基于DNA纳米结构的别构效应综述

2016-12-30 02:26萍相法伟李敏王丽华左小磊
辐射研究与辐射工艺学报 2016年6期
关键词:碱基配体位点

宋 萍相法伟李 敏王丽华左小磊

1(中国科学院上海应用物理研究所 嘉定园区 上海 201800)

2(潍坊市人民医院 潍坊 261000)

基于DNA纳米结构的别构效应综述

宋 萍1相法伟2李 敏1王丽华1左小磊1

1(中国科学院上海应用物理研究所 嘉定园区 上海 201800)

2(潍坊市人民医院 潍坊 261000)

综述了DNA别构效应的模型以及影响DNA别构效应的pH值、DNA序列、离子以及辐射等相关因素,并对DNA别构效应的生物医学应用做出了展望和总结。

别构效应,Hill系数,动态范围,综述

对于生物体系来讲,能够灵敏感知小分子进入带来的微小变化是非常重要的一种能力,这种能力可以使生物体有效感知小分子的加入并做出复杂信号输出[1-2]。有效控制自然界物质结合曲线的形状和中位点,对于优化微循环过程有着非常重要的意义。而生物界调节物质结合能力的一个关键因素就是别构效应,它可以有效调节配体和受体的结合能力。别构最初是出现在酶的别构调节中,酶分子的非催化部分与某些化合物可逆的非共价结合后发生构象改变,进而改变酶的活性状态[3-10]。环境中辐射也会对酶的构象造成改变,从而影响酶的活性[11-13]。

别构调节普遍存在于生物界,许多代谢途径关键酶利用别构调节来控制代谢途径之间平衡[14-16]。当结合一分子底物后,酶的构象发生改变,这种变化可以增进后续分子和酶的亲和力,促进后续分子和酶结合,表现为正协同性,这种酶称为具有正协同效应的别构酶;反之,则称为具有负协同效应的酶;也有的酶同时具有正、负调节物[17]。一般来说,大部分的别构酶的初速度和底物浓度关系不符合经典的米氏方程,而是呈S形曲线,这种S曲线反映了酶的特殊动力学过程。而关于DNA别构效应研究早在1979年耶鲁大学的Hogan等[18]就有报道,配体和DNA的结合可以导致DNA遗传信息发生改变,结合远霉素可以导致小牛胸腺DNA表现出对药物更好的亲和力和更好的结构选择性,而对于结合能力比较弱的大肠杆菌 DNA基本没有影响。mRNAs也被发现可以通过结合其他的代谢产物从而导致其构象的改变[19-21],别构的核酸酶也可以通过体外加入一段适配体序列从而改变其结构[22-27]。

本文综述了基于DNA纳米结构的别构效应,包括基于DNA纳米结构别构效应的基本模型及计算过程,以及基于不同响应因子分类的别构效应,包括pH值、调节物和离子作用。

1 DNA别构效应的模型及相关计算

当DNA纳米结构只有一个配体结合位点时,其结合曲线符合米氏方程,它的协同指数又称饱和比值(Rs)是81倍(结合位点被底物饱和90%和10%对应浓度的比值),符合Langmuir等温吸附模型[1]。而对于具有两个及以上结合位点的DNA纳米结构,根据其第一个分子结合后,是否有利于促进下一个分子结合或者抑制分为正协同效应和负协同效应。对于正协同来讲,Rs<81,并且Rs越小,正协同效应越明显。对于负协同效应的酶来讲,Rs>81,并且Rs越大,负协同效应越明显[3]。在研究别构效应中经常使用Hill系数(nH)来表征正负协同效应,符合米氏方程,nH=11;表现为正协同作用,nH>1;表现为负协同作用,nH<1。这类计算中经常采用如下的公式进行运算[28-29]。

式中:C90为达到最大信号值 90%所对应的底物浓度;C10为最大信号值 10%所对应的底物浓度;Ks指什么是达到平衡时的平衡常数;RG指得是检测的动力学范围[30-31],也是检测的有效范围;KD1和KD2分别指当DNA纳米结构具有两个配体结合位点时,第一个位点结合时的平衡常数和第一个位点被配体结合之后第二个位点结合的平衡常数。

DNA纳米结构具有多个结合位点时,当作用的配体是同一种类型时称为同型的别构调节,当作用的配体不是同种时则称为异型的别构调节[32]。同型别构和异性别构计算方法也是不一样的。

式中:Occupancy代表百分数,[Target] 为检测靶标分子的浓度,Khalf为达到饱和值一半时所对应的底物浓度,[complex]为杂交 target(检测靶标分子)和reporter(和靶标特异结合的分子)之后的产物,[free receptor]为未杂交target的reporter浓度。

