戊酸雌二醇片、炔雌醇环丙孕酮片及枸橼酸氯米芬胶囊联合治疗多囊卵巢综合征的疗效观察

林淑萍，王金永

(福建医科大学附属龙岩第一医院妇产科，福建 龙岩 364000)



戊酸雌二醇片、炔雌醇环丙孕酮片及枸橼酸氯米芬胶囊联合治疗多囊卵巢综合征的疗效观察

林淑萍，王金永

(福建医科大学附属龙岩第一医院妇产科，福建 龙岩 364000)

目的：探讨戊酸雌二醇片、炔雌醇环丙孕酮片及枸橼酸氯米芬胶囊联合治疗多囊卵巢综合征的临床疗效。方法：选取2015年4月—2016年3月福建医科大学附属龙岩第一医院收治的多囊卵巢综合征患者56例，以随机数字表法分为A、B组，每组各28例。A组患者给予炔雌醇环丙孕酮片和枸橼酸氯米芬胶囊治疗，B组患者在A组的基础上给予戊酸雌二醇片。观察2组患者治疗后的临床特征表现，比较2组患者促卵泡激素、黄体生成素、睾酮水平及排卵妊娠情况。结果：治疗后，2组患者月经失调、多毛及痤疮发生情况及促卵泡激素、黄体生成素、睾酮水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，但2组间的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者子宫内膜厚度均明显大于治疗前，且B组患者显著大于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，2组患者排卵率的差异无统计学意义(P>0.05)，B组患者妊娠率显著高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：炔雌醇环丙孕酮片、枸橼酸氯米芬胶囊及戊酸雌二醇片联合治疗多囊卵巢综合征，可有效提高患者的妊娠率。

戊酸雌二醇片； 炔雌醇环丙孕酮片； 枸橼酸氯米芬胶囊； 不孕症； 多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是妇科较常见的生殖内分泌代谢紊乱疾病，以卵泡发育及代谢异常、黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌增多、出现高雄激素血症及高胰岛素血症为主要特征[1]。PCOS患者的临床表现为月经不调、闭经、不孕及卵巢多囊性改变等，即使成功妊娠，患者发生先兆流产的概率远高于其他不孕症患者，其流产率约20%～35%[2]。PCOS涉及机体多个器官，包括下丘脑、卵巢、胰腺及肾上腺等，因此，其发病机制、生化改变及临床表现具有高度异质性[3]，医学界迄今尚未完全阐明其病因，无法给予PCOS患者确切有效的治疗。本研究探讨了戊酸雌二醇片、炔雌醇环丙孕酮片及枸橼酸氯米芬胶囊联合治疗PCOS的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年4月—2016年3月福建医科大学附属龙岩第一医院收治的PCOS患者56例为研究对象。所有患者均符合鹿特丹PCOS诊断标准[4]，并具备以下2项及以上者：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素血症；(3)卵巢呈多囊性改变。排除标准：合并严重器质性病变者；肝、肾功能不全者；药物过敏者；先天性肾上腺皮质增生者；与激素有关肿瘤患者；近3个月使用影响激素或影响内分泌代谢药物者；子宫发育畸形者；重度高三酰甘油血症者；血栓性静脉炎及肺栓塞者；伴侣精液异常者。所有患者就诊原因均为不孕，其中原发性不孕患者41例，继发性不孕患者15例。将患者以随机数字表法分为A、B组，每组各28例。A组患者年龄21～39岁，平均(29.8±1.8)岁；不孕时间2～12年，平均(5.4±1.2)年；原发性不孕者20例，继发性不孕者8例。B组患者年龄22～38岁，平均(28.7±1.5)岁；不孕时间2～13年，平均(5.6±1.1)年；原发性不孕者21例，继发性不孕者7例。2组患者的年龄、不孕时间、病情等一般资料相似，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

A组患者于自然月经第2日口服炔雌醇环丙孕酮片(拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20140114，每片含醋酸环丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg)1片，1日1次，每日于同一时间用少量液体送服，连服21 d为1个周期，第1周期结束后停药7 d开始第2周期，共3个周期；在开始服用炔雌醇环丙孕酮片后第4个月经周期时给予枸橼酸氯米芬胶囊(上海衡山药业有限公司，批准文号：国药准字H31021107)50 mg，1日1次，连服5 d，若患者服用5 d后无反应，则增加剂量至100 mg，1日1次，连服5 d。B组患者在A组的基础上加用戊酸雌二醇片(法国杜芬药厂，批准文号：国药准字J20130009)2 mg，1日1次，与枸橼酸氯米芬胶囊同时服用，至患者开始排卵时停药。

1.3 观察指标

观察患者月经情况，并记录多毛、痤疮及其分布情况等。所有患者在治疗前及服用炔雌醇环丙孕酮片治疗第4个月经周期时抽取空腹静息状态下静脉血，检测FSH、LH及睾酮(T)水平。采用B超检查所有患者治疗前及服用炔雌醇环丙孕酮片治疗第4个月经周期时检测子宫内膜厚度、卵巢体积，并判断是否妊娠。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者临床指标比较

