神经系统副肿瘤综合征15例临床分析*

吕少萍 王佩佩 梅 红 慕 莹 管 勇

(1.青岛市中心医院康复医学科； 2.青岛市中心医院超声科； 3.青岛市中心医院检验科；4.青岛市市立医院神经外科，山东 青岛 266000)



神经系统副肿瘤综合征15例临床分析*

吕少萍1王佩佩1梅 红2慕 莹3管 勇4

(1.青岛市中心医院康复医学科； 2.青岛市中心医院超声科； 3.青岛市中心医院检验科；4.青岛市市立医院神经外科，山东 青岛 266000)

目的 探讨神经系统副肿瘤综合征(PNS)的临床特点，结合肌电图变化提出早期诊断PNS的客观依据。方法 选择健康查体15例，PNS患者15例。对两组患者进行临床分析，结合神经电生理检查：神经电图及F波测定；重复神经电刺激(RNES)测定。同时进行胸部CT、PET-CT等辅助检查进行肿瘤筛查，以期对副肿瘤综合征早期诊断。结果 ①PNS组患者发病年龄45～71岁[平均(59.1±11.1)岁]。其中肺癌为原发肿瘤约占50%，且大部分PNS患者神经系统症状在肿瘤之前2～26个月出现。②PNS组与对照组比较：正中神经、腓总神经等运动潜伏期延长、波幅减低、传导速度减慢，两组比较P<0.05。③远端刺激时两组比较：正中神经、腓浅神经等神经的感觉传导速度减慢，感觉波幅减低或消失(P<0.05)。④刺激腕部时，病例组正中神经、胫神经、尺神经F波潜伏期延长，较对照组差异明显(P<0.05)。⑤RNES结果：15例检测远端拇短展肌、小指展肌，其中有7例(46.67%)呈低频递减、高频递增现象；⑥影像学相关检査提示，PET和肿瘤相关抗体检查在PNS的早期诊断中可以提供依据。结论 ①PNS患者主要发生在中老年发病，临床表现复杂多样。肺癌是临床上与PNS关系最密切的原发肿瘤类型。②PNS患者受检神经中感觉神经和运动神经均有受损，但感觉神经受损明显重于运动神经，下肢神经重于上肢神经。③RNES是一种具有确诊价值的检测方法。④PET等相关检查在PNS的早期诊断中具有重要作用。

神经系统副肿瘤综合征；神经电图；PET/CT检查

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome,PNS)在恶性肿瘤中发生率较低，是一组罕见的临床症候群，可涉及神经系统的任何部位，包括中枢、周围神经及神经-肌肉接头及肌肉系统，因此临床表现复杂多样，容易误诊[1]。本研究在对病人临床资料进行分析的同时，观察神经电生理检查结果。旨在通过观察寻找PNS的临床特征、肌电图变化以及影像学检查，达到早期发现潜在的原发肿瘤的目的。

1 资料和方法

1.1 一般资料 自2006年1月—2016年1月，入选PNS患者15例，男9例，女6例。年龄45～71岁，平均年龄(59.1±11.1)岁。PNS诊断依据2004年Graus F提出的标准[2]，同时排除感染、中毒、系统性疾病等引起周围神经受损因素。本组均行神经电传导检查以及重复神经电刺激实验。同时分析其临床特征：肢体无力、肢体麻木、疼痛等感觉和运动神经症状。8例从双下肢起病，5例发病时出现四肢症状，2例患者以上肢症状首发。健康查体15例，男8例，女7例，年龄35～70岁，平均年龄(55.3±12.6)岁。两组一般情况比较无统计学差异。受试者追述病史无中枢、周围神经系统疾病，受试者签署知情同意书后进行测试。

1.2 检查方法

1.2.1 神经电图的测定 采用Medoc公司keypoint肌电诱发电位记录仪。对研究组的正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经进行测定。观察指标：记录CMAP的运动潜伏期(指测量从刺激伪迹到负性反应的起始时间)，运动波幅(测量基线到负峰的数值)。判断标准：检测值低于查体组2.5 s为异常。