自然界经常通过别构来控制配体响应曲线[33],如图1所示。在异相别构中,一个配体结合会影响第二个配体结合,但是这种影响并不会使响应曲线的形状发生改变,只是导致了响应曲线的左右平移。而对于同型的别构来讲,一个靶标配体的结合将会影响第二个靶标配体的结合能力,这将直接导致结合曲线的形状发生改变。同型的别构将会使配体响应更灵敏或者更不灵敏。

2 不同调节因素对DNA别构效应的影响

2.1 pH值对DNA纳米结构别构效应的影响

DNA纳米结构对很多的刺激因子有所响应,这跟DNA碱基本来的性质有关。比如,富含C碱基的 DNA可灵敏地影响溶液中氢离子的变化[34-36],复合T碱基的DNA序列可灵敏地感知溶液中的汞离子[37-42],富含G碱基的DNA序列可灵敏感知溶液中的钾离子[43-48]。刺激因子的改变可导致 DNA的纳米结构发生改变,从而影响其生物学性质和离子再结合的能力。

如图2所示,pH值响应的DNA三链纳米结构是由碱基互补配对的对pH值不敏感的发夹结构和通过氢键形成的对pH敏感的发夹结构组成。胞嘧啶上的N3需要质子化,所以CGC结构只有在酸性条件下才能够稳定存在。而只含有T−A∙T结构的三链只有在更高的pH值下才能稳定存在。

Nesterova 等[49]利用对pH值敏感的i-motif结构构建了可对不同pH值都具有比较好响应的标准曲线。i-motif结构是含有大量胞嘧啶的纳米结构,该结构可以对pH值具有敏感性响应。作者主要通过将i-motif结构进行改进并在Motif结构的不同位置修饰一段DNA发夹结构作为别构调节的元素,发夹结构的引入可有效控制Motif结构对pH 值的敏感程度,从而实现利用别构作用将响应区间控制在0.1个pH值范围,最大调节范围在0.2个pH值区间。

Idili 等[50]在之前DNA三链结构基础上,通过三链的末端标记亚甲基蓝实现用电化学方法对特异性的靶标DNA序列进行检测。在实验过程中,作者研究了不同的pH值对DNA构象的影响,从而有效地调节检测有限范围。

Fu等[51]利用团聚淬灭效应构建了一种基于i-motif结构的免标记的传感器用来感知pH值的变化。DNA单链由于静电吸附作用可以促进荧光复合物的团聚,荧光物质的团聚导致荧光的淬灭。当在酸性条件下,i-motif基团折叠,导致团聚的荧光基团分散,荧光恢复,就可以使用荧光分光光度计来检测pH值的变化,同样是利用DNA构象改变来实现对pH值的敏感感知。

2.2DNA序列对DNA纳米结构别构效应的影响

Simon等[32]构建了一系列DNA颈环结构,通过调节靶序列DNA和颈环不同位置的杂交,实现对靶序列DNA检测响应范围的变化,如图3所示。首先,作者设计了一个颈环结构,在颈环的茎上的两条DNA末端标记荧光分子和淬灭分子,当靶序列DNA可以和颈环的Loop序列完全杂交时,颈环结构打开,就可以检测到荧光信号(图3(a))。

另外,作者也在颈环的 Stem序列的末端延伸出一段DNA序列,这样就构建了两个结合位点的颈环结构(图3(b)),或者直接在颈环的Loop序列再延伸一段可以和DNA靶序列杂交的DNA片段,同样构建了颈环结构可以和靶序列DNA结合的两个结合位点(图3(c))。通过研究,作者发现靶序列和第一个结合位点的结合有利于第二个靶DNA和第二个位点结合,从而实现了正向协同作用。

Porchetta 等[52]将可卡因的适配体进行改造,在适配体末端加碱基序列或者缩短非活性中心的碱基序列,可以使适配体和可卡因的结合能力发生改变。适配体在和可卡因结合的时候先经过一个从无序DNA到有序的适配体结构过程,作者加入一段可以和适配体结合的序列,当有可卡因存在时,可卡因竞争掉适配体上DNA序列,再和适配体进行结合。

Vallée-Bélisle 等[53]设计了一系列颈环结构,通过改变Stem上GC碱基含量的不同,调节靶序列DNA和颈环结合的能力,从而调控检测的灵敏范围。作者加入一段和靶序列DNA类似的DNA作为竞争链,竞争链的加入使得靶序列结合变弱,检测曲线向右平移,检测变得更加不灵敏,这样操作更有利于精准检测高浓度的靶序列。

Idili 等[54]设计了DNA三链的钳子结构,当靶序列DNA遇到DNA钳子结构时,可以首先和DNA序列的一段以碱基互补配对方式结合,另一端就会折回和靶序列以氢键形式作用,这样就形成了DNA三链的钳子结构。实验证明,DNA钳子结构比单链DNA和靶序列具有更好的亲和力,并且钳子结构可以用来很好地区分单碱基错配,单碱基错配的序列和DNA钳子的结合力明显比完全互补要强,实现了特异性区分单碱基错配。