治疗后，2组患者月经失调、多毛及痤疮发生率均明显低于治疗前(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者临床指标比较[例(%)]

Tab 1 Comparison of clinical indicators between two groups[cases(%)]

组别月经失调多毛痤疮较多治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A组(n=28)28(100 00)8(28 57)a21(75 00)7(25 00)a20(71 43)6(21 43)aB组(n=28)27(96 43)7(25 00)a23(82 14)8(28 57)a19(67 86)5(17 86)aχ21 0560 0910 4240 0910 0840 113P>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05

注：与治疗前比较，aP<0.05

Note：vs. before treatment,aP<0.05

2.2 2组患者生化指标比较

治疗后，2组患者LH、FSH及T水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2 组患者生化指标比较(x±s)

Tab 2 Comparison of biochemical indicators between two groups(x±s)

组别LH/(mIU/ml)FSH/(mIU/ml)T/(nmol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A组(n=28)15 23±1 586 15±1 12a5 43±0 825 12±0 74a3 83±0 722 18±0 34aB组(n=28)15 61±1 525 86±1 16a5 38±0 865 04±0 79a3 79±0 762 02±0 39at0 920 950 220 390 201 63P>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05

注：与治疗前比较，aP<0.05

Note：vs. before treatment,aP<0.05

2.3 2组患者子宫内膜厚度及妊娠率比较

治疗前，A、B组患者子宫内膜厚度分别为(4.18±0.49)、(4.21±0.52) mm，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A、B组患者子宫内膜厚度分别为(8.09±0.56)、(10.74±0.97) mm，均显著高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，且B组患者显著高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，A、B组患者排卵率分别为82.14%(23/28)、89.29%(25/28)，组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；B组患者妊娠率为67.86%(19/28)，显著高于A组的35.71%(10/28)，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

PCOS由多种病因引起，主要包括：(1)遗传因素，如父母具有常染色体显性疾病(月经不调、高血压病及心血管疾病等)，子女遗传PCOS的概率高于普通人；(2)青春期发育启动异常，多表现为肾上腺功能异常；(3)下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常；(4)高胰岛素血症及高雄激素血症；(5)胰岛素抵抗；(6)环境因素[5-6]。由于PCOS病因复杂，医学界尚未完全阐明其发病机制。PCOS的临床表现主要包括月经不调、不孕、肥胖、男性化表现如多毛等，临床治疗包括生活方式调整、药物治疗及手术治疗等。药物治疗主要以对症治疗为主，如给予药物调整月经周期、降低体内高雄激素水平、改善胰岛素抵抗及促排卵等。

PCOS不仅可引起患者男性化表现，还可造成机体能量代谢紊乱，因此，一些学者认为PCOS治疗的首要目标是治疗高雄激素血症及高胰岛素血症[7]。目前，临床上有许多将炔雌醇环丙孕酮片及二甲双胍应用于PCOS患者的研究报告。如肖青等[8]探讨了炔雌醇环丙孕酮片及二甲双胍对PCOS患者的影响，结果发现炔雌醇环丙孕酮片在降低脱氢表雄酮、FSH、LH水平等方面明显优于二甲双胍，而二甲双胍在降低血糖及血脂水平方面明显优于炔雌醇环丙孕酮片，即炔雌醇环丙孕酮片治疗高雄激素血症、二甲双胍治疗高胰岛素血症效果较好。侯莲云等[9]采用炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍治疗PCOS，发现联合用药可将患者妊娠率提高至43.75%。本研究结果表明，治疗后，2组患者月经不调、多毛及痤疮发生情况，以及FSH、LH、T水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，说明炔雌醇环丙孕酮片与枸橼酸氯米芬胶囊联合治疗可有效缓解高雄激素血症，有利于患者预后。

研究发现，PCOS患者不孕的主要因素之一是体内持续性高LH水平引起月经紊乱、高雄激素血症，而雄激素水平高则抑制了优势卵泡的发育与排出；之二是PCOS患者的高胰岛素血症等内分泌能量代谢紊乱造成的子宫内膜容受性低[10-11]。炔雌醇环丙孕酮片是临床上常用的口服避孕药，其中的环丙孕酮是雄激素的竞争性拮抗剂，可以抑制靶细胞的雄激素合成，并可通过抗促性腺效应来降低雄激素的水平；而炔雌醇不仅协同环丙孕酮降低雄激素水平，还可增加血浆中激素结合球蛋白的合成，从而降低机体循环中游离的雄激素。枸橼酸氯米芬胶囊通过与下丘脑内雌激素受体竞争性结合，使体内雌激素游离，导致促性腺激素释放激素刺激FSH及LH，调整月经周期及排卵[12-13]。姜亚君等[14]采用炔雌醇环丙孕酮片联合枸橼酸氯米芬胶囊治疗PCOS不孕症，3个月后发现患者累积排卵率及累积妊娠率分别为84.62%及73.08%，与本研究结果相近。