1.2.2 感觉神经电生理图的测定 采用顺向剌激包括正中神经、尺神经、胫神经、腓浅神经感觉纤维。观察指标：测量出刺激点到接收电极之间的距离，记录SCV及SNAP波幅。结果判断：检测值低于对照组X-2.5s为异常。

1.2.3 F波的测定方法 对研究对象的正中神经、尺神经、胫神经进行测定。设置条件：M波：灵敏度5 mV/D，F波：滤波范围20 Hz～10 kHz，扫描速度5 ms/D,灵敏度0.5 mV/D。观察指标：记录F波的最短潜伏期以及检出率。F波测定时要求重复刺激20次并取其平均值。平均潜伏期>正常对照组i + 2.5s为异常，正常F波的检出率在80%～100%。

1.2.4 重复神经电刺激(RNES) 15例研究组的正中神经、尺神经进行测定。观察指标：分别观察低、高频刺激状态下波幅变化情况。观察指标：若低频、高频刺激波均呈递减情况，则为重症肌无力表现；若高频出现明显递增现象为LEMS的电生理表现。

1.3 数据统计和分析方法 采用SPSS17.0统计软件进行资料分析。计量资料选用t检验，组间计数资料及率的比较采用卡方检验。P≤0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例组病种分型和肿瘤来源 12例副肿瘤性周围神经病，2例副肿瘤性LEMS，1例亚急性小脑变性。15例患者中1例患者未发现原发肿瘤，余14例均查出肿瘤征象。其中7例为肺癌，其余乳腺癌2例、甲状腺癌、结肠癌、肝癌、淋巴瘤、纵隔肿瘤各1例。

2. 2 发病特点 15例中有12例出现神经系统症状(80 %)早于肿瘤确诊之前26个月， 3例(20%)在肿瘤确诊后出现神经系统症状。15例中有11例出现不同程度的肢体无力，同时伴有肢体麻木、疼痛等感觉者7例；4例以头晕、行走不稳起病。

2.3 组间神经电图结果

2.3.1 两组间尺神经、正中神经、胫神经、腓总神经检测结果显示：运动末端潜伏期延长、运动波幅减低、运动传导速度减慢，变化均具有统计学差异(P<0.05)，详见表1～3。

表1 两组间所检神经运动末端潜伏期比较

表2 两组间神经运动传导速度比较

表3 两组间神经运动波幅比较

2.3.2 两组感觉神经传导速度和波幅比较 病例组4组体表神经的感觉传导速度减慢，波幅减低。变化有统计学差异(P<0.05)，见表4，5。

表4 两组感觉神经波幅比较

表5 两组感觉神经传导速度比较

2.3.3 两组F波潜伏期及检出率的比较 病例组的正中神经、胫神经、尺神经F波潜伏期延长，F波检出率减低，变化具有统计学差异(P<0.05)。(表6，7)

表6 两组运动神经F波潜伏期变化

表7 两组运动神经F波检出率的差异,%)

2.4 两组重复神经电刺激测定结果

2.4.1 远端肌肉RNES结果 15例检测远端拇短展肌、小指展肌，其中有7例(46.67%)呈低频递减、高频递增现象。

2.4.2 近端肌肉RNES结果 15例RNES检测的患者中仅有4例(26.67%)患者三角肌RNS呈低频递减，高频检测未见明显异常；余3例高频、低频率刺激均未见异常。

2.5PNS组神经电生理检测异常率分布情况 本组15例患者共检查120条神经。上肢65条神经中出现异常26条(40.0%)。下肢检测55条神经中异常28条(50.9%)，下肢异常率高于上肢(P>0.05)。SCV共检测60条神经，出现异常26条(异常率43.33%)。MCV共检测75条神经，出现异常20条(异常率26.67%)，感觉神经传导速度异常率高于运动神经(P<0.01)；感觉神经波幅异常率60.0%，运动神经异常率为45.33 %，两者差异显著(P<0.05)。