2.3 离子对DNA纳米结构别构效应的影响

Alessandro等[37]利用 DNA纳米结构构建了一种对重金属离子敏感影响的传感器。首先作者设计了一个颈环结构,在颈环的 Loop序列两端标记了荧光基团和淬灭基团,然后在 Stem段延伸一段可以和颈环的Loop序列完全互补杂交的DNA序列,杂交之后的序列富含胸腺嘧啶,可以和重金属汞离子结合,用来检测汞离子。并且重新形成的 Stem序列有多个汞离子结合位点,使得汞离子的结合符合正协同作用。作者也设计了类似颈环结构用来检测银离子,并且设计可以和颈环的 Stem序列杂交的激活链,激活链杂交颈环结构的 Stem序列,有利于颈环结构的打开,重新形成可以和银离子结合的颈环结构,有利于银离子的检测,使检测曲线形状不变,解离常数Kd值变小。作者还设计了一段可以和 Stem两端部分互补的序列,这使得颈环结构的打开变的困难,不利于银离子的检测,导致检测曲线的形状不变,Kd值变大。Kd值的变化可以实现对不同金属离子检测限的要求,可以通过加入激活链或者抑制链实现对低浓度金属离子或者高浓度金属离子的灵敏检测。

2.4 辐射对别构效应的影响

谢丽华等[55]研究了γ射线照射对人体外周血血清中血清铁浓度变化的影响。γ射线照射引起血清中铜蓝蛋白的构象发生改变,这种改变使得蛋白的活性随剂量的增加而增加,同时可以导致溶液中的Fe2+变为Fe3+,进而导致溶液中的血清铁含量升高。作者发现可以利用血清铁的含量来估算γ射线的吸收剂量。辐射引起蛋白別构效应的同时也会导致DNA的构象发生改变,同样可以利用辐射来研究DNA的別构效应实现更广阔的应用。低剂量辐射往往难以被检测到,但是有文献报道辐射可以诱发DNA双链发生断裂[56-58],因此,可以利用DNA纳米结构中双链的断裂导致的构象改变来设计生物计量计来检测环境中微量辐射的存在。

杨晨等[59]研究了具有不同卵巢癌差异表达基因2 相互作用蛋白(Disabled homolog 2 interaction protein, DAB2IP)的前列腺癌细胞对不同射线照射引起的耐受力的不同,射线照射会引起细胞中的毛细血管扩张症基因突变(Ataxia-telangiectasia mutated, ATM)的mRNA升高,总的ATM升高,从而得出ATM可能与DAB2IP表达抑制引起肿瘤细胞辐射耐受能力有关,提示可利用ATM作为靶点来设计药物,利用辐射引起蛋白结构变换,从而导致DNA突变进而分析出作用靶点,有望实现靶向药物治疗。

3 小结与展望

综述了DNA纳米结构别构效应的研究相关工作,包括别构效应的模型和不同模型的相关计算,以及不同的刺激因子导致别构效应发生改变。别构效应不仅可以实现酶的活性改变,也可以成功将这一概念应用到DNA纳米结构中,实现检测精准的可控检测。别构效应可通过简单地加入一个刺激因子实现对特异性靶标分子的精准检测,并能够可控地调节检测的动力学范围,使得在可检测的动力学范围内变得更加精准。DNA别构效应的调节也可能被应用到辐射防护以及辐射调控领域,通过辐照来调控不同构象的改变从而实现精准检测。

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Review of dynamic allosteric control based on DNA nanostructure

SONG Ping1XIANG Fawei2LI Min1WANG Lihua1ZUO Xiaolei1
1(Shanghai Institute of Applied Physics, Chinese Academy of Sciences, Jiading Campus, Shanghai 201800, China)
2(Weifang people’s Hospital, Weifang 261000, China)

We summary the models of DNA allosteric control and possible effects (pH value, DNA effector, ion, radio) of DNA dynamic allosteric. And a bio-medical possible application of DNA allosteric is proposed.

Allosteric, Hill coefficient, Dynamic range, Review

SONG Ping (female) was born in December 1986, and received her master degree from Shanghai Normal University in 2010. Now she is a doctor candidate in Shanghai Institute of Applied Physics, Chinese Academy of sciences

Ph.D. ZUO Xiaolei, professor, E-mail: zuoxiaolei@sinap.ac.cn

O644.22

10.11889/j.1000-3436.2016.rrj.34.060102

CLCO644.22

国家自然科学基金项目(21422508)资助

宋萍,女,1986年12月出生,2010年于上海师范大学获得硕士学位,现为中国科学院上海应用物理研究所在读博士研究生

左小磊,博士,研究员, E-mail: zuoxiaolei@sinap.ac.cn

初稿2016-03-23;修回2016-04-19

Supported by the National Natural Science Foundation of China (21422508)

Received 23 March 2016; accepted 19 April 2016

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