戊酸雌二醇片是一种天然雌激素17β-雌二醇的前体，可协助枸橼酸氯米芬胶囊减少促排卵时宫颈黏液增加及子宫内膜发育的不良影响。李梅等[15]采用炔雌醇环丙孕酮片、枸橼酸氯米芬胶囊及戊酸雌二醇片序贯疗法治疗PCOS，结果发现相对于枸橼酸氯米芬胶囊单药治疗，联合用药序贯治疗可将患者可妊娠率由23.3%提高至76.6%。本研究结果表明，B组患者妊娠率为67.86%，显著高于A组的35.71%，差异有统计学意义(P<0.05)，说明戊酸雌二醇片可降低宫颈黏度，有利于促排卵后精子的进入。

综上所述，戊酸雌二醇片、炔雌醇环丙孕酮片及枸橼酸氯米芬胶囊联合治疗多囊卵巢综合征，可有效提高患者的妊娠率。

[1]艾艳敏，杨菁.左旋甲状腺素对采用二甲双胍产生胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征伴甲减患者的影响[J].海南医学院学报，2015，21(7)：964-966，970.

[2]罗璐，王琼，周灿权，等.达英-35联合二甲双胍预治疗对多囊卵巢综合征患者早期流产的影响[J].生殖与避孕，2009，29(9)：609-612.

[3]卢斋，陈华，陈曼玲，等.多囊卵巢综合征患者血清肌肉生长抑素与肥胖、胰岛素抵抗的相关性研究[J].海南医学院学报，2015，21(9)：1242-1244，1247.

[4]郝翠云.达英-35和二甲双胍对多囊卵巢综合征不孕患者性激素水平及胰岛素抵抗的影响[J].中国医药导报，2016，13(9)：128-130，135.

[5]胡波，张纪源，杨小春.二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征合并不孕的疗效分析[J].中国妇幼保健，2012，27(16)：2487-2489.

[6]岳爱珍，张秋香.炔雌醇环丙孕酮联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征并不孕疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志，2012，26(11)：1111-1113.

[7]李红真，乔杰.来曲唑与克罗米芬对多囊卵巢综合征妇女促排卵及生殖激素变化的影响[J].中国临床药理学杂志，2012，28(7)：502-504.

[8]肖青，郭勇，刘妍.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征临床效果观察[J].中国优生与遗传杂志，2010，18(3)：89-90.

[9]侯莲云，闫胜英.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征后促排卵效果观察[J].中国计划生育学杂志，2010，18(7)：429-431.

[10] 段彩菊.二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗75例多囊卵巢综合征所致不孕的临床观察[J].重庆医学，2012，41(7)：703-705.

[11] 刘飒.多囊卵巢综合征与子宫内膜容受性的相关因素分析[J].中国医药指南，2010，8(35)：39-40.

[12] 龚衍，曾玖芝，孙燕，等.来曲唑与氯米芬诱导多囊卵巢综合征不孕症患者排卵效果观察[J].实用医院临床杂志，2013，10(1)：104-107.

[13] 莫有敏，杨菁.二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征有效性的Meta分析[J].武汉大学学报：医学版，2013，34(1)：99-104.

[14] 姜亚君.达英-35联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征所致不孕症的疗效分析[J].中外医疗，2012，31(24)：4，6.

[15] 李梅，肖秋莲，彭成武.达英-35，补佳乐，克罗米芬序贯用药及克罗米芬单用治疗多囊卵巢综合征的疗效观察[J].中国现代医学杂志，2012，22(10)：100-102.

Observation on Efficacy of Estradiol Valerate Tablets Combined with Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets and Clomiphene Citrate Capsules in Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome

LIN Shuping, WANG Jinyong

(Dept.of Obstetrics and Gynecology, Longyan the First Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Fujian Longyan 364000, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical effects of Estradiol valerate tablets combined with Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets and Clomiphene citrate capsules in treatment of polycystic ovarian syndrome. METHODS: 56 patients admitted into Longyan the First Hospital Affiliated to Fujian Medical University from Apr. 2015 to Mar. 2016 were selected to be divided into group A and group B via the random number table, with 28 cases in each. Patients in group A were given Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets and Clomiphene citrate capsules, while group B additionally received Estradiol valerate tablets based on group A. The clinical characteristics of two groups were observed, and the FSH, LH, T levels and ovulation pregnancies were compared between two groups. RESULTS: After treatment, the menstrual disorders, acne, LH, FSH and T levels of two groups were significantly lower than those of before treatment, with statistically significant difference(P<0.05); and there was no significant difference between two groups (P>0.05). After treatment, the endometrial thickness of two groups were markedly thickened after treatment, while the endometrial thickness of group B was significantly higher than that of group A, with statistically significant difference(P<0.05). After treatment, there was no significant difference between two groups in ovulation rate (P>0.05), and the pregnancy rate of group B was higher than that of group A, with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: Estradiol valerate tablets combined with Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets and Clomiphene citrate capsules in treatment of polycystic ovarian syndrome can effectively improve the pregnancy rate of patients.KEYWORDS Estradiol valerate tablets; Ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets; Clomiphene citrate capsules; Infertility; Polycystic ovary syndrome

R984

A

1672-2124(2016)11-1517-03

2016-06-27)

*主治医师。研究方向：妇产科。E-mail：linshuping98@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.11.027