3 讨 论

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplasticneurologicalsyndrome,PNS)主要见于小细胞肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、乳腺癌等恶性肿瘤，临床少见，是恶性肿瘤的远隔效应导致的神经系统受累的罕见临床综合征。Denny-Brown[3]于1948年首先报道了2例燕麦细胞型肺癌合并感觉神经异常和肌肉萎缩。此后由Guichara于1965年提出了副肿瘤综合征这一名称。

PNS主要发生于中老年患者，男性多于女性，临床上具有明显症状者不到1%，而症状轻微或亚临床型表现可占肿瘤患者的10%～20%[4]。与副肿瘤综合征相关的肿瘤中肺癌占50%以上，尤其是小细胞型肺癌，提示我们进行PNS肿瘤筛查时是应该重点考虑。本组结果显示，神经系统症状可在发现癌肿之前出现，此时肿瘤尚处在原发阶段，可根治阶段，因此，充分认识PNS并作出早期诊断对于临床诊治原发肿瘤具有重要意义。

3.1 关于PNS的发病机制 出现PNS时恶性肿瘤对神经系统非转移性、非浸润的致病原理至今尚不清楚，多数学者认为PNS发病与异常的免疫交叉反应有关，包括：①肿瘤细胞分泌的介质与神经细胞发生免疫应答；②肿瘤细胞分泌的神经毒素直接损伤神经肌肉或神经肌肉之间的突触；③恶性肿瘤细胞引起神经内分泌和神经营养及代谢障碍[5]。当前，医学界最为认可的是自身免疫学说，认为肿瘤细胞表达的一些蛋白在正常的神经系统也有表达，针对这些蛋白的交叉免疫反应，使得产生的特异性抗体在攻击肿瘤细胞的同时也攻击、损害正常的神经细胞，从而导致PNS的发生[6-8]。但是，目前尚无明确证据证实针对肿瘤抗体是神经损伤的必然因素，但仍可作为PNS的相关标记物进行监测。现阶段研究与PNS相关的抗体有抗Hu、抗Ri、抗Ma2、抗Yo、抗CV2 、抗NMDAR以及抗两性蛋白抗体等抗体群[9-11]。这些发现都一定程度上揭示了自身免疫应答机制在发病中的作用。

3.2 临床分析 由于神经系统副肿瘤综合征的根源在于组织器官的原发肿瘤，引起一组临床表现复杂多样的综合症候群，其症状特点是可单一存在或多症状叠加，其临床诊断和分类困难，容易误诊和漏治，故早期诊断对于原发肿瘤的治疗和预后都意义重大。近年，随着影像学如CT、PET-CT、MRI及实验室血清学肿瘤标志物的测定等各种技术的发展，为早期进行肿瘤筛查、诊断提供保障。

3.3 电生理检查的价值 目前，PNS的临床诊断主要依据临床表现、肌电图以及影像学等检查手段，其中神经电图和RNES技术的应用在该病的诊断中起决定作用。随着肌电图及诱发电位技术的成熟应用，为PNS引起的周围神经病和肌无力综合征的早期诊断提供了重要参考。肌电生理检查是采用解剖学定位原理，为临床提供神经、肌肉损伤的客观参数，对神经肌肉及其突触损伤的定位、定性、病变特点、损伤程度的判断可提供确切信息，为PNS患者的临床诊断提供了一种敏感、可靠、相对特异的检查手段。本研究将重点讨论PNS周围神经病和Lambert-Eaton综合征患者的肌电图变化及相关病因，阐述神经电图和RNES在原发肿瘤早期诊断中的价值。

