China)

Sjögren’s syndrome; Brain infarction; Central nervous system; Glucocorticoids

时间：2016-11-2 9：01：41

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20161102.0901.006.html

R593.2

A

1671-167X(2016)06-1077-04

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.027

△Corresponding author’s e-mail,zhaolidan@hotmail.com