3.4 本组资料分析 病例组临床资料显示，PNS多发于中老年群体，15例患者发病年龄在45～71岁，平均年龄(59.1±11.1)岁。临床特征为肢体无力、肢体麻木、疼痛等感觉和运动神经症状。其中8例从双下肢起病，5例发病时出现四肢症状，2例患者以上肢症状首发，并合并头晕、行走不稳等症状。出现了运动、感觉及共济异常的症状，体现了PNS临床表现的多样性。15例患者中50%的肿瘤类型为小细胞肺癌，表明肺癌与神经系统副肿瘤综合征的关系最为密切，其中部分患者神经系统症状早于肿瘤确诊之前，与国外相关文献报道相似[12-13]。报道提示：正确认识PNS的相关知识对其早期诊断原发肿瘤具有重要意义。

3.4.1 本组运动神经、感觉神经电图结果提示PNS周围神经病表现为脱髓鞘性合并轴索变性，以感觉神经轴索变性为主。这与郭玉璞等人[14]报道相吻合。另外，本组运动神经传导改变的程度较国外文献报道较重，Jean-Philippe等报道20例PNS周围神经病患者的电生理结果显示运动神经传导速度轻度、潜伏期减慢或正常，提示运动神经受累相对较轻。感觉神经动作电位波幅反映与感觉神经节相连的功能性轴索的数量，波幅减低提示感觉神经纤维轴索存在损伤，本组感觉神经测试显示正中神经、尺神经等传导速度减慢、波幅减低甚至消失，证实了副肿瘤性周围神经病包含脱髓鞘性改变和轴索变性，与文献报道结果[14]—致。病例组F波潜伏期明显延长提示病变位于运动神经近端。本组RNES的结果突显出其检测手段在肌无力综合征诊断中的重要作用，是其它影像、实验室检查无法取代的。

本组神经电图异常率显示PNS神经病变分布特点为：下肢神经受损重于上肢，感觉神经受损程度重于运动神经，波幅改变重于传导异常，感觉神经受累范围大于运动神经损伤，下肢损伤较上肢明显。病理改变既有神经脱髓鞘又有轴索损伤，以感觉神经轴索受累最为常见。因此，临床上遇到上述神经电生理异常的病人，要警锡PNS可能。对其进行全面的肿瘤标志物筛查，结合临床表现，辅助检查做出正确的判断，尽早发现潜在的恶性肿瘤，尽早干预，完善预后。

3.4.2 影像学和实验室检查价值 研究组15例患者初次CT检查阴性者行PET检查以及血清肿瘤标志物检测，显示PET检查阳性发现率最高，接近100%，血清肿瘤标志物检测8例患者肿瘤标志物水平升高(53. 33%)。此外，本研究中22%的病人血清学免疫功能监测出现抗核抗体阳性(IgG、IgE升高或降低)，这在一定意义上提示PNS可能是一种自身免疫相关性疾病。本组通过对影像学和实验室检査结果可看出在影像学方面PET-CT的应用在副肿瘤综合征中的诊断价值。结论提示神经电图和RNES、影像学尤其是PET-CT以及实验室肿瘤相关指标测定可互相补充，联合应用可提高PNS早期诊断率，对临床具有重要指导价值。

[1] 黄达,王海霞.神经系统副肿瘤综合症13例临床分析[J].山东医药,2009,4(20):97.

[2]GrausF,DelattreJY,AntoineJC,etal.Recommendeddiagnosticcriteriaforparaneoplasticneurologicalsyndrome[J].JNeurosurgPsychiatry, 2004,75(8):1135-1140.

[3]DennyBrownD.Primarysensoryneuropathywithmusclechangesassociatedwithcarcmoma[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,1948,11(2):73-87.

[4] 吉凤,徐小林.神经系统副肿瘤综合征研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2013,15(6): 667-669.

[5] 康 磊,徐小洁,马 超,等.FDGPET/CT在诊断神经系统副肿瘤综合征的研究进展[J].中国肿瘤临床,2014,41(10):667-670.

[6] 吴江,贾建平,崔丽英.神经病学[M].北京:北京人民卫生出版社,2005：361-365.

[7] 宋延民,唐北沙.神经系统福肿瘤综合症34例临床特点分析[J].脑与神经疾病杂志，2006,14： 81-87.

[8]DarnellRB.Paraneoplasticneurologicdisorderswindowsintoneuronalfunctionandtumorimmunity[J].JArchNeurol,2004,61(1):30-32.

[9]TitulaerMJ,SoffiettiR,DalmauJ,etal.Screeningfortumoursinparaneoplasticsyndromes:reportofanEFNStaskforce[J].EurJNeurol,2011,18(1):19.

[10]KarimAR,JacobS.Immunologicalmarkersinneurologicaldisorders[J].AnnClinBiochem, 2012,49(Pt1):29-43.

[11]SiokaC,FotopoulosA,KyritsisAP.ParaneoplasticneurologicalsyndromesandtheroleofPETimaging[J].Oncology,2010,78(2):150-156.

[12]CandlerPM,HartPE,BamettM,etal.AfollowupstudyofpatientswithperipheralneurologicaldiseasesintheUnitedKingdom[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2004,75(10)： 1411-1415.

[13]PelosofLC,GerberDE.Paraneoplasticsyndrome;Anapproachtodiagnosisandtreatment[J].MayoClinProc,2010, 85(9):838-854.

[14] 郭玉璞,J.Pollard.癌性周围神经病[J].中华神经科杂志,1998,22(4):216.

[15]GurtekinY,DropchoE,KingP,etal.Diverseelectrophysiologicalspectrumofanti-Huantibodiespositiveneuropathy[abstract][J].Neurology, 2000,54SupplS:A384.

Study of clinical in paraneoplastic neurological syndrome

LV Shao-ping1WANG Pei-pei1MEI Hong2MU Ying3GUAN Yong4

(1.Dept.of Rehabilitation, Qingdao Central Hospital; 2.Dept. of Ultrasound, Qingdao Central Hospital;3.Dept. of Laboratory, Qingdao Central Hospital;4.Dept. of Neurosurgery, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266000, China)

Objective: To study the characteristics of clinical manifestation in PNS and to provide the objective electrophysiological evidence for diagnosis and differential diagnosis of PNS. Methods: We studied 15 cases of age-matched healthy subjects and 15 cases with PNS. Electromyogram was measured: Electromyography and F-wave; Repeated nerve electric stimulation(RNES). Recent applications of CT, PET/CT in the diagnosis. Results: ① The mean age in patients was 59.1±11.1 years. Half of the PNS patients had lung cancer and neurological syndromes of >80% patients were prior to diagnosis of underlying malignancy. ② In the comparison between the patients and the control group: the amplitude of CMAPs，the latency and MCV of median nerve, ulnar nerve, tibial nerve and peroneus nerve were significantly decreased (P<0.05).③ Two groups: The nerve was markedly reduced or absent. And SCV of the examined nerve was in the normal range or reduced. There was also significant difference (P<0.05). ④ In the comparison of the two groups: the distal latency of F waves was prolonged or absent and there was difference (P<0.05).⑤ Outcome of RNS: 15 cases stimulated the abductor pollicis braves and abductor digital minimi. The outcome of 7 patients was positive，and the other cases were negative. ⑥PET/CT was an image-fusion method containing anatomical and functional information and was used to obtain whole-body images by a single scan. Conclusion: ① PNS is more likely in the elderly, and may affect the central or peripheral nervous system. Lung cancer is the most common tumor associated with PNS.② The examined nerves are damaged ( sensory nerves and motor nerves). But impairment of sensory nerves is markedly more serious than motor nerves, and the lower limbs are more serious than the upper limbs.③ Repeated nerve electric stimulation suggests that RNS is the examination which has a confirmed significance.④ The PET plays an important role in the diagnosis of PNS, and may improve early diagnosis rates.

paraneoplastic neurological syndrome; electrophysiolog; PET/CT imaging

吕少萍(1970—)，女，山东烟台人，博士研究生，副主任医师，主要从事神经科及骨科常见病诊治及康复评定与治疗工作。

管勇。

R747.9

A

1004-7115(2016)11-1218-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.11.005

2016-06